细胞增殖病理生理学

1、关于细胞增殖的病理生理学第一张，PPT共一百页，创作于2022年6月2受精卵成人200多种细胞 约1014个细胞1个细胞“细胞增殖”“细胞分化”第二张，PPT共一百页，创作于2022年6月3第三张，PPT共一百页，创作于2022年6月4受精卵成人200多种细胞 约1014个细胞1个细胞“细胞增殖”“细胞分化”“细胞凋亡”第四张，PPT共一百页，创作于2022年6月5细胞增殖的概述细胞增殖异常与疾病细胞周期及其调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治第五张，PPT共一百页，创作于2022年6月6细胞增殖(cell proliferation)细胞分化(cell differentiat

2、ion) 细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。 细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。两者关系:相互关联 但有所不同基因型相同基因型相同 细胞表型不同 概述第六张，PPT共一百页，创作于2022年6月7生命延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态细胞增殖分化生物学意义 概述 参与创伤修复第七张，PPT共一百页，创作于2022年6月8细胞周期(cell cycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。 细胞增殖是通过细胞周期来实现G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有丝分裂期第

3、八张，PPT共一百页，创作于2022年6月9图1 细胞周期过程 特点: 单向性阶段性检查点微环境影响机体活细胞分类:周期性细胞 (连续分裂细胞)G0期细胞 (休眠细胞)终端分化细胞(不分裂细胞)第九张，PPT共一百页，创作于2022年6月102001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特Controlling Genes CDKs cyclins 第十张，PPT共一百页，创作于2022年6月11细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞外信号对细胞周期的

4、调控第十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月12细胞周期的调控细胞周期自身调控CDK cyclinCDI检查机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎”“油门”“刹车”“检查站关卡”细胞周期检查点第十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月13细胞周期自身调控周期素(cyclin) “油门” 特点:呈周期性波动功能:激活相应CDK，驱动该期前进Cyclin至少有8种，分三大类G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclin D,E等:cyclin A等:cyclin B等第十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月1

5、4细胞周期自身调控周期素(cyclin) “油门” 属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 CDK家族有9种成员（ CDK19）CDK的激活是细胞周期运行的直接动力 -不同阶段有相应的cyclin/CDK -CDK与相应的cyclin结合才能被激活周期素依赖性激酶(CDK) “引擎”第十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月15图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物 CDK1/CycB第十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月16图3 CDK活性的影响因素cyclin (正调节)Thr161的磷酸化（活性位点）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位点）某些氨基酸残基磷酸化状态CDI(负调节)泛素降

6、解灭活CDKCAK+第十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月17周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎”细胞周期的调控细胞周期自身调控可特异性抑制CDK的活性周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车”第十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月18周期素依赖性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDI)Ink4 Kip结构特点组成成员作用特点含一个重复结构域锚蛋白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性N端含一个保守的80个氨

7、基酸序列P21waflP27kip1P57kip2与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK第十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月19周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车”细胞周期的调控细胞周期自身调控DNA损伤检查点： G1/S、 G2/M交界处DNA复制检查点： S/G2交界处纺锤体组装检查点：M/G0交界处 在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。细胞周期检查点(checkpoint) “关卡”第十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月20G1/S检查点

8、S/ G2期检查点 图4 细胞周期检查点细胞凋亡失败细胞周期正常修复机制有问题成功探测器传感器效应器(CDK)质量情况G2/M检查点 M/G0检查点DNA损伤第二十张，PPT共一百页，创作于2022年6月21P53图5 P53促进CDI中的P21cip1表达第二十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月22周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车”细胞周期检查点(checkpoint) “关卡”其它因素细胞周期的调控细胞周期自身调控泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统抑癌基因产物P53和Rb蛋白第二十二张，PPT

9、共一百页，创作于2022年6月23细胞外信号对细胞周期的调控增殖信号：促cyclinD的合成及下调CDI的合成细胞周期的调控细胞周期自身调控抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等第二十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月24图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物 CDK1/CycB Cyclin D肽类生长因子Ras/Raf/ERK(+)第二十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月25下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生细胞外信号对细胞周期的调控抑制信号：TGF-等增殖信号：肽类生长因子等细胞周期的调控细胞周期自身调控第二十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月26丝/

10、苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR细胞膜胞浆胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途径对细胞增殖的负调控作用抑制增殖抑制CDK4的表达诱导CDI的产生第二十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月27-Checkpoint+驱动机制检查机制CDICyclin-CDK抑制信号-+增殖信号+ - 自 身 调 控 胞外信号 调控 细胞周期调控第二十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月28细胞周期调控异常细胞增殖过度 细胞增殖缺陷疾病驱动机制异常检查机制障碍恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍

11、性贫血等细胞周期调控异常与疾病第二十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月29细胞增殖过度与肿瘤肿瘤细胞恶性增殖的机制细胞周期调控异常与疾病第二十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月30驱动机制检查机制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+细胞恶性增殖驱动力增强检查机制失灵肿瘤细胞恶性增殖的机制第三十张，PPT共一百页，创作于2022年6月31肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达细胞增殖过度与肿瘤基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制染色体倒位cyclinD机

12、制染色体易位第三十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月32肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多细胞增殖过度与肿瘤主要见于CDK4 和 CDK6过度表达第三十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月33丝/苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR细胞膜胞浆胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表达诱导CDI的产生TGF-途径对细胞增殖的负调控作用第三十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月34肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤第三十四张，PP

13、T共一百页，创作于2022年6月35Ink4（-）（-）（-）第三十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月36肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤Ink4失活:P16 Ink4a失活等Kip含量减少:P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关第三十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月37肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤检查点功能障碍第三十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月38G1/S检查点 G2/M检查点

14、 DNA损伤细胞阻滞于G1期细胞凋亡修复失败缺陷的DNAwtP53Kip表达BaxBcl-2修复成功细胞周期Li-Fraumeni癌症综合征是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。第三十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月39肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变检查点功能障碍细胞增殖过度与肿瘤G1/S检查点功能障碍 P53突变G2/M检查点功能障碍第三十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月40肿

15、瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变检查点功能障碍恶性增殖细胞增殖过度与肿瘤第四十张，PPT共一百页，创作于2022年6月41细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制P27过表达细胞周期调控异常与疾病CDK4,6 /cyclinD高糖TGF-P21 p27（-）细胞增殖（-）糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等第四十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月42细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制P27过表达pRb低磷酸化细胞周期调控异常与疾病CDK4高糖TGF-（-）细胞增殖（-）pRb低磷酸化第四十二张，P

16、PT共一百页，创作于2022年6月43细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤细胞周期调控异常与疾病衰老细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制CDK和cyclin均有异常CDK-cyclin复合物活性降低CDI过表达第四十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月44调控细胞周期与疾病的防治合理利用增殖相关信号抑制cyclin或/和CDK的表达和活性提高CDI的表达和活性修复或利用缺陷的细胞周期检查点上皮生长因子（EGF）Flavopiridol以肿瘤为例第四十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月45细胞凋亡异常与疾病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异

17、常的发生机制第四十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月46概述细胞凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。特点：主动过程细胞死亡的一种方式第四十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月47表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 基因调控 有 无形态变化第四十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月48核固缩或碎裂凋亡小体形成 (apoptotsis body)细胞皱缩出芽染色质边集炎症反应无炎症反应Apoptotsis bodynecrosisR

18、elease of intracellular contentsInflammationapoptosis细胞肿胀细胞结构全面破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别第四十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月49细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活DNA片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第四十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月50核小体30nm染色质的基本结构DNA片段长度约为200bp酶切点第五十张，PPT共一百页，创作于2022年6月51细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活DNA片段化

19、DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern)第五十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月52“梯”状条带(ladder pattern)坏死条带第五十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月53细胞凋亡的生化改变:内源性核酸内切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活灭活凋亡抑制蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白直接作用于细胞结构使之解体瓦解核结构成核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)第五十三张

20、，PPT共一百页，创作于2022年6月54表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性诱因 较弱刺激 强烈刺激凋亡小体 有 无基因调控 有 无形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩细胞肿胀 细胞结构全面破坏主动过程,有新蛋白合成 被动过程,无新蛋白合成DNA电泳DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状DNA片段化电泳呈“梯”状条带 无 有 炎症反应生化特点第五十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月55细胞凋亡异常与疾病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制第五十五张，PPT共一百页，创作于2022年

21、6月56 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除?第五十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月57凋亡信号生理性凋亡信号激素或生长因子的直接作用病理性凋亡信号激素或生长因子的间接作用第五十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月58诱导性因素理化因素 射线、化疗药微生物学因素 细菌、病毒免疫性因素 抑制性因素病理性凋亡信号化学促癌物质病毒 EB病毒第五十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月59 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除?第五十九张，PPT共一百页，创作于20

22、22年6月60细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第六十张，PPT共一百页，创作于2022年6月61死亡受体 -是一类通过与相应配体结合， 传递细胞凋亡信号的膜受体配体：TNF-、FasL、TRAIL等死亡受体介导的凋亡通路第六十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月62死亡受体介导的凋亡通路第六十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月63死亡受体介导的凋亡通路第六十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月64Fas细胞膜FasL肿瘤坏死因子受体家族Caspase-1降解H1组蛋白DNA暴露

23、酶切位点胞外抗Fas抗体、免疫细胞表面的FasL及可溶性FasL等神经鞘磷脂酶活性神经酰胺激活蛋白激酶caspases级联反应Ca2+信号系统核酸内切酶细胞凋亡第六十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月65细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动第六十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月66线粒体内外膜间通透性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大 凋亡启动因子释放 细胞凋亡线粒体跨膜电位( m )凋亡诱导因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等？线粒体介导的凋亡通路第六十六张，PPT共一百页，创作

24、于2022年6月67线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月68线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月69线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月70细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路第七十张，PPT共一百页，创作于2022年6月71 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路小结第七十一张，

25、PPT共一百页，创作于2022年6月72 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除?第七十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月73 凋亡相关基因的激活-凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶Caspases组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑第七十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月74 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除第七十四张，PPT共一百页，创

26、作于2022年6月75凋亡诱导因素信号转导启动凋亡程序凋亡双向调控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促进凋亡基因wtp53Bax+ 凋亡的调控基因第七十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月76促凋亡基因wtP53细胞凋亡修复失败细胞阻滞于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表达修复成功细胞周期“分子警察”?第七十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月77P53介导的凋亡反应模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解细胞凋亡Cty C ATPApaf-1线粒体BidFas DRSCaspase-8,10衔接子第七十七张，PPT共一百页，创

27、作于2022年6月78抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡机制:抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制线粒体释放促凋亡的蛋白维持细胞钙稳态即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)第七十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月79C-myc(癌基因) 对细胞凋亡具有双向调节作用C-myc增殖 有GF凋亡无GF双向调控基因第七十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月80 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除?第八十张，PPT共一百页，创作于20

28、22年6月81凋亡细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）凝集素：识别细胞表面糖类Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸第八十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月82 凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除小结：生理性凋亡信号病理性凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 内质网介导的凋亡通路激活执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶caspases等吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用第八十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月83细胞凋亡与疾

29、病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制第八十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月84细胞凋亡异常发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活第八十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月85超氧阴离子（O2-） 羟自由基（OH.） 过氧化氢（H2O2）等氧化损伤氧化应激(oxidative stress)电离辐射等氧自由基生物大分子氧化损伤细胞凋亡异常发生机制第八十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月86氧化应激致细胞凋亡的机制:引起钙稳态失衡及线粒体损伤促进凋亡基因的表达激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶损伤DNA，激活P53基因脂质过氧化作用损伤细胞膜第八十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月87钙稳态失衡胞内Ca2+浓度升高TNF-,抗CD3抗体等激活核酸内切酶激活谷氨酰胺转移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表达细胞凋亡第八十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月88 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路线粒体损伤第八十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月89凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡诱导因素(+)细胞凋亡异常发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活第八十九张，PPT共一百页，创作于2022