合理选择抗高血压药物关注生活质量课件

1、 合 理 选 择 抗 高 血 压 药 物 关注生活质量 北京医院心内科 季福绥 2009-10-10Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760高血压 (HTN)吸烟高胆固醇 低体重性别为男性高体重指数少动生活方式饮酒室内环境污染缺铁010002000300040005000600070008000死亡率分布(百万，总数 55,861,000) 高血压是全球第一位死亡危险因素心血管死亡危险0248115/75135/85155/95175/1056收缩压/舒张压 (mmHg)*年龄为 4069 岁的个体4倍危险8倍危险Lewington et al. Lancet

2、2002;360:190313血压每升高20/10mmHg*心血管危险加倍 1倍危险2倍危险中国心血管病报告 2006每年新增高血压患者1000万2006年中国高血压人数2亿高血压是我国严重的公共卫生问题高血压是中国人群心血管病的第1位危险因素75%中国高血压患者仍未接受治疗020406080100知晓率治疗率知晓患者未知晓患者患者比例%30.2%24.7%治疗患者未治疗患者2002年：中国高血压患者的知晓率仅30%、治疗率仅25%中国心血管病报告2006年 中国高血压患者降压达标状况2002年：总体达标率仅6% ，已接受治疗患者的达标率仅25%020406080100全部高血压患者接受治疗的

3、高血压患者达标患者未达标患者患者比例%6%25%中国心血管病报告2006年 近年来的大型临床研究均一致证实: 降压是减少心脑血管事件的硬道理最受关注的硬终点降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的ESC2007指南降低心脑血管事件风险2005中国高血压防治指南JNC-7高血压治疗JNC-7中国高血压指南Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187怎样选择抗高血压药改善生活质量?关注降压质量高品质降压全面干预危险因素全面保护靶器官完善的高血压治疗策略合理选择抗高血压药物强效降压强效降压长效降压良好的依从性平稳降压1243降压质量 联 合 用 药 意 义单药只使4

4、0-60%病人血压达标，联合治疗可达80%以上单药只干预一种，联合治疗则干预多种升压机制低剂量联合减少不良反应不同峰效应的药物联合会延长降压时间会加强对靶器官保护作用联合用药降压疗效相加效应 M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136119项研究荟萃分析 联合用药副反应的抵消效应M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.11365.2 %10.4%7.5%联合用药原则 Cambridge AB/CD法则ACEIAAIIA 抑制RAS活性B-BCCCB 激发RAS活性D利尿剂 两药联合A（或B）+C（

5、或D） 三药联合A+C+DLancet 1999; 353: 2008-13. ASNSRAAS总体钠病人 1 病人 2 病人 3不同高血压患者血压升高的机制不同 影响容量 抑制肾素利尿剂CCB-阻滞剂直接的血管扩张剂ARBACEI-阻滞剂抗交感神经药物容量- 肾素两极学说与降压药联合Laragh JH. Am J Hypertens. 2001;14:1173-1174两类药物作用互补，适合搭配联用b-blockersAngiotensin receptorantagonistsThiazide diureticsCalcium antagonistsACE inhibitors-block

6、ers欧洲高血压治疗指南(ESC/ESH,2007)合理的降压联合治疗方案Angiotensin receptorantagonistsThiazide diureticsCalcium antagonistsACE inhibitors欧洲高血压治疗指南修改(ESC/ESH,2009) 在多种降压药物联合治疗方案中，ARB/HCTZ是一种双赢的联合方案。HCTZ明显提高ARB的降压幅度和速度;ARB显著减少和减轻HCTZ的不良反应。ARB/HCTZ是一种双赢的联合方案0-5-10-15-20-25-30MEAN SYSTOLIC CHANGE (SD) FROM BASELINE (mmHg

7、)L50L50/HCTZ12.5L100/HCTZ25HCTZ25HCTZ12.5HCTZ6.251.2mm HgP=NS-1.9mm HgP=NS-5.8mm Hg-5.3mm Hg氯沙坦与HCTZ联合治疗明显增强降压作用MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278欧洲最大的高血压研究-ASCOTA randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study

8、 designASCOT-BPLA：络活喜组更好地降低血压mm Hg6080100120140160180Time (years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔 苄氟噻嗪 络活喜 培哚普利137.7136.179.277.4平均差值 1.9mmHgLast visit平均差值 2.7mmHgSBPDBP163.9164.194.894.5P0.001P0.001 ACCOMPLISH:一个全新的高血压研究传统的高血压治疗措施:初始单药治疗，若血压未达标再加药ACCOMPLISH:对高血压高危患者起始就联合治疗 特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作

9、用目前所有研究中血压控制率最高的Sources: Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007# 结论 ACCOMPLISH研究通过联合治疗达到了罕见的血压控制率，提供了一种降低无数高血压患者心血管风险的新选择。ACCOMPLISH研究的结果提供了初始接受ACEI/CCB

10、联合治疗的有力证据，向指南提出的以利尿剂为基础的联合治疗提出了挑战 合理选择抗高血压药物-长效降压强效降压长效降压良好的依从性平稳降压1243降压质量诊室血压控制不代表24小时整体血压控制西班牙ACAMPA研究(采用ABPM)、日本J-MORE研究(采用HBPM)证实：约60%诊室血压得到控制的患者，其清晨血压并未得到控制010203040506070ACAMPA(ABPM)J-MORE(HBPM)血压得到控制患者(清晨SBP/DBP135/85mmHg)血压未得到控制患者患者比例%Hypertens 2006;24 (suppl 2):S11S16 清晨血压与靶器官损害和心脑血管事件密切相关

11、高血压患者的左室肥厚和心血管死亡率随清晨血压升高幅度的增大而显著升高44454647484950515253541st2nd3rd4th0246810121416LVM/hLVM/h*晨起收缩压的变化(四分位)死亡/事件心血管事件*心血管死亡*P0.05;*P0.001Journal of Hypertension 2006, 24 (suppl 2):S11S16RAS抑制剂：抑制清晨血压.保护心血管清晨RAS系统激活是清晨血压升高的重要机制RAS抑制剂阻断清晨血压升高抑制组织RAS激活抑制氧化应激避免血管损伤减少心血管疾病Journal of the American Society of

12、 Hypertension 2008;2(6):397402清晨RAS系统激活清晨血压升高组织RAS激活协同作用氧化应激NF-BMMP-9血管损伤内皮功能异常小动脉重塑斑块不稳定心血管疾病RAS抑制剂“24小时完全抑制RAS系统可以在降低24小时血压的同时，抑制清晨血压升高和组织RAS激活，更有效地协同保护心血管”ESH2009最新研究结果：以缬沙坦为基础的降压方案长效降压，持久控制24小时血压ESH研究人数治疗方案结果EVALUATE2482例2期高血压患者缬沙坦/HCT vs. 氨氯地平/HCT缬沙坦/HCT较氨氯地平/HCT更有效控制日间和夜间血压(p0.05)VITAE3111例糖尿病

13、前期、肥胖、高血压患者缬沙坦/HCT vs. 氨氯地平/HCT缬沙坦/HCT较氨氯地平/HCT更有效控制24小时SBP(p0.05)ExPERT4479例氨氯地平单药控制不佳高血压患者EXFORGE(缬沙坦/氨氯地平)无论清晨、睡前用药，缬沙坦/氨氯地平均显著降低24小时血压达11.5 和 -10.2mmHg，p 心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉 = 心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米 SR(动脉 心脏)加洛帕米缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释

14、放第三代(特异性)Zanchetti, 1997氨氯地平的药代动力学 -起效和缓作用持久血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平 - 普通片0.5234-43 - 缓释片2734-43 - 控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620 卡托普利0.5-1.5270-75 依那普利4140 苯那普利1.52128-37Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990 络活喜:更持久降压络活喜有效控制清晨血压上升速

15、度,优于其他CCBC. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.患者随机接受硝苯地平控释片60mg QD (N=20),络活喜10mg QD (N=20) ,非洛地平缓释片10mg QD (N=15)治疗1098765432硝苯地平控释片60mg QDN=20络活喜10mg QDN=20非洛地平缓释片10mg QDN=15治疗前治疗后 * P0.05*清晨收缩压上升速度(mmHg/h)合理选择抗高血压药物平稳降压强效降压长效降压良好的依从性平稳降压1243降压质量 血压变异性反映血压波动的程度18世纪意识到血压不是恒定

16、的，而是在一定范围内波动的1969年英国人首次运用动脉内插管技术对人的血压进行了连续监测，对血压的自发性波动有所了解20世纪80年代形成了血压变异性的概念血压变异性的高低反映血压波动的程度各时段血压值标准差24小时平均动脉压血压变异度100中华心血管病杂志2005 年第33卷第9期：863-866 高血压程度加重，血压变异性增强024681012*24小时MAP: 819 1032 11016 12625袖带MAP: 944 1114 1246 14812标准差mmHgMAP *P15mmHg时间(周)血压变异性强著加快动脉粥样硬化进展血压变异性强，显著加快动脉粥样硬化进展0.110.5500

17、.10.20.30.40.50.6血压变异性15mmHg颈动脉IMT进展速度(mm/年)N=286P50%Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S25评价降压药物变异性的指标: 平滑指数血压测量方法进行2次24小时动态血压监测，计算平均每小时的血压治疗前治疗中，末次给药时计算方法计算每小时血压较基线的改变值 计算上述每小时变化值的均值(DH)及其标准差(SD)平滑指数越大(1)，降压越平稳SI=平均H平均H的SDJournal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S2504812162023-15-1

18、0-50H=8.5SD=4.8BP(mmHg)血流自动调节机制50150器官血流正常血压(60-150mmHg)慢性高血压靶器官损害血管病变老年ISH平均动脉压 (mm Hg)正常血压者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血压病人MBP快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改变急性脑中风Beautiful研究：心率70次/分显著增加心血管事件发生率 降压治疗心率不容忽视Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21心血管事件风险增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术38%p=0.0041p1，无显著差异氨

19、氯地平SBP的SI=1.58缬沙坦SBP的SI=1.70Blood Pressure Monitoring 2004, 9:9197n=67n=71 缬沙坦：24小时平稳降压Neutel J et al. Clin Ther 1997;19:44758缬沙坦或安慰剂每日一次治疗8周后24小时动态SBP/DBP安慰剂 (n=42)缬沙坦80 mg (n=44)160 mg (n=41)320 mg (n=45)SBP(mmHg)1651551451351251150DBP(mmHg)8101214161820222424681051009080709585750时间（小时） 合理选择抗高血压药物

20、依从性强效降压长效降压良好的依从性平稳降压1243降压质量缬沙坦有良好的耐受性，其副作用低于氨氯地平氨氯地平组的外周水肿发生率是缬沙坦组的2倍事件发生率%缬沙坦(n=7622)氨氯地平(n=7576)P0.0001 以缬沙坦为基础的降压方案有良好的耐受性： 总不良事件和水肿发生率均显著低于氨氯地平缬沙坦/HCTZ 160/12.5 mg (n=44)氨氯地平 10 mg (n=44)事件发生率%总体不良事件踝部水肿Malacco et al. Adv Ther 2004;21:14961 不同CCB对T/P比值的个体差异络活喜减少T/P比值个体间差异络活喜非洛地平缓释片硝苯地平控释片不依赖控释

21、、缓释技术，本身分子长效-无已知药物之间相互作用 -无药物-食物相互作用-Norvasc US PIPlendil US PIAdalat US PI1401351301251201150 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0(年)133.9133.2125.5121.2络活喜组(n=1042)阿替洛尔组(n=1031)外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P55岁；女性65岁)吸烟血脂异常空腹血糖：5.66.9 mmol/L 糖耐量实验异常腹型肥胖(男性腰围102 cm，女

22、性腰围88 cm)早发CVD家族史 (发病年龄：男性55岁；女性 0.9 mm)或有斑块颈动脉-股动脉脉搏波传导速度12 m/s踝-臂指数 0.9血肌酐轻度升高：男性1.31.5 mg/dl；女性1.21.4 mg/dl肾小球滤过率估计值60ml/min/1.73m2 或肌酐清除率60 ml/min微量白蛋白尿：30300mg/24h 或白蛋白-肌酐比值：男性17；女性25mg/g肌酐左旋、右旋氨氯地平各有不同作用 左旋氨氯地平强效阻断L型钙离子通道，达到降压目的；而右旋氨氯地平则可促进内源性NO释放，后者是保护血管内皮功能的关键因子。络活喜显著减少所有主要事件发生率Pitt et al. C

23、irculation. 2000. In press.累计的事件/ 操作发生率 (%)随访月数络活喜 (n=417)P=0.0130.025.020.015.010.05.00.0061218243036安慰剂(n=408)2000PREVENT31%络活喜显著减少所有主要事件及操作的发生率达31% 右旋结构 血管保护作用证据PREVENT研究显示：经过3年治疗，络活喜使颈动脉内膜中层厚度较基线时降低0.013mm，而安慰剂组患者的颈动脉内膜中层厚度则增加了0.033mm。络活喜较安慰剂显著延缓颈动脉IMT进展（P=0.007) 。0.013-0.02-0.0100.010.020.030.0

24、4颈动脉IMT变化(mm)0.033P=0.007络活喜 (n=417) 安慰剂(n=408) PREVENT研究:络活喜显著延缓颈动脉粥样硬化的进展治疗的高血压患者即使控制血压，高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22无高血压患者P=0.0001 高血压加剧动脉粥样硬化发生单核细胞LDL穿透性巨噬细胞内皮依

25、赖的血管舒张性内皮通透性oxLDL脂蛋白与血管壁的接触时间Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354373 即使年轻高血压患者，AS发生率已高达约50%Prevention and Control (2005) 1:315PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15个国家的18个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主动脉腹主动脉右冠状动脉高血压血压正常发生动脉粥

26、样硬化的百分比394954高血压患者抗动脉粥样硬化治疗极为重要 无论一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南(2007)Circulation 2007;115:2761-2788Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病012340.51.01.52.02.53.03.5(年)主要终点事件发生率 (%)P=0.0005降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL36%ASC

27、OT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀，进一步显著降低冠心病事件36%在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，加用阿托伐他汀10mg，进一步显著降低冠心病事件36%，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58在单纯降压降低脑卒中事件23%的基础上，加用阿托伐他汀10mg，还进一步显著降低脑卒中事件27%ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀， 脑卒中也进一步显著下降27%00.51.01.52.02.53.03.5(年)卒中事件累计发生率(%)123P=0.023627%降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/

28、dL降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL所有患者的基线 Framingham 风险评分 15.4所有患者的最终 Framingham 风险评分 8.0差值 -7.4基线最终3风险49.6%609121518GEMINI-AALA研究：氨氯地平/阿托伐他汀降低高血压患者的心血管风险Erdine S,et al. J of Human Hypertens. 18 Sept. 2008; online publication覆盖27个国家和地区（包括香港/台湾）、共计1638名高血压合并血脂异常的患者，给予氨氯地平/阿托伐他汀治疗，平均随访14周 ARB(缬沙坦)：高品质降压之外， 全面

29、干预危险因素，全面保护靶器官1. Julius et al. Lancet 2004; 363:202231; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906; 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345:166775 4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:62332; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319; 6. Viberti et al. Circulation 2002;106:6728 7. Karalliedde et a

30、l. Hypertension 2008;51:161723; 8. SMART Group. Diabetes Care 2007;30:15813; 9. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216MARVALMARVAL IISMARTDROP内皮功能障碍微量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化LVH心肌梗死心室重塑心室扩张心衰终末期心脏病死亡超过50,000例患者JIKEI HEART缬沙坦：有效降压同时，显著降低左室质量104例高血压患者治疗8个月p0.018个月后LVMI平均变化 (%)-16.0-1.2缬沙坦 80

31、mgn=50氨氯地平 5 mgn=50Mutlu et al Blood Pressure 2002;11:53-55Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212基线缬沙坦 80-160 mg226.1203.3左室质量(g)p=0.0330例高血压患者治疗6个月缬沙坦显著降低左室质量缬沙坦较氨氯地平更显著降低LVMI危险因素左室肥厚缬沙坦/HCTZ 160/25 mg氨氯地平 10 mgKaralliedde et al. Hypertension 2008;51:161723n=66*p0.0001, p=0.01 vs.基线; p= 0.001 vs. 氨氯

32、地平以缬沙坦为基础的降压方案： 显著降低Ao-PWV，改善动脉僵硬度24周时Ao-PWV较基线的变化(m/s)高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期24周的研究(n=65)MARVAL2p=0.0004*危险因素PWV 15,245例高血压及高危心血管患者随访4.2年Julius et al. Lancet 2004;363:202231缬沙坦降低高危患者新发糖尿病危险缬沙坦为基础的治疗(n=5,032)0101416212468氨氯地平为基础的治疗(n=4,963)11.514.5p0.0001新发糖尿病发生率%缬沙坦使新发糖尿病危险降低23%危险因素糖尿病缬沙坦预防高危患者心血管事件，

33、与氨氯地平相当0.52.0主要心脏复合终点心脏死亡率心脏发病率心梗充血性心衰卒中全因死亡新发糖尿病1.0有利于缬沙坦有利于氨氯地平0.490.900.710.020.120.080.450.0001HR (95%CI) pJulius et al. Lancet 2004;363:202231死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益缬沙坦使心梗后死亡危险25%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906. 缬沙坦降低心梗后高危患者死亡危

34、险25%*复合主要终点：全因死亡、经心肺复苏的心脏猝死、因心衰加重住院、接受静脉强心剂或血管扩张剂治疗Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:166775缬沙坦降低充血性心衰患者心血管事件危险13%5010例接受标准治疗的CHF患者随访23个月随机后时间 (月)100959085807570650缬沙坦(n=2,511)安慰剂(n=2,499)0369121518212427未发生事件的概率 (%)RR=0.87; 97.5% CI=0.770.97危险降低13.2%p=0.009J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.对AT1/AT2受体的选择性300002500020000150001000050000 代文 坎地沙坦厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 3000010000850030001000 各种 ARB对AT1受体的选择性 缬沙坦：肝肾双