抗结核病及抗麻风病药课件

1、第四十五章抗结核病及抗麻风病药使用教材：杨宝峰主编药理学 （六版）(人卫版) 1目的要求：1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特点、作用机制、耐药性、临床应用。2.熟悉一线抗结核药的体内过程、不良反应。3.了解二线抗结核药和新一代抗结核药的作用特点。 3.了解抗结核病的用药原则。4.了解抗麻风病药砜类的作用特点。2第一节抗结核病药（antituberculosis drugs）3药物分类：第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星 环丝氨酸、紫霉素等4异烟肼

2、（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon） 优点： 作用强、疗效高、毒性小 价廉、口服方便 是抗结核病的首选药 5【抗菌作用】 仅对结核分枝杆菌有高度选择性， 抗菌力强，较高浓度对繁殖期细 菌有杀菌作用 单用时易致耐药性 与其他抗结核药无交叉耐药性 与其他抗结核药联用，能延缓 耐药性发生，增强疗效 6【抗菌机制】（尚未完全阐明） 1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成：（图示）2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成结核菌膜通透性 细菌无法生存4.影响糖酵解7 前体药 活化型药 细菌的酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体 抑制分枝菌酸酶活性 抑制分枝菌酸合成 分枝菌酸

3、是结核杆菌细胞壁特有的重 要成分，故异烟肼对其他细菌无作用8【体内过程】1.p.o吸收快而完全，12h达Cmax2.穿透力强，分布广3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼，异烟酸等 其乙酰化速率受遗传因素影响，并随人种及个体差异不同分为两型： 快代谢型 慢代谢型 9 中国人 慢代谢型约占256% 快代谢型约493% 中间型约占251 白种人：慢代谢型约占50%60 慢代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快 快代谢型的t1/2 1h 慢代谢型的t1/2 3h4.大部分代谢物及小量原形经肾排10【临床应用】 全身各个部位、各种类型结核病 首选药11【不良反应

4、】1. 神经系统毒性： 周围神经炎，同服Vit.B6防治 严重中毒性脑病或中毒性精神病 有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用 机制：其结构与Vit.B6相似Vit.B6 排泄Vit.B6缺乏GABA 中枢过度兴奋所致122.肝毒性： 以35岁以上及快代谢型患者较多见 3.过敏反应： 皮疹、药热、狼疮样综和征4.其它： 胃肠反应，粒细胞、BPC等 13【药物相互作用】1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢血药浓度 作用2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性14利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifam

5、picin）是人工半合成的力复霉素类衍生物 为砖红色结晶性粉末 优点：高效低毒、口服方便等15【抗菌作用】广谱，杀菌1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对多种G菌（特别是金葡菌） G球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）： 强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制16作用机制： 特异性地抑制敏感菌依赖DNA的 RNA多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶则 无影响17耐药性： 单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性 治疗结核病时不宜单用 耐药机制： RNA多聚酶的亚单位基因突变 利福平不能与之结合 18【体内过程】1. p.o吸收好，穿透力强，分

6、布广2. 主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄，形成肠肝循环，t 1.5-5h3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色 19【临床应用】1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.麻风病5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎20【不良反应】1.肝脏毒性： 常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复2.消化道反应3.神经系统症状：乏力、嗜睡等4.过敏反应 5. “流感样综和征”，见于大剂量间歇给药法，现已不用此法

7、6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用21【药物相互作用】1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢： 如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性22乙胺丁醇（ethambutol)【抗菌作用】 抗结核作用优于PAS 对繁殖期结核杆菌抑制作用较强23抗菌原理:1.与金属离子Mg2+络合，阻止菌体内亚精胺（spermidine）与Mg2+结合，阻止RNA的合成2.可能抑制分枝杆菌菌体内阿拉伯糖基转移酶，抑制细菌细胞壁的合成 耐药性： 单用易产生

8、，但形成缓慢 24【临床应用】适用于各型肺结核及肺外结核： 1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药 2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者 在结核病的间歇疗法与短程疗法中，乙胺丁醇的应用已日益受到重视25【不良反应】常用量15mg/（kg.d）不良反应较少连续大剂量用2-6个月可致严重毒性1.视神经毒性球后视神经炎2.偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等 26链霉素(streptomycin)特点：1.作用异烟肼和利福平2.穿透力差，故对细胞内结核菌无效， 不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶3.治疗各种类型的活动性结核病缺点：1.第八对脑神经的损害2.易致耐药性：“一线药”中最

9、少用27吡嗪酰胺(pyrazinamide)特点：在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌易致耐药性，但与其他抗结核药无 交叉耐药是联合用药的重要成分主要不良反应是肝毒性28对氨水杨酸钠（sodium para-aminosalicylate，PAS-Na）特点：抑制二氢蝶酸合成酶，仅对结核杆菌有抑制作用耐药性产生缓慢，与其他抗结核药合用，可延缓耐药性最常见的不良反应-消化道反应 p.c或加服抗酸药可减轻29 五种药物的特点比较药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强+ 强 易 外周神经炎 (Vit.B6防治) 肝损害利福平 G- G+菌 强+ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (

10、与异烟肼合用易)链霉素 G- G+菌 较强+ 弱 易 (略) 结核杆菌乙胺 结核杆菌 较强+ 强 较慢 视神经炎丁醇 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多 胃肠道反应等3031323.足量、规律、全程用药：国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐：标准6个月方案（即2HRZ/4HR方案）: 适用于单纯性结核病的初治 强化期2个月： H（异烟肼）R（利福平）Z （吡嗪酰胺） 继续期4个月：用H、R 疗程可长达12个月33第二节 抗麻风病药药物种类：一、常用抗麻风病药： 氨苯砜（砜类 ） 、利福平 、氯法齐明 二、其它新的抗麻风病药： （一）氟喹诺酮类药： 培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星 （二）四环素类

11、：米诺环素 （三）大环内酯类 ：克拉霉素、罗红霉素34氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS)【抗菌作用】 对麻风杆菌有较强的抑菌作用 抗菌机制与磺胺类药相似 35【体内过程】1.p.o吸收迅速而完全2. 分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾浓度较高，病变皮肤的药物浓度比正常皮肤约高10倍363.经肝乙酰化代谢 代谢有遗传性差异 有肝肠循环，在血循环及胆汁中持续时间较长，可周期性地中断给药4.消除缓慢，7080经尿排泄，故易蓄积，t 10-50h37【临床应用】为治疗各型麻风病的首选药患者服用36月后，症状即可改善，粘膜病变好转，细菌逐渐消失，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需13年，瘤型患者细菌消失则需要较长时间，需终生用药38耐药性： 单用易致耐药性（称继发性耐药）， 联合疗法可减少或延缓耐药性，减少复发和较快消除其传染性对多菌型患者的联合疗法： 采用WHO推荐的方案： 氨苯砜100mg/d自服 利福平、氯法齐明每月一次分别为600与300mg监服39对多菌型患者的联合疗法的疗程:二年或查菌阴转后，再继续治疗一年并随访观察少菌型麻风治疗方案: 氨苯砜100mg/d，自服，利福平600mg，每月一次监服疗程:六个月40【不良反应】1.溶血性贫血和高铁血红蛋白血症：较常见2. 胃肠道反应3.皮疹、药热、