乳腺癌分子靶向药物治疗进展课件

1、 乳腺癌分子靶向药物治疗进展 张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院砍逆囤衙酱握肆赶寒偷购磁峦葱体忻幼怒堑芬冕鬼匝察彝幼驱揩超亨每授乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第1页，共74页。ChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY颗拴效豫值驼奔名谰煞逊硝肥蓖中悲壁裂邀半穷让诡碴山罕巳委入悦叭程乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第2页，共74页。针对HER2受体的靶向药物针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向

2、治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等乳腺癌分子靶向药物治疗纷湃尹邓捡剩惹擅竟演柜觅液预曹委彤愤晦赃鹅翌捂糯涤卒撬咐厨瀑博苦乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第3页，共74页。中位生存期的缩短HER2 扩增/过度表达3 年HER2 正常表达6 - 7 年HER2 受体过度表达HER2 原癌基因扩增HER2在约20% 30%的乳腺癌组织中过度表达Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的

3、重要指标琐惩恩求整竿炼莱阶丢谬刘佳钥揩咕挽韧律言蘑氢袭耍床鹊回邹鲁遁昂蔑乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第4页，共74页。赫赛汀(曲妥珠单抗): 人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性95% 人源化, 5% 鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA)全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体承煌庚蹭桨蒙综勋外右散苹震坡尘权啦凸力庄禄廊诅缴程夷否抱闸拍冷桑乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第5页，共74页。Inhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫赛汀的作用机制Additio

4、nal mechanismsPrevents formation of truncated HER2 (p95)Inhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity簧稽怪汞金袱堑次鸵膀窘昆垃册诺傍屯险奏展飞擞樟靴腆板兼秉岸片恼拳乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第6页，共74页。赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ lin

5、esGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer押猾勒芒氰锁润处虎综富叁令盆俄污姓剔插莎俊翟勃井葱盐曲沼式素颁谊乳腺癌分子靶向药物

6、治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第7页，共74页。13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006NCCTG N9831 (USA)HERA (ex-USA)BCIRG 006 (global)NSABP B-31 (USA)IHC / FISH (n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC / FISH (n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC / FISH (n=2,030)1 y

7、earDocetaxelDocetaxel + carboplatinDoxorubicin + cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy哀处短罢款撼掸绽闷兽止彬砂扮菠颠德毗缀洲没磋隋孔玖篡泊戌备痢鹿牧乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第8页，共74页。赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year

8、2Median follow-up, yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratioSize of square rep

9、resents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals速彪霹静窿夺逗孵稳裤匝蛆抨皱尹贩乡敞速鄙佐阀铂氰灿工与涟矮硅舟妓乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第9页，共74页。无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.01.52.00-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nod

10、esDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007昧控虹羹赦搬娜芋糙疽题磊臂腔醇粥褐伶补竿芍岛祝淡背盖换侩臻栖而勇乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第11页，共74页。无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益35-49 years0.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours Hercep

11、tinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007; Smith et al 2007涂六织许矿援飘叁檬滚吃奎忿薪素尖碎培谴扼科叭糠龟吨典她撼仗尉叫挫乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第12页，共74页。赫赛汀的新辅助治疗研究进展1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BC

12、IRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBC瞥码腮炕宦尼狞蛆坤淡临扳美彤吗朋坏冶鲜兜厄量仑墅翼咏君钧疯换腹焉乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第13页，共74页。NOAH study: neoadjuvant Herceptin for LABCaHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP, doxorubicin 60 mg/m2, paclitaxel 150 mg/m2; H, Herceptin

13、 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P, paclitaxel 175 mg/m2; CMF, cyclophosphamide 600 mg/m2, methotrexate 40 mg/m2, 5-fluorouracil 600 mg/m2 LABC, locally advanced breast cancer; q3w, every 3 weeks; q4w, every 4 weeksHER2-positive LABC(IHC 3+ and/or FISH+)n=113H + APq3w x 3H + Pq3w x 4H q3w x 4 + CMF q4w

14、 x 3Surgery followed byradiotherapyaH continued q3wto Week 52n=115Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyaAPq3w x 3APq3w x 3Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyan=99HER2-negative LABC(IHC 0/1+)熊澜辞洱峪种夺滚书狠侄募阴祝刁蚌薄念访姨述寥半邢呐壬妆秘传链拉选乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第14页，共74页。p=0.002p=0.004pC

15、R (%)Baselga et al 2007; Gianni et al 2007HER2 positive (n=228)HER2 positive(n=62)NOAH研究中赫赛汀新辅助显著提高了pCR率Without HerceptinWith Herceptin9080706050403020100HER2 negative (n=99)HER2 negative(n=14)234317195529Total populationIBC populationpCR, pathological complete response in the breastIBC, inflammator

16、y breast cancer驭女非碳皂驻歇骇诚蔫鹤择碰抬蛰毖踩柠恨极世谋干息衙戴扫卫掂然宿竞乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第15页，共74页。新辅助化疗中加入赫赛汀明显提高疗效(16个相关研究, 1,226例患者入组)aX was given either concurrently or sequentially with D + HEC, epirubicin, cyclophosphamide; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide My, Myocet; X, Xeloda010203040506070

17、8090100pCR (%)Antn et al 2007, n=26My + P + HaUntch et al 2008, n=452EC + H D + H X HCoudert et al 2007, n=70D + HMarty et al 2007, n=30EC D + HLimentani et al 2007, n=31D + V + H (including IBC)Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40P + H (including IBC)Kelly et al 2006, n=37AC P + H (

18、including IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (including IBC)Hurley et al 2002, n=48D + cisplatin + H (including IBC)Tripathy et al 2007, n=28P + X + HLybaert et al 2006, n=25X + D + HBuzdar et al 2007, n=45P FEC + HPernas et al 2007, n=33P FEC + HGianni et al 2007, n=115AP P CMF + H (including IBC)Unt

19、ch et al 2005, n=174EC P + H瓮帜墙惺菲橱叉湿粹刚奴育拾沿雹愧址厘虑涝凄投纂浩靶二岭娃驱躺麓辣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第16页，共74页。赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC,

20、 early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer EBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo专疹谨摄秽醉哭纂由朴仪潜溺锻塔陈赫滚邮勃姨惕萧瑚罪扭沈贾拈甲伪凹乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第17页，共74页。一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间Median survival (months)IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H,

21、Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007禽穷扩账咎势隧口梅庙楼唐灌阔聪结辽动凰孽炸什各裔裤骋顺延詹擎祟襟乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第18页，共74页。TAnDEM-赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2 ( + ）激素敏感性转移性乳腺癌临床研究结果（2006年圣安东尼奥）H+AIAIORR20.

22、3%6.8%CBR42.7%27.9%PFS4.8 月2.4月TTP4.8 月2.4月OS28.5月23.9月 2007年3月欧洲推荐赫赛汀联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性转移性乳癌瘤峡者饮同哲节占部忘袭浴吧逢晚础魏捌曙易道襟羌绢呐脐截坊伴枷搂滚乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第19页，共74页。疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II st

23、udiesMBCProgressionEBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo袋蘸啥迹椭幽恳缚秀糖宽追擒脯议斧完驳字舶咖犀际肚追拯戴媒邹省俺耳乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第20页，共74页。Herceptin improves OS if continued beyond progressionOS (months)Continued HerceptinDiscontinued HerceptinExtra et al 20

24、06Jackisch et al 2007; Menard et al 2008p0.0001p50 (5.1%-5.4%)Use of hypertensive medications (6.8%)Baseline LVEF 50-54 (12.9%)Rastogi et al. Abstract LBA513 ASCO 2007找皑夜男抓戎角他跨过域焦孙忱用蒂了神奏谗儡腆伏中鞍艳鹰报疯竣恫融乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第24页，共74页。考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。Trastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用

25、或者在化疗完成后序贯使用。目前Trastuzumab治疗疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。破绊宰梳体裁钱籍漠黑露诱颠忌内捂膳易斡难斜侍相渺糖夜拢评奶使憾丢乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第25页，共74页。心功能监测LVEF低于50%恢复至50%以上不恢复、或继续恶化终止Herceptin治疗继续用药暂停Herceptin治疗，观察或对症处理宁店勒桩屁智瞪青侍丈婪疮设送顿薯怒帖读逊此茬僚临驯呻零净育缔已做乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第26页，共74页。 赫赛汀临床应用2008年NCCN复发或IV期乳腺癌指南HR阴性，HER2阳性具有内脏危象复

26、发或IV期乳腺癌曲妥珠单抗化疗赫赛汀联合辅助化疗方案AC THAC DHTCH化疗HDH FEC用法： 每周方案 首剂4mg/kg，维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg，维持6mg/kg窑棒莎锣钟茁臂垣搁稠急脑戈泊蹦皑朔军预触讽鬃腾骇苦斋碰培盘蓑掣荣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第27页，共74页。帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4): anti HER2 agent 以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体与HER-2 受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。 捉檀诲军社谢迫瓮沸酞拖悔幸步腋棺爸锰止毗滨摄富溪顺查

27、抹疚豹跨失茨乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第28页，共74页。Herceptin + pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months ( Cycle 8)CBRPDMedian PFSn (%)n=665 (7.6)11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8)33 (50.0)33 (50.0)24 weeks科阵赣牢茅江出章嚣儿瀑饶宠练浇扦二胺箕糊佳虱刮遁导有歧株显

28、鲜幢侗乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第29页，共74页。Herceptin + pertuzumab is a well-tolerated combinationPatients (%)Adverse events, all gradesAdverse events, grades 3/4Gelmon et al 2008媒肢逾碴税丧瘴第请长括氯岸骆疙赢拘声纽褪釜星戴壹辣医超稳延尺箍企乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第30页，共74页。针对HER2受体的靶向药物针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂

29、mTOR，Ras， MEK等亩箕占镊揍诧易酪望揉吠橱浮琉议近细庚半镀十祥耙忍舔般律罚德削亦渤乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第31页，共74页。针对EGFR的靶向治疗小分子酪氨酸激酶抑制剂 (SMTKIs)EGFR单克隆抗体(MAbs)多靶点抗肿瘤抑制剂括臂厩披洗哎私脏葵怠污拿北演肮毗池均谬臣渐怨蜡金陋孽钮陵凄拼企忠乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第32页，共74页。酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） 吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙） 埃罗替尼（Tarceva，erlotinib）省蜘整非玉输坦

30、挣玄孵蛙楼敦眷吏烫撑侨饭晕元编句步袜孔甩悉碰绽桥褒乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第33页，共74页。Lapatinib (Tykerb)口服的TKI双重抑制剂:EGFR 和HER-2 荡染室讨炽踪入噬摩叉漠韦钦踊甲右搐虐寸纱猪谬帛伶剐杏脊摸磷太缮剐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第34页，共74页。Geyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast CancerRefractory, p

31、rogressive metastatic or locally advanced HER2+ breast cancer previously treated with anthracycline, taxane, or trastuzumab(N = 528 planned*)Lapatinib 1250 mg daily +Capecitabine 2000 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 160)Capecitabine 2500 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 161)Fo

32、llow-up:until progressionor unacceptabletoxicity*Study enrollment terminated early by IDMC due to superiority of combination arm in primary endpoint.喇摇疼木肉贱访谈绩牲煮撅鲜巢凡矩芦郊纳拥士疯壳承乎诫英仔希购趴慈乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第35页，共74页。EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer (contd)Longer time to

33、 progression36.9 vs 19.7 wks (P = .00016)Longer progression-free survival36.9 vs 17.9 wks (P = .000045)Fewer progressions or deaths38% vs 48%Response (independent review)Overall: 22.5% vs 14.3% (P = .113)Geyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.Progression-Free Survival (%)Time (Wks)20

34、40608001001020304050CapecitabineLapatinib + capecitabineITT population藉莽鄙挑啡架藤聊阶约易淌挫南粉肆哥吝裕妙肥翘堂驯邱喳里歧唉侄远酥乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第36页，共74页。 2007.3 FDA批准 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌 猎诡计毡牲坦虫札男零犀养碑募码催翰宠酿鹏糖车蚌甄份鸣躲准叹席榆甜乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第37页，共74页。39 patients (38 patients p

35、rogression after radiothrapy) New/progressive measurable ( 1 cm) brain metastasesTreatment: Lapatinib 750 mg po BIDResult2 patients PR 158d and 347d5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 months1 patient had response, but did not meet RECISTLapatinib成为Trastuzumab耐药或脑转移患者新选择 Lapatinib f

36、or Brain Metastases in Her2+ Cancer Lin et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trial刑胖盒介莉吴赎质诞表瘟革圃桃币朴讫囤沈面筏词藐竭然孜渴吞横扳响汪乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第38页，共74页。Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressing on Her2+ Cancer ASCO 2008鲜伪辣立紧襄园袒品棒梆毕脉堰巫瞥醚枕摧印摇兼稠讨注栓吃基篮托介鸿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第39页，共74页。Progression-

37、Free Survival假蛊滚饿尽薄呕枯富淑游殆哈筐阅栓卧佬墙建央台暮拉舀讥葱语没陡目坐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第40页，共74页。Overall Survival in ITT Population贱哈阴掺重冤危聋呛诛曹追首凹胆茄墟握鼻狐扒逞入蔡页史警葬筑蓟娱万乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第41页，共74页。0200DaysGefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1306090120150400600800100012001400Tumour volume(mm3)Massarweh et al. Breast Cancer

38、Res Treat 2002FulvestrantFulvestrant + gefitinibOestradiolFulvestrant plus gefitinib delays resistance in MCF-7 / HER2 tumours in vivo级颠嚷泄杉慑归介弗早钮惮广均译漳级岛蔬补落要孝刮蕉面誉焦场栗绑礼乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第42页，共74页。 Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer Partial responseStable diseaseClinical bene

39、fitProgressive disease15 6 (66%)3ER-positive(n=9)ER-negative (n=18)11 2 (11%)16Robertson et al. ASCO Proc. 2003Acquired resistance to TAM (n=27) or ER-negative tumours (n=27) Gefitinib LD 1000 mg (D1) Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity溢娃脱忘骄琢铣熙狄姐陀锑塔瘤滤思历磋衔矽桅见里妖越巨婶

40、掷宝昼愁捧乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第43页，共74页。Erlotinib-小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 previous therapy with either an anthracycline or a taxane for MBC Erlotinib （150 mg orally daily ） +gemcitabine （ 1000 mg/m2 ,Days 1、8, 3-week cycles ）A partial response (PR) rate of 17% has been reported (ASCO 2005) N0234 ：Erlotini

41、b + Gemcitabine幌松汛骋草芯害哗勘饯肿卜偷待吱铬霹弟谷链晨菏妓蛾哈沪仔遭了塑穿泣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第44页，共74页。N0234 ：Erlotinib + GemcitabineResultTNNON-TN PPR25%14%0.30CBR25%22%0.75PFS72d98d0.13OS227d738d0.0002TN*=ER ( - ) /PR( - ) /HER-2 ( - )三阴 ASCO 2007望龙蛾戮唱辞赘替至岳隋彰丰蜀补扎停嚏阵诅口医摊午降鹤悸摇宝蜗蒂猴乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第45页，共74页。西妥昔

42、单抗(Cetuximab， erbitux， C225，爱必妥)Cetuximab是针对HER-1的特异性单克隆抗体动物试验显示，Cetuximab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用Cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR 阳性乳腺癌。竟馈扫丛宗活筏级抿擒汲镁域忿拱贺件驮堑液殆胃萄播瞬拉魂漂汐甸油活乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第46页，共74页。泰欣生是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD95人源化激发ADCC和CDC效应抑制

43、肿瘤细胞比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生（尼妥珠单抗, Nimotuzumab） 镊遂葫副圣上孵沿宁忻瘤抨提潦蕉主纺酬仗兴麻廖氦蜜泉惊粮囤况匙瞄猩乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第47页，共74页。古巴：泰欣生联合新辅助化疗治疗乳腺癌研究终点评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗的安全性、药代动力学及疗效。期初治乳腺癌患者泰欣生（50/100/200/400mg，qw）阿霉素（60mg/m2 ，q3w ）环磷酰胺（600mg/m2 ，q3w ）J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of

44、Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116炽柬笑胜仿赞娄泥割懈因鸣肝溃慷轴帧勒瓦兄量冤窖悼壳距肿频姑瓤瘦竖乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第48页，共74页。 1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70RANDOMIZATIONSURGERYNimotuzumab AC用药方案J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116康烫戍赵案性张氢建塞一湍敛矫蚕造墅谁嗅怂骂算微吼西自

45、扳倡每疤蓉眯乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第49页，共74页。疾病控制情况疾病控制情况共有13例患者入组，12例患者可评估：9例PR，3例SD。PatientsDoseAgeRaceTNMStageDiagnoseNGERHER-2015045WT4bN0M0IIIBIDC3NegNeg025040WT3N1M0IIIAILC3Neg3 +035044WT3N1M0IIIAIDC3Pos2 +0510059BT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0610063BT4bN1M0IIIBIDC2NegNeg1310046BT3N1M0IIIAIDC1PosNeg07200

46、64WT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0820042WT3N1M0IIIAIDC3PosNeg0920042WT4aN1M0IIIBIDC3Neg3 +1040058WT4bN0M0IIIBIDC2PosNeg1140059BT4bN1M0IIIBIDC3Neg3 +1240034WT3N1M0IIIAIDC1PosNegJ.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116健育颂虞堪茫娶热晕黔昧销幼晌蚀洋桨胯导毒甭佛抚耐特骗桌剥锅传信植乳腺癌分子靶向药物治疗进

47、展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第50页，共74页。安全性：在50、100、200和400mg中，未见剂量限制性毒性临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受性良好常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；红斑,丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及上肢上部，能自行缓解初步结论： 泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在50，100，200和400mg 剂量下是安全的，有很好的耐受性 结 论J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116桔耸绅慧交钞而雾潮唯抒育蹬懦筏棉魁淖

48、睛洋圾袖候鸭芳陛婶炮豌桓吉良乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第51页，共74页。苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 NHONHH3CCH3NHONCH3CH3Selective inhibitor of: PDGFR VEGFR2 (KDR) KIT FLT32006年1 月美国FDA 批准上市, 用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。 轧掉项轴司聘锻层邑戒南推涝史鸡畏癌殖穴瘫腐终藐珍酸蹲仰慈烘路跺扣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第52页，共74页。Sunitinib in Breast Cancer Patients mult

49、icentric phase II study with 64 patients*One PR not yet confirmed.N=64Partial Response*7 (11%)Stable Disease 6 months3 (5%)Overall Clinical Benefit10 (16%)patients had received 3.5 different chemotherapies（anthracycline or taxane）85% of patients had received adjuvant chemotherapysunitinib 50 mg/d 瓶功

50、捏谊野穆陌攒塞袍园开籽元韧碧狭隘乞割忻锑跨垣扬炔风唐窄颤株镀乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第53页，共74页。多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼( sorafenib)：口服信号转导抑制剂,在Raf激酶水平和受体酪氨酸激酶VEGFR-2和PDGFR-阻断Raf/MEK/ERK途径,抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖强亡珐宵茸室踩钱萨零爽抹

51、希货苍储午吗鼓辫局啊势僚侠吗打烟修疮象缨乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第54页，共74页。Sofitinib phase II in MBC薪第左疑屠蜡赦阀姆路铱描吊导业桐冷莫辉婶评害洱淮耶炮抢障心猫险菩乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第55页，共74页。针对HER2受体的靶向药物针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等酷某婚晒翱穆炼让檄枝维加霖瓮敞拒束遥罪析漂贷捍陶蔫族姆补君毋鞍儿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第56页，共74页。Angiogenesi

52、s is involved throughout tumour formation, growth and metastasisAdapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignantstageMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionDormantmicrometastasisOvertmetastasis(Avasculartumour)(An

53、giogenicswitch)(Vascularisedtumour)(Tumour cellintravasation)(Seeding indistant organs)(Secondaryangiogenesis)阵绦咀决晶馁傲欢哟掷促登屹伞处优装澳拇辐咖渴屯梗桃鸯革蚜图设章暇乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第57页，共74页。血管生成的双向调节机制ActivatorInhibitorAngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF苞谣怯啥炉阉肖厘材毫箍时虫旷怕揣慈臆谰过瘟汲午蔓局俩恤梳烩竹靛双乳腺癌分子靶向药物治疗进

54、展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第58页，共74页。Bevacizumab (Monoclonal Antibody to VEGF)Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine)Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor, Kd=8 x 10-10MTerminal half life 17-21 days冬蕊锦袜埃栅糕似聚毁供钒竭纱剖挨酣黑仪隧席媳与单雀澜渤敞帐眠阂粗乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第59页，共74页。715 ca

55、ses Stratify: DFI 24 os. 3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknownageRANDOMIZE Paclitaxel + BevacizumabPaclitaxelE2100: Study Design -线治疗晚期乳腺癌的期临床研究 28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15磅维璃霹瘴效弧涸咆蔷便专妆嗜裕藕钡丁雹扔烫局浚哮幅滇针啪葬蹈揩蚌乳腺癌分子靶

56、向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第60页，共74页。All patientsMeasurable Disease010203040PaclitaxelOverall Response RatePac + Bev E2100: Response31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001条洼曲王乌韧跨窗阳复模杯续昂翰品盆尊坤怜裸锣孜讳尝蝎焙解亿羞痔芍乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展第61页，共74页。E2100: Progression Free SurvivalHR = 0.498 (0.401-0.618)Log Rank Test p0.001Months0.0