中试工艺放大汇总课件

1、 化学原料药的中试放大曹婷婷2013.11.12第1页，共19页。主要内容中试前准备工作一 中试放大技术总结二工艺中溶剂选择三第2页，共19页。一、中试前准备工作产品的合成路线已确定；小试的工艺考察已完成：已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。 成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础 第3页，共19页。中试放大的目的： 在放大模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品二、中试放大技术总结困难-放大效应：1、温度梯度、浓度梯度不同2、换热比表面积与反应周期不同3、死区与设备清洁不同4、温度指示的偏差不同第4页，共19页。反应釜反应液达到反应釜体积2/3才能淹没温度探头底阀：易残

2、留反应原料反应釜顶端易于残留未清洁干净的残留物搅拌浆无法触碰液面，约10-60L反应釜材质：搪玻璃：不耐HF酸、强碱，易掉瓷不锈钢：不耐酸钛：控温介质：盐水：-5循环水：常温热水：85 蒸汽：140 第5页，共19页。反应釜-搅拌浆类型：对非均相反应影响较大A、推进式搅拌浆：轴流式浆叶，整体焊接，加工较困难，适用于粘度较低的液体B、锚式搅拌浆：粘度高的液体也能有，传热效果好，但是转速低226车间搅拌转述一般在60-80r/min。最高136r/minC、涡轮式搅拌浆：径流式搅拌叶，转速高第6页，共19页。中试放大实例AZL03底阀残留物料导致原料残留超标批号中控限度（AZL02残留0.3%）中

3、间体标准（AZL020.3%）AZL03-1200010.27%0.42%解决方法：投料后真空反抽底阀，保证底阀不能残留原料第7页，共19页。搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完OLM01N-烷基化反应，反应时间延长由小试4h小时反应结束延长至48小时反应结束，RRT为1.45左右杂质增大到11.4%处理措施：加入其他溶剂将氢氧化钠溶解后投料小试时应使用机械搅拌，将搅拌调高，降低搅拌转速模拟车间情况。第8页，共19页。水相使用饱和NaCl溶液非均相反应ETC02反应第9页，共19页。反应周期延长：蒸馏时间延长在车间难以重复实验室小试结果 建议在小试时有意识对易分解、易氧化、易消旋的反应及中间

4、产品考察稳定性第10页，共19页。在车间难以重复实验室的收率，颜色发黑原因：车间使用蒸汽升温，温度极易超过最高限度实验室应提前实验对温度的稳定性加热方式不同第11页，共19页。离心机材质：不锈钢，不耐酸，但安全性较高，不易积累静电 衬塑：耐酸、耐碱、但易积累静电应考虑离心机安全性，离心淋洗不可翻料。第12页，共19页。干燥真空干燥箱为不锈钢，不耐酸双锥真空干燥箱为搪玻璃的，易成团的产品无能用ETC03湿品数量（kg）ETC03干品数量（kg）甲醇不打浆17363.40打浆72.569.25第13页，共19页。精制除了满足质量标准还需考虑以下问题：1、能不能通过钛棒过滤器2、晶型：单一晶型3、粒

5、度：满足制剂要求4、精烘包材质：不锈钢第14页，共19页。三、溶剂的选择1、毒性、安全性 一类溶剂：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。 二类溶剂：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯（80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氢化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、

6、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）。 三类溶剂：残留溶剂的量不高于0.5。溶剂易燃性毒性溶剂易燃性毒性溶剂易燃性毒性水00二氯甲烷+甲醇+乙醚+丙酮+正己烷+石油醚+乙酸乙酯+四氯化碳0+正戊烷+氯仿0+乙醇+0环己烷+乙腈+正庚烷+二氧六环+第15页，共19页。2、成本、回收难易项目改动前溶剂价格回收难易改动后溶剂价格回收难易AZL异丙醇13难乙醇8.15易ETC四氢呋喃29.93难DMF8.1易ESMS正庚烷19.71易庚烷11.55易CPG正己烷12.4易环己烷9.42易AQT乙醇8.15易水-第16页，共19页。防止溶剂交叉污染存在问题：1、使用氨水萃取，单批使用量为280kg，污水2、二氯甲烷中乙酸乙酯残留累积第17页，共19页。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；