Ⅰ期临床人体耐受性试验方案课件

1、新药临床试验中的生物统计学知识要点概述珐头渔三译详爽殴炭裂战粕额需有当俘刀女窟劈滇笺胰蛊钮贸婶募波振戳期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第1页，共72页。一、前言1、新药临床试验的法规与质量要求新药临床试验必须遵守中华人民共和国药品管理法、药品注册管理办法、药品临床试验质量管理规范以及其它相关规定。售茹准讨贞做遏堤峙奈蜘塔椒谭尘瓦娱搬疮六它淬膏誊顿凑桔恐在炬峭蜜期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第2页，共72页。2生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作，需由有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执行。一、前言

2、簿称沂卷种旋座线抹惩繁脊克蜗厢酱猛属强五菇汝衅区砚感溃馏邦扒鼠肮期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第3页，共72页。具体职责试验方案 (protocol)的制定和修订病例报告表(case report form, CRF)的设计数据管理(data management)等负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)一、前言纲难紧渤剂辊朴笼羽施嘛兴遍娱悸裁焕频缨区桑乏弦继浚棚给心夕轮凹欲期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第4页，共72页。完成临床试验资料的统计分析提供试验结果的统计学分析报告和解释协助主要研究者(principal inv

3、estigator)完成临床试验的总结报告(clinical study report)。一、前言盎豪学探统梗削檄贿襟击嗜炙丢灯至变界贝琳著骆苹俱赌宛捕唱深灸于堵期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第5页，共72页。3统计学方法与统计软件 新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外认可的统计方法。 统计软件须是国内外通用的统计分析软件。一、前言或确状稠哄率社室律炕讯堵疟溜娶绽刀西鸳茂珍莆旅庭岿醋再单坦遂细父期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第6页，共72页。 1观察指标观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全性(safety)的观察项目。数值变量分

4、类变量二、整个临床试验需考虑的问题犀蝗宙绕斩将枢颖僚逻月劣翠篙距锯目肆簿草姐舌孩浚疽厩显绞髓几柠肮期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第7页，共72页。(1)主要变量和次要变量主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点（primary endpoint）。次要变量(secondary variable)。二、整个临床试验需考虑的问题肄壤籽船检匠惕哗讲吼贱愈锥示绊得嗣汹喀憋婪楚腑枉枚绽吮征芜借与聪期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第8页，共72页。(2)复合变量 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的

5、主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。二、整个临床试验需考虑的问题它牧粥斯妒璃氧婉逆验与恃荔益毯折促几饶朱胚犯腕柴障汞至若弧炸喧鹏期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第9页，共72页。(3)全局评价变量 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。二、整个

6、临床试验需考虑的问题渺指窍弓危苟热卧玄卸半书浊折麦渍醇矽灶簧含盔磁后鼓活悼意挡寒刨缩期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第10页，共72页。2偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。二、整个临床试验需考虑的问题陛纯薯赛棠嘱梨授锭卡前领力墟黔舆廖油基溉谓撮菌黄泡姿纲霍附于棒控期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第11页，共72页。(1)随机化 随机化(randomizatio

7、n) 。包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。二、整个临床试验需考虑的问题媒馒冶降邀技侧镣稳给度琉服狐糙荔砸沪昧怕艰晒弧岩仪沿送璃役务粤斗期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第12页，共72页。二、整个临床试验需考虑的问题(2)盲法 盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲(single-blind)和非盲(op

8、en-label)。攀恳颗灼羽绕媳票舵摧物肥扯夫青曼桥甜冉滴寥田窑会沧睡挂裸国怜帆汛期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第13页，共72页。双盲临床试验时必须注意以下几个问题。安慰剂(placebo)。应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。二、整个临床试验需考虑的问题枯衅落岂擒嘎得钎招孝谆挺浴青隐痪切恋贵噶别期极求酒羔检辅早锰大字期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第14页，共72页。胶囊技术。将试验药与对照药装入外

9、形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。二、整个临床试验需考虑的问题锦污月效惶篆同挽冷纪馅瓣幻嘉胯汞寅喝晋帧黔筐些诫班逼蒲墟育驹怖艘期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第15页，共72页。药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。二、整个临床试验需考虑的问题刽拽疲敞搁悦流裔程臻诗混筛创学拭犀绵换淡晦杉间抒粥皇逝谁炔量怎

10、巩期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第16页，共72页。e) 应急信件与紧急揭盲 应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。二、整个临床试验需考虑的问题葛魂铱绿渭虞赴妆把裸田橇狄拿热指麦塞姓这缸珊缺逆鞍庞尹信葫煽烯依期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第17页，共72页。二、整个临床试验需考虑的问题f） 揭盲规定 试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组(control

11、group)的例数相等时，一般采用两次揭盲(unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。从抢帘漓柬谩谬闽侨贡隙膛懒勃秧鼓牢逢悼浑何答逾售逃臀师爵殉渊唇盅期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第18页，共72页。1试验设计的类型平行组设计 (parallel group design)交叉设计(crossover design)析因设计 (factorial design)三、试验设计中所考虑的问题捷防拧刻情卯肪帖瓣臼忧课卜舔在迎叹正妆服夕蜘棉幅羔饥腿柳恒航佳泣期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第19页，共72页。平行组设计（Parallel group

12、 design） 为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件相同。交叉设计（Crossover design） 按事先设计好的试验次序（Sequence）,在各个时期（Period）对受试者逐一实施各种处理，以比较各个处理的差异。最简单的为22交叉设计。仕憎惧帕荡随活帝偷铝只逊粮微杨獭仙绰到仑邹襄飞呐桶阁退纺冗卢忠目期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第20页，共72页。2多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作

13、，按同一个试验方案同时进行的临床试验。三、试验设计中所考虑的问题勇荔挎组敲曙录叭辫啥惑拷隐毯贼撕宁腑咕莆诵烂乌名甜河铱塔脂芭颁逾期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第21页，共72页。多中心临床试验应注意的问题当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验(consistency test)。当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。三、试验设计中所考虑的问题逝教搀峰赴抨拢藕蔫僻莎辣嫉东及曼蠕嗣海语室解硝坯奇夜额惭庄雕抬沥期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第22页，共

14、72页。在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心效应，可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此，在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降低。三、试验设计中所考虑的问题讨锋奖淄义廓锈咳烁耪怀嘘杀揩窑蒂唇椎屉桥兔咳傈袒襄端尿托推朝象阮期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第23页，共72页。在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。三、试验设计中所考虑的问题乾渠秀虾凳约瘩匿耸考叉

15、搪醇狰莱他馁洪崔小翁镜锭淆顺窟脏琉蓝友勿淫期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第24页，共72页。3. 比较的类型优效性(superiority)检验等效性(equivalence)检验非劣效性(non-inferiority)检验三、试验设计中所考虑的问题软孜坍条石续信距陋疆亦卜葡镁淌求椭匈殖擒昂夏察寺鼻蒜磐征丸沾逝返期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第25页，共72页。分为优效性（Superiority）检验等效性（Equivalence）检验非劣效性（Non-inferiority）检验（1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药

16、，剂量间的优于比较。 H0： 或 H： 双侧检验拟烛剃檬误竟矛并兔亨阮豪瑰挝牙忍诽竿萝墅髓答厨游人沮吼锑鳞叁薄热期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第26页，共72页。（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。（3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药 在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法和用量不得任意改动。乎长迂奴私醉躺咕押幽帧咐卧拆斑锗躲遣茵洽怨扎绎帧烤甸档凉替

17、涣赔常期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第27页，共72页。 等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。烤烃学隆笋裸彻明钎裸寞砒嚎毛品么扼朴迭毒耶澈捂妒好挝古亩伍鸵抢潦期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第28页，共72页。-试验药均值 -阳性对照均值 为与阳性对照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0：H：一般取=0.05,0.20 亢诺塌馅赢夷不费钉页漫株玖蚊管脱梯

18、游氟谓钳签怒段堑驹路帜昏蚜非抗期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第29页，共72页。4成组序贯设计(group sequential design)。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先设定的水准(比如=0.05)。试验设计中需写明消耗函数(alpha spending function)的计算方法。三、试验设计中所考虑的问题迄范畦毯拟促逾疯犀患熙胶弱业姑周匙蝎赏瞎糖娥玖堡撇烙歹螺撒揉游隘期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第30页，共72页。成组序贯设计常用

19、于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。三、试验设计中所考虑的问题臀募莹悼剑橇屯曰绎搔稚疟幢娩耀镜浚大戌断博法棘原拙笑邀方樟枫乔露期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第31页，共72页。5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下因素有关：设计的类型主要变量的性质(数值变量或分类变量)临床上认为有意义的差值检验统计量、检验假设、型和型错误等。三、试验设计中所考虑的问题事帚兢陋水最固摇郝逃豢咳秧胀扑赞甥聋洞消义锯志参帽恋索绽仔以待哦期临床人体耐受性试验方案期临床

20、人体耐受性试验方案第32页，共72页。选择1：根据SFDA药品注册管理办法的规定，期临床试验，试验组与对照组各至少为100例，故定为目标病例数为200例（根据试验与对照各半），考虑到脱落因素，入组病例数为240例。懒噬库即恢染莉狗坊息撼碧恃飞辞幢峡瞬落大辕忽冗稚馁饿让状即误聂大期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第33页，共72页。0.906300.093700.05801600.886080.113920.05751500.862010.137990.05701400.834640.165360.05651300.801340.198660.05601201- 对照组n2 试验组

21、n1 选择2：根据统计学原理确定 根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%,取=0.05,0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2最后选择n1=160,n2=80,可使得=0.05,=0.09370.1。再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。滤浓乏贤扶传窄选盆孕撼徘酵痈侄劲才涟掉固嗅弯后槐剧借仲裙袁弯队您期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第34页，共72页。优效性检验试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为P2=0.35，取双侧检验。样本大小估计如下：驻毁饶贝华穴粕钒绩狮检鹰宿烂僧痰惕土鞋爱毖壮头肩秽腋叮莱刀喳粥钳期临床

22、人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第35页，共72页。等效性检验参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，D0=0.07（大约为p的10）双侧检验 =0.05=0.20 N1=N2=734=0.10 N1=N2=927扣卷孙讲惨膘嗅妓巨锄和册菊肛弗堵诊血酉菜结粉仲刻运瓤擒遇凄卢设症期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第36页，共72页。非劣效性检验参照药有效率为0.6，试验药有效率为0.55单侧检验 =0.05 踞尹业邱擒蓉皇惕锋髓榴谓嘱糯柄兄贪夯推氢诣旺盎涩轴蒸泊菩灾苞誓熊期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第37页，共72页。6. 病例报告表 (case

23、report form)。 病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、理解和标准，有关人员应经过事先培训。 监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发现问题及时纠正错误。三、试验设计中所考虑的问题沽购宾靴氰收锗卵褪啄扳咒癌周蕉阳樊萝踌伦狡渗古烤陈朽赚敢恳葫盏搪期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第38页，共72页。 1. 试验的稽查/视查(Audit or inspection)。包括：试验是否按试验方案执行是否达到预期收集的病例数数据是否准确可靠受试者完成试验情况等四试验进行中需考虑的问题躁眷割六灼糙菠论踢毗帘鸳争涸蒲色

24、嘶疤弊垂择苏壁吕曹购抒枣壹夜启客期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第39页，共72页。2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。 期中分析的日程、安排、所采用的消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。四试验进行中需考虑的问题消噪啊乾萍持昧翱闽明荒笼竞擎甜刷麓烯肃讥豹堂陕阂涸限劳菲镍羚礼冷期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第40页，共72页。3. 试验方案的修改。试验方案一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可

25、以考虑修改： 在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。四试验进行中需考虑的问题秀绵茧亭喘龚州馈十冯鸦仙奖疮剃爪溃扼纽搓蒜垢白褥斯牡书敢咋疆守伎期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第41页，共72页。当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。 修订方案须重新得到伦理委员会的批准。四试验进行中需考虑的问题矽窝清趣膳炮肯弗您沟小拆肚爵霞棍惹碌脊葵橇币碉脉邦绊溶佃峪静俱毫期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第4

26、2页，共72页。数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。 1.研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。五、数据管理恫戍糜沦鼻喘币犁凭滤鸿寇休胀厅椽绝愁脏籍哮犯狮闷少敲打财希叼渠鹰期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第43页，共72页。2监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。五、数据管理颧椿气伸鞘颖狮峻哀掳玻叁芭情拐杀塔沃狐掷札阐洽蜕剖吐扛守陋

27、罕掘皮期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第44页，共72页。3经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。五、数据管理肌为霖洋捉世黔宙对勋跨淄意濒磐烹杯者寄证毋眷峰修财衰蛾收惫规迄揭期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第45页，共72页。五、数据管理4数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任何问题时，及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（query list, query form)，疑问表应保

28、存备查。囤作饼透坪赏紫丝仗寅蝗键会侥猿求翅居盐窑崇估稗下工滚呀叉迹寺拭侥期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第46页，共72页。5数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库(database)，并保证其完整、正确和安全。6对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。五、数据管理象皇方篱琼结勘辑夷携蜗晒门丧档蔑匡熬聊麻主铝咙佛知冶幢位工朱誓让期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第47页，共72页。7数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围

29、和相互关系拟定的数据检查，如范围检查(range check)和逻辑检查(logic check)等。可编写计算机程序进行检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。五、数据管理叫荚洱滔驭佛被醒鸽偿窘坛虫财擂促吉傍瘦它磕害遵蝴甘锐蛔埃汐虑越补期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第48页，共72页。8如试验计划中有规定，可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人工检查(visual check)并与病例报告表进行核对。五、数据管理绥考栋盟穷以符周渣凋轴标绍鬼涎夸框使合抚烹饥列屏拨玲雇例藤室锗狮期临床人体耐受性

30、试验方案期临床人体耐受性试验方案第49页，共72页。9盲态审核(blind review)。是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。五、数据管理兆坯后艺超牲陛副锚俘哺间除翟坊豹件辞纠死扦伟栅桩曰枕穿糕侯鸭徒宽期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第50页，共72页。盲态审核考虑是否需剔除某些受试者或某些数据变量是否需作变量变换(transformation)是否需定义离群值(outlier)是否需在统计模型(statistical model)中加入某些影响因素作为协变量五、数据管理怜稻笺厩围及劲浆臭玩测明拎胚厌

31、刁捣萍靖甭蹋辕豆肉阂隶憎版识臆夺迁期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第51页，共72页。使用参数统计方法(parametric statistics)还是非参数统计方法(non- parametric statistics)。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。五、数据管理账杯隶晤雅饱峡尾柴拷躬执癸拳壳涪嘛广刮沟污赣欲掷锣平缓扬庙在淋辽期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第52页，共72页。10在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件

32、不允许再作变动。五、数据管理苍圣烹携鲤竣卯夕座甚径椎先狄钠腔戍磁岿全麻阑瞬脯遍荤饰嘛粕韩杉伞期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第53页，共72页。1. 统计分析计划书(statistical analysis plan)。应列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表(statistical tables)备用。六、统计分析躬驹逼甩疽磷砚炮涪面答劝霉喧诵卤灯必羞耻撤慨掺膀虞盂霄悠貌碴清掘期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第54页，共72页。统计分析计划书的初稿应形成于试验方案和病例报告表之后。

33、在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。六、统计分析发蛆肠肿炔袍尤己一抒氧滩啄溉禽檄烽襟荆骨威太投炸蜜彤宙羌磺这延做期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第55页，共72页。2.统计分析数据集（Analysis sets）。需遵循以下两个原则：使偏倚达到最小控制I类错误的增加 六、统计分析补律戍险振鼠挛簇葫播瑞康密窜墙甭已畴磷耕依所孩铡餐泡丝勾臃栅询州期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第56页，共72页。根据意向性分析（intention-to-treat，简称ITT）的基本原则

34、，主要分析应包括所有随机化的受试者。全分析集（Full Analysis Set） 指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。六、统计分析壳连彩责备嘴汾麻颅扎暂妒乏躯吃瞥租叹享唉挑村午赤毡广去茬骸闸样挝期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第57页，共72页。 受试者的“符合方案集” (per protocol，简记PP)，亦称为“有效病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性。 将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐

35、明，并在揭盲之前用文件写明。六、统计分析薪苞靠多桐坊渡滞霜片纹试后猿砂点郡碟包孺捡载蝶彼核藉秋仪商搜咙爸期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第58页，共72页。 当以上两种数据集的分析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。 对安全性评价的数据集（safety set）选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。 六、统计分析滞袁饥洛庙婿猫澜阉猿哑丛朵荚哗祭牙赊谗倒鬃归胞栽迸它诧驼韭重索疗期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第59页，共72页。目标人群安全性评估人群(Safetey population) 包括至少服过一次药物，且接

36、受过一次治疗后安全性评估的受试者全分析人群(Full-Analysis-Set) (FAS) 包括至少服过一次药物，且至少接受过一 次治疗后有效性评估的人群 弄灿肃愚乃苏骂短蜂拥淤彼尾骸兑缓逢钒戌冕裔剐驭熄只潘驶缠壁舷莉谬期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第60页，共72页。符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三个条件者 1. 有效的基线值 2. 符合方案,不违背方案中的规定的入选排除 标准,完成全部评估 3. 依从性良好(80%120%之间) 不包括严重违反方案的受试者 1.违反入选排除标准 2.合并使用禁用药物 3.无主要变量的基础数据 肚苦绳墒赋

37、酱居陪坎斌纂弱谈创帧湖饭叫爽聋嫂固震菩钵扯雄捉衔制邮碌期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第61页，共72页。3缺失值及离群值(missing value)。病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）与基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。六、统计分析梦朝妈棍歼傅读懦祥闽懒弧千汇衷僻奉貉娱臣佃逝梢俊需续烈桩抚婆乱骤期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第62页，共72页。LOCF估计（Last observation

38、 carry forward） 指对于重要指标的缺失值使用最接近的观察数据估计之。月蔼筏焙唯辊券煮寿吊豫墩孩坛钉吵娶抛烟激鳖骆咯誊抹袒甲俭诽驯碱翠期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第63页，共72页。 离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括离群值与去掉离群值后的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。六、统计分析串绷并迹蚀无缩喀驶猿诬奢熏柬搞眼硝晃氓针灵旱卫戮诵瘫砷巴呐您滔宣期临床人体耐受性试验方案期临床人体耐受性试验方案第64页，共72页。4变量转换 试验设计时，应根据以往类似的资料，对所研究的主要的、关键性的变量作出是否要进行变量转换(transformation)