应93磺胺类药物课件

1、喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents发现1962年氯喹结构改造中发现化合物A具有抗菌活性A第一代喹诺酮类抗菌药萘啶酸吡咯酸抗菌谱窄抗革兰氏阴性菌药物对革兰氏阳性菌几乎无作用限于尿路感染和肠道感染体内易被代谢，组织浓度低，中枢毒性较大现已少用第二代喹诺酮类抗菌药西洛沙星吡哌酸引入碱性的哌嗪基 碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基与DNA促旋酶B亚基作用，增加药物对DNA促旋酶的亲和力吡哌酸第二代喹诺酮类抗菌药比较稳定，不易被代谢抗菌谱窄目前应用不多，已逐渐被第三代取代第三代喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基诺氟沙星 抗菌谱广对革兰阴性菌

2、和阳性菌均有较强的作用良好的组织渗透性，应用扩大到人体各部位不易代谢最常用的合成抗菌药常见的氟喹诺酮类药物喹诺酮类结构通式A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）结构类型喹啉羧酸萘啶羧酸：依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西诺沙星作用机理选择性抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶1、拓扑异构酶IV解链酶在细菌DNA复制时，将缠绕的子代染色体释放拓扑异构酶的作用拓扑异构酶IV解环连喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。喹诺酮类2、DNA旋转酶喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制哺乳动物真

3、核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少?重点药物：诺氟沙星1-乙基-6-氟- 1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氟哌酸诺氟沙星 结构特点氟原子哌嗪基二氢吡啶酮的药效基本结构理化性质酸碱性稳定性离子络合反应稳定性在室温下相对稳定光照分解（光毒性）使用前后应避光脱羧在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物光照分解产物离子络合反应极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物3,4-位羧基和羰基临床应用治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病重点药物 环丙沙星 1-环丙

4、基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸代谢主要：3位羧基的葡萄糖醛酸结合哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少N-去甲基 N旁碳原子的羟化，进一步氧化为酮 氮氧化及哌嗪开环沙星类似物是药效必不可少的基团，被其它取代基替换时活性消失基本母核，必须与芳环或杂环骈合。引入取代基活性消失或减弱 1 位取代基对抗菌活性贡献较大，其中以乙基、环丙基、氟乙基或带吸电子的芳基较好。 6 位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H的类似物大30倍。引入取代基可明显增强活性，其顺序位：哌嗪二甲氨基甲基卤素氢，以哌嗪基为最佳。有取代基时，以氨基为最好，其它取代基对活性均有影响构

5、效关系小结重点药物诺氟沙星、环丙沙星喹诺酮药物的构效关系喹诺酮药物的结构与毒性复习题喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌DNA的 ABA. 旋转酶B. 拓扑异构酶IVC. P-450D. 二氢叶酸合成酶E. 二氢叶酸还原酶下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的 BA. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2位上引入取代基后活性增加 C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱

6、扩大从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为 DA. 萘啶酸类B. 噌啉羧酸类C. 吡啶并嘧啶羧酸D. 喹啉羧酸类E. 苯并咪唑类思考题喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？第三节抗结核药Tuberculostatics结核病结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大由于结核杆菌的细胞上富有类脂对酸，碱和某些消毒剂有高度的稳定性对环境有很强的适应性易产生耐药性抗结核药分类合 成 类抗生素类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁代表药1、重点药物：异烟肼（雷米封） 4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic aci

7、d hydrazide发现药物合成的中间体中意外发现缩氨基硫脲的衍生物具有抗结核作用氨苯硫脲，作用强，有肝毒性异烟醛缩氨硫脲合成的中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用Isoniazid成为抗结核的首选药物作用机理1干扰NAD+正常的氧化还原反应作用机理2抑制酶菌酸的合成 酶菌酸：分枝杆菌的专有成分，结核杆菌细胞壁的主要成分Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性类似物腙类衍生物异烟腙异烟肼与香草醛合成抗结核作用与异烟肼相似，毒性低，不损害肝功能Isoniazid腙类衍生物葡烟腙丙酮酸异烟腙钙异烟肼的理化性质与金属离子络合稳定性碱性液中分解还原性与金属离子络合与铜

8、离子酸性条件成一分子螯合物，呈红色pH7.5时，成两分子螯合物微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色配制时，应避免与金属器皿接触水解性酰肼结构不稳定，易水解光、金属离子、温度、pH等都影响水解速度碱性液中分解异烟酸盐 异烟酰胺 二异烟酰双肼还原性氧化生成异烟酸，放出氮气溴碘溴酸钾硝酸银等溴氧化溴水褪色 硝酸银氧化与硝酸银反应，管壁有银镜生成，可用于鉴别吸收口服迅速被吸收应空腹使用食物和各种耐酸药物可以干扰或延误吸收特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶代谢肝毒性代谢特点主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排除N-乙酰异烟肼的活性仅1乙酰化速度的差异对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量

9、注意人种差异代谢-肝毒性乙酰肼具肝毒性乙酰异烟肼水解的产物乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成异烟肼的合成 2、对氨基水杨酸发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸抗代谢原理，1946年找到了对氨基水杨酸钠作用机制与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖代谢氨基的乙酰化羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸结合 应用 与异烟肼合用帕司烟肼减少异烟肼的乙酰化，即作为乙酰化底物，增加异烟肼的血浆中的水平主要用于耐药性、复发性结核的治疗3、乙胺丁醇发现随机筛选对1,2-亚乙胺衍生物随机筛选发现盐酸乙胺丁醇对结核杆菌有

10、较强的作用结构特点两个手性碳，有三个旋光异构体药用为右旋体是内消旋体12倍是左旋体的200500倍二、抗结核抗生素氨基糖苷类链霉素、卡那霉素利福霉素*环丝氨酸紫霉素卷曲霉素利福霉素链丝菌发酵液中分离得到 A,B,C,D,E碱性物质，化学性质较不稳定仅利福霉素B分离得到纯品利福霉素B结构特点：27个碳原子大环内酰胺类抗生素：1、立体脂肪链2、平面芳香核部分萘核抗菌作用较弱利福霉素结构改造利福霉素B经氧化、还原、水解得SV 对革兰阴性菌和结核杆菌的作用较利福霉素B强，但口服吸收较差利福霉素结构改造利福霉素B的羧基成酯、酰胺和酰肼等利福米特吸收不好，只能注射利福米特利福平3-甲酰基利福霉素SV与1-

11、甲基-4-氨基哌嗪形成的腙利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺点：细菌的耐药性出现较快利福定和利福喷丁重点药物：利福平3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基 利福霉素甲哌利福霉素理化性质还原性酸分解还原性1,4-萘二酚结构遇光易变质，水溶液易氧化损失效价碱性条件下易氧化成醌型化合物酸性分解醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解酸度应在pH46.5范围内酸分解产物作用机理抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶（DDRP）形成稳定的复合物，抑制酶的活性阻断RNA合成中的链起始，导致RNA合成的抑制DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)结构特点芳香氨基酸含两个Zn原子 与酶的结合萘核-键合到DDRP的芳香氨

12、基酸的芳核上C1和C8上氧原子与锌原子螯合C21和C23上的氧和DDRP形成较强的氢键结合构效关系1，8，21和23位应存在自由羟基基团在一个平面上对与DDRP结合有十分重要的作用C-21和C-23乙酰物无活性大环的双键被还原后，活性降低将大环打开失去抗菌活性在C3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高代谢产物去乙酰基利福平C-25的酯键水解抗菌活性为利福平的1/81/10水解物3-醛基利福霉素 SV小结重点药物异烟肼利福平思考从抗结核药物中总结药物发现的途径与方法异烟肼 药物中间体发现的乙胺丁醇 随机筛选对氨基水杨酸 复习题1、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的 CA. 随机筛选B. 组合化学C. 药物合成中间体D. 对天然产物的结构改造E. 基于生物化学过程2、下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的 BA. 在利福平的1，8，21和23位应存在自由羟基B. 利福平的C-21和C-23乙酰物活性增加C. 在大环上的双键被还原后，其活性降低D.将大环打开也将失去其抗菌活性。E. 在C-3上引进不同取代基往往使