微孔滤膜终端过滤注射液的灌封1课件

1、注射剂的制备一般情况下所有注射液都应加入抑菌剂以防止微生物生长？以下哪种抗氧剂在偏碱性环境下的抗氧效果较好？A 焦亚硫酸钠 B 亚硫酸氢钠 C 亚硫酸钠 D 维生素C 下列哪种添加剂即具有止痛效果又具有抑菌效果？A 苯酚 B 羟苯甲酯 C 苯甲醇 D 吐温80 CC以下安瓿清洗方法中效果较好、使用范围广的是哪种？A 加压气水喷射法 B 超声波洗涤法 C 甩水洗涤法 B清洗的安瓿应采用纯化水？注射剂的原辅料只要是药典收载的药用原辅料即可采用？原辅料称量好后应采用浓配法进行配液，配液后可直接灌封？1.制备30000支2ml 5%（g/ml）盐酸麻黄碱注射液，实际应用原料为3429 g，求盐酸麻黄碱

2、原料实测含量？注：增加装量为0.15ml；其中配制损耗量为6%。实际灌装量：30000*（2+0.15）=64500ml实际配液量：64500+64500*6%=68370ml原料理论用量：68370*5%=3418.5 g原料实测含量：X=3418.5/342999.7% 注射剂和眼用液体制剂注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器（二）注射剂的过滤滤过是保证注射液澄明的

3、重要操作，一般分为初滤和精滤。有时也将二者结合起来同时进行。初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用。大量生产多用滤棒精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等。1、滤过机理和影响因素过滤是通过多孔过滤介质将固体粒子与液体或气体分离的操作 目的：除去药液中不溶性微粒和细菌，保证注射液的澄明度 机制： 机械过筛作用：如滤纸、尼龙布、布氏滤器、微孔滤膜 大于滤器孔径的微粒全部被截留在过滤介质表面。 深层过筛作用：如垂熔玻璃滤器、滤棒 颗粒截留在滤器的深层机械过筛作用和深层过筛作用（a）筛过滤 （b）深层过滤 （c）架桥现象板框压滤机2、常用滤器的种类、选择

4、（2）砂滤棒： 以SiO2、Al2O3、黏土、白陶土等材料经1000以 上高温焙烧成空心的滤棒。 硅藻土滤棒：质地松散 多孔素瓷滤棒：质地致密 规格：粗、中、细 特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预过滤（粗滤） 缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，易 改变药液pH值、 砂滤棒结构见图（3）垂熔玻璃滤器： 漏斗 硬质中性玻璃细粉烧结而成 滤球 玻璃棒 垂熔玻璃漏斗见图 特点： 化学性质稳定，过滤时无碎渣脱落 吸附小，不影响药液pH值 易清洗，热压灭菌 规格： 2# 油溶性 3# 常压 水溶性 4# 加压、减压 6# 无菌滤过 缺点：价格贵，脆而易破 （4）微孔薄膜滤器 由高分子

5、多孔性材料（纤维素衍生物，聚氯乙烯， 聚四氟乙烯等）构成薄膜，置于滤网托板上。 醋酸纤维素膜 D 0.025-14 m 硝酸纤维素膜 醋酸纤维素混合膜 终端过滤 ： 0.65-0.8 m，水溶性注射剂 除菌过滤： 小于0.45 m 特点：孔径平均，吸附小，截留能力强、滤速快（比垂熔快4倍），不影响pH值，可低压灭菌 缺点：过滤面积有限 改进：制成板框压滤机形式，滤板二面均有滤膜。 圆盘形微孔薄膜滤器见后图内装微孔滤膜 进液口出液口微孔滤膜使用注意两点：（1）药液pH不可太低和太高（pH310）否则纤维素膜水解开裂 （2）与膜起化学反应的药物和有机溶剂不可用否则出现小白点。（5）钛滤器钛滤棒、钛

6、滤片过滤阻力小、强度大、重量轻、滤速快，不脱砂，代替砂滤棒3.助滤剂注射液中的极细微粒、黏性颗粒可在过滤介质上形成滤饼从而导致滤孔堵塞，减慢滤速。助滤剂在过滤介质上形成疏松滤渣层，防止致密滤饼的形成从而起到助滤效果。常用的有硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆等。4、注射液过滤方法与滤过装置（1）高位静压滤过：压力稳、质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过 2、减压过滤（真空泵）流程： 滤液 砂棒盛器滤器贮液瓶灌封（2） （粗1 ） （3,4） (精7) (5) 抽真空系统(10) 特点：负压操作，流速快 缺点：系统密闭性要求高， 微生物、细菌易吸入 流程： 滤液泵砂棒滤器贮液瓶 量多，继电器释放，泵

7、止量少，继电器通电，泵工作特点：压力大而稳，滤速快，正压状态，密封性好，滤液质量好。 3、加压过滤（离心泵）（四）注射液的滤过装置比较（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量（3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压-无菌滤过（1）高位静压滤过压力稳质量好慢现在大生产都要经过三级过滤：滤棒（粗滤） 垂熔滤器（精滤） 微孔滤膜（终端过滤）（三）注射液的灌封1、灌注药液 剂量准确、药液不粘瓶 增加装量：例：易流动性液体： 药典规定：2ml-2.15ml 试灌2、封口 拉封、顶封 严密、颈端圆整光滑、 不漏气、无焦头、瘪头、尖头、鼓泡 灌注药液后应立即封口，以免污染。灌封间是注射 剂

8、制备的关键工区，其环境要求达到洁净区的要求。 局部（如灌装、封口附近的空间）要达到A级的要求设备：（一）手工灌封： 手工单针灌注器（单向活塞） 双焰熔封灯（二）机械灌封：大量生产时多采用自动安瓿灌封装机（双针或多针） 。拉丝封口安瓿自动灌封机是目前较先进的灌封设备，造价较高。自动安瓿灌封装机3.通惰性气体对一些稳定性差的药物，容易氧化的注射剂，需要通入惰性气体。一般认为二次通气的效果较一次通气为好，通气-灌药-通气N2CO2：不适合碱性药物，易爆惰性气体需净化处理4.注射剂生产联动化问题 安瓿洗涤 烘干灭菌 药液灌封 垂直进瓶 国产ACSD-2m安瓿洗灌封联动机 A级层流 超声波清洗机：清洗

9、六针同时灌注主要设备 电热隧道灭菌烘箱：予热、灭菌、冷却 多针拉丝安瓿灌封机：六工位，步进式 ，六针同时 拉丝封口 ，灌液前后各通气一次，自动计数，止灌特点：适用性强、1-2ml；设备先进符合GMP要求；自动化、连续化生产，洁净度高，减少污染，价格贵，机构复杂。外型见图： 注射液洗、灌、封联动机工作原理见图 注射液洗、灌、封联动机5、注射液的灭菌、检漏（1）注射剂的灭菌熔封后的安瓿不可久置，应立即灭菌(8h)。灭菌的方法要根据主药的性质来选择，既要保证灭菌的效果，又不能影响主药的稳定性，使含量下降。一般小容量的注射剂，对热稳定的产品，可以热压灭菌，100，30min。容量大的安瓿，可酌情延长灭

10、菌时间45min。批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制 灭菌12h（2）检漏 安瓿熔封时，由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶 端留有毛细孔或微隙而造成漏汽，因此，必须认真检查， 将漏气安瓿包装前即全部检出。在注射剂的生产中，灭菌 与检漏是同时进行的， 采用灭菌捡漏两用器 抽真空-通颜料溶液 方法：灭菌后趁热抽气，当达真空640680mmHg通入 有色冷溶液中。灭菌锅灭菌后的安瓿，立即置冷的有色溶 液中（如0.05%曙红、酸性大红G、亚甲蓝、红、蓝墨水 等），由于热安瓿骤然受冷，安瓿内部压力下降，有色溶 液即由漏隙吸入安瓿，使药液染色，即可检出。 检漏方法和设备方法：1.真空吸色：2.冷却吸

11、色：仪器检漏设备：灭菌捡漏两用器双扉程控消毒检漏箱：（进出二个门，产品消毒后严格分开， 真空检漏）5、印字与包装 注射剂经质量检查合格后，即可进行印字和包装。 印字：印上品名、规格、批号、批准文号、厂名等 包装：装安瓿的纸盒内应衬有瓦楞纸，并应放有割颈 用的小砂石及说明书，盒外应贴标签。 标签上内容：注射剂名称；内装支数；每支装 量与主药含量；批号、生产日期与失效期；处方； 制造厂名称和地址；应用范围、用法、用量、禁忌； 贮藏法等。 安瓿印字机：产品名称、规格、生产批号、 注册商标及生产厂家特点：成本低 产量高 500支/分 (2ml) 其结构原理如图 加料斗 推-托瓶板 匀墨轮 钢质轮 印字

12、轮 橡皮上墨轮 字轮 输送带 橡皮印字轮常见问题：墨干燥慢，字体易模糊。 结构四、质量要求1、无菌：不得含有活的微生物和芽孢2、无热原：3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，输液（100ml）控制微粒数4、pH值：495、渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗6、安全性：无毒、无刺激性、无“三致”反应7、稳定性：使用与储存不变质8、其它：降压物质、含量、色泽、装量等符合药典规定装量检查注射液的标示装量为：2ml或2ml以下者取供试品5支2ml以上至50ml者取供试品3支用干燥的注射器（预经标化）抽尽，在室温下检视，测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视，每支

13、注射液装量均不得少于其标示量四、注射剂的质量检查装量差异针对无菌粉末 采用减重法测定装有药物粉末的重量与清洗干净后空瓶的重量，平均装量和装量差异限度应符合中国药典要求3.热原检查热原（pyrogen）是微生物产生的内毒素。由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物。微量即可引起恒温动物体温异常升高/其中脂多糖具有很强的热原活性3.热原检查中国药典2010版规定：1、家兔法：用于热原检查/家兔的热原反应与人基本类似/一定量供试品静脉注入家兔，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，判断供试品是否符合规定2、鲎（hou）试验法：用于细菌内毒素检查/利用鲎试剂来检测和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供

14、试品内毒素的限量是否符合规定/原理是当被检测的样品中含有内毒素时，鲎试剂会变混浊；内毒素含量与混浊程度成正比关系。这种方法可以很准确的量化被检测样品中内毒素的含量3.热原检查4.无菌检查任何注射液在灭菌后都应抽取一定量样品进行无菌检查，以确保注射液的灭菌质量。一般检查的微生物包括需氧细菌、厌氧细菌及霉菌等三种。具体检查法应按中国药典附录“无菌检查法”项下的规定进行。5.含量测定注射液含量准确与否直接影响疗效和用药安全，特别是含剧毒成分的注射液，含量测定尤为必要。应在标示量95105范围内。6.其它检查降压物质检查， pH值的测定、溶血、杂质、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查

15、。处方举例例1. 盐酸普鲁卡因注射剂Rp： 盐酸普鲁卡因 20.0g 氯化钠 4.0g 0.1mol/L盐酸 适量 注射用水 ad 1000ml 主药等渗调整剂和稳定剂PH调整剂溶剂例3、醋酸可的松注射剂灭菌混悬液Rp：醋酸可的松（微粒结晶） 25g氯化钠 8g聚山梨酯80 1.5g硫柳汞 0.01g羧甲基纤维素钠 5g注射用水 ad 1000ml主药等渗调整剂润湿剂抑菌剂助悬剂溶剂第四节 输液一、概述静脉滴注输入人体血液内的大剂量（50ml ）的注射液。用量、给药方式不同质量要求、生产工艺 不同不含防腐剂或抑菌剂（一）输液的种类按药物性质和用途分为四大类： 1、电解质输液用以补充体内水分和电

16、解质，调节酸碱平衡等。常用的品种有氯化钠注射液（含0.9%的氯化钠）、复方氯化钠注射液（林格氏液，每升含氯化钠8.6g，氯化钾0.3g及氯化钙0.33g）、乳酸钠注射液（含11.2%乳酸钠） 2、营养输液 3、胶体输液（一）输液的种类2、营养输液（1）糖类及多元醇类输液： 糖类输液用以供给机体热量和补充体液，常用有葡萄糖 注射液和转化糖注射液。 多元醇类输液用于脑水肿降低颅内压及用于烧伤后产生 的水肿。如甘露醇注射液和山梨醇注射液。（2）氨基酸类输液： 对危重患者和不能口服食物的患者补充营养 常见的氨基酸输液，目前有含11种、13种、17种、19种 及20种氨基酸的各种输液剂。以氨基酸总量计，

17、含量有 3%、5%、10%、12%等多种。常见的复方氨基酸注射液 有凡命7%（vamin，含17种氨基酸）、复合氨基酸（9R） 注射液等（3）脂肪乳剂输液（高能输液剂） 为不能口服食物、严重缺乏营养的患者提供全静脉营养， 亦称完全胃肠外营养，TPN（total parenteral nutrition）。 TPN主要由复方氨基酸注射液、糖类与脂肪乳剂组成。还 可加入电解质、维生素与微量元素等组成3、胶体类输液 称为血浆代用液。系指一种与血浆等渗及有近似粘度的 胶体溶液。 由于这些高分子化合物的分子较大，不易透过血管壁，输 入后可在血管保持较长时间，故能维持血压和增加血容量， 以防患者休克。3、

18、胶体类输液 用于外伤引起的大量失血。但不能代替全血应用。近 年来国内研制的碳氟代血浆，不但能扩充血容量，并能 起到像红细胞那样输送氧气、输出二氧化碳的作用，故 称为“人造血液”。 血浆代用液有： 右旋糖酐、淀粉衍生物（羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉等） 、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。（二）输液的质量要求 输液剂直接注入静脉，且一次用量较大（一次常用量为 5002000ml），故在质量上除达到一般注射剂的要求外， 还需严格检查以下几项。 1、澄明度 所含微粒符合规定标准，微孔滤膜终端过滤 2、无菌度 绝对无菌 3、无热原 4、等渗、偏高渗 不得配成低渗溶液。如大量输入低渗溶液有引起溶血的危险。（二）输液的

19、质量要求 5、不加抑菌剂 6、应调节适宜的pH pH一般控制在49之间。如pH过高会发生碱中毒，过低会 发生酸中毒。 7、无毒性 输液剂输入体内不应引起血象异常变化，不得有溶血、 过敏和损害肝、肾功能等毒副反应。二、输液的生产工艺流程 注射用水（新鲜） 半成品测定 （含量、pH等）原辅料 配液 滤过 滤液 灌装 加塞、压盖 灭菌 质量检查 包装 过滤注射用水冲洗 过滤 注射用水冲洗隔离膜、橡胶塞 输液瓶处理干净 铝盖处理干净 水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔

20、离膜注射用水洗纯水清洗输液制备总工艺流程示意图四、输液剂的制备（一）输液车间的一般要求灌装、盖膜要求控制在100级，并应定期检查。一般洗涤、配液、加塞、扎盖工序控制1万级温度：1826相对湿度 ：4565室内保持正压4.9Pa(0.0368mmHg)的压差（二）容器及包装材料的质量要求及处理1. 容器（1）质量要求玻璃瓶-透明硬质中性玻璃塑料袋-重量轻、不易破损（2）输液瓶清洁处理水洗：外壁酸洗(K2Cr2O7+H2SO4)：旧瓶子碱洗(2%NaOH、3%NaCO3)：新瓶子2、橡胶塞（1）质量要求： 混浊、白点、与药液反应（2）处理纯水洗碱煮纯水洗酸煮纯水洗注射用水煮 滤过注射用水洗或灭菌3

21、、隔离膜涤纶膜聚丙烯膜（1）质量要求（2）清洁处理 0.9%NaCl的85乙醇浸泡2h 过滤注射用水洗 药用乙醇浸泡或注射用水煮沸30分 过滤注射用水洗4、铝盖处理：肥皂洗 常水洗 纯水洗 灭菌（干热）（三）输液的配制与安瓿剂相似 1、浓配法（多用）不锈钢夹层锅，加0.5活性碳、热处理2、稀配法质量好用 加压三级滤过装置 板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）预滤或初滤精 滤精 滤（四）输液的滤过 输液的灌封 洁净度100级或局部100级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机（五）输液的灌封（六）输液的灭菌与安瓿剂相似

22、配制-灭菌（ 4h）1、灭菌条件：115、30分、68.64KPa（0.7Kg/cm2）不同容积输液可延长灭菌时间防爆炸，药厂采用灭菌自动化控制系统来调节和记录灭菌过程的温度和时间。（七）输液的质量检查 1、澄明度与微粒控制微粒数将这些异物注入人体后，较大微粒可以阻塞毛细血管形成血栓。当这些微粒侵入肺、脑、肾等重要组织后，可引起这些组织的栓塞和巨噬细胞的包围及增殖，造成肉芽肿。因此，一些国家的药典已对注射液，特别是大输液规定了微粒杂质的限度。 目检、微孔滤膜滤过法 2、热原、无菌检查（七）输液的质量检查 3、漏气检查灭菌冷至5060，瓶倒转，观察有无气泡进入瓶内。同时发现崩盖、歪盖、松盖、隔膜

23、脱落的成品，亦应挑出。 4、含量测定及pH测定按该品种项下的具体规定进行。（八）输液的包装输液经质量检查合格后，贴上标签，标签上印有品名、规格、批号、生产单位等，装箱（装紧）入库。三、输液存在的问题及解决方法（一）澄明度与微粒的问题异物与微粒1、工艺操作中污染层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜3、原、辅料质量差：注射用三、输液存在的问题及解决方法（二）热原反应使用过程、生产过程（三）染菌储存出现云雾状、浑浊、产气等，有些染菌后外观无变化。减少生产过程中的污染，缩短生产周期，4h内完成。四、输液举例例1、葡萄糖注射液Rp：注射用葡萄糖50g或100g 注射用水均加

24、至1000ml制法 取葡萄糖投人煮沸的注射用水中，使成50%70%的浓溶液，用盐酸调节pH3.84.0，加活性炭0.1%0.2%（gml）混匀，煮沸2030min，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用水至1000ml，测pH、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，热压灭菌115.5 68.7kPa（0.7kgcm2）30min即得。注（1）本品有时澄明度不合格（产生絮状物或小白点）往往与原料质量有关。因葡萄糖由淀粉经酸水解、糖化而成，故可能带入淀粉中的杂质如蛋白质等，也可含有未完全糖化的糊精等。若在溶液中加入适量盐酸，就能使胶粒凝聚成较大的粒子而滤去。同时盐酸可将糊精继续水解为葡萄糖

25、，以改善输液的澄明度。此外，在操作中采用浓配，加热，使用活性炭等措施，使成品的澄明度合格。 （2）本品的不稳定性主要表现为颜色变黄和pH下降。本品的灭菌温度愈高、时间愈长，则使成品变色，尤其在pH不适合条件下，加热灭菌可引起显著变色。 葡萄糖溶液变色的原因，一般认为葡萄糖在弱碱性溶液中能脱水 形成5羟甲基糠醛（5-HMF），5-HMF再分解为乙酰丙酸和甲 酸。同时形成一种有色物。颜色的深浅与5HMF产生的量成正 比。以pH3.0时分解最少， 故配液时用盐酸调节pH，同时严格控制灭菌温度和受热时间使药 液稳定。 例2、复方氨基酸输液 必需氨基酸（机体自身不能合成）氨基酸分为 半必需氨基酸（人体合

26、成速度慢或新生儿不能合成） 非必需氨基酸(机体可合成或由必需氨基酸转化得到) 复方氨基酸输液均含8种必需氨基酸，亮、异亮、苏、色、 旦、缬、赖、苯丙氨酸；它们是合成蛋白质的原料，半必 需氨基酸，如组氨酸、精氨酸；非必需氨基酸，机体可合 成或由必需氨基酸转化得到。 复方氨基酸输液配以电解质、维生素、糖和微量元素用于 垂危病人。 分析处方？例3、脂肪乳输液（p197）液滴粒径1m分析处方？为何不用滤膜？未完待续. 注射剂和眼用液体制剂第七节 注射用无菌粉末 适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等） 注射剂和眼用液体制剂一、注射用无菌分装制品 制备方法： 易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法 注射剂和眼用液体制剂二、注射用冻干制品的制备工艺极不稳定的药物 采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。 注射剂和眼用液体制剂分装再干燥升华干