结肠癌治疗进展

1、 结直肠癌诊治进展内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则4结直肠癌外科治疗进展5mCRC治疗进展6总结 临床流行病学我国发病率31.39/10万居恶性肿瘤第3位男性：33.93/10万（第4位）女性：28.80/10万（第3位）我国死亡率14.82/10万居恶性肿瘤第5位男性：15.64/10万（第5位）女性：13.98/10万（第4位）郑荣寿等，中国肿瘤登记地区2008年恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤，2012,21（1）全球每年以2%的速度增长，我国年增4.2% 。我国每年新发病例数已位居全球第一。中国大肠癌已升至肿瘤发病率前3位。临床流行病学新病例数全球中国198

2、0年57.21万7.98万1985年67.75万9.12万1990年78.3万10万2005年120万 17.2万中国大肠癌的流行病学特点男性比女性多(1.17:1)城市高于农村发病年龄提前（较欧美提前12-18年）， 40岁开始快速增长增长速度较快中下段直肠癌多见，但近年有向近侧结肠移动的趋势（2003年-2007年，结肠：直肠14.68/10万:13.16/10万）内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则4结直肠癌外科治疗进展5mCRC治疗进展6 总结结直肠癌常见症状肠刺激症状和排便习惯改变便血肠梗阻腹部肿块贫血、消瘦、发热、无力等全身中毒症状左、右半结肠癌的临床特征及

3、成因右半结肠 左半结肠胚胎发生 中原肠 后原肠解剖学动脉供应肠系膜上动脉 肠系膜下动脉 静脉回流肠系膜上V 门V右肝 肠系膜下V脾V门V左肝肠腔大小大小内容物稀、糜粥样 成形、干、块状生理功能吸收水电解质为主 贮存大便、排便病理学以隆起型（肿块型）多见常广泛溃烂、出血、感染 浸润型（缩窄型）多见易引起梗阻临床表现腹块、全身症状非特异性胃肠症状 肠梗阻、便血、肠刺激症状临床表现结直肠癌的诊断程序确诊、分期，制定治疗方案仍可疑时剖腹探查辅助检查：钡剂灌肠，电子肠镜，B超（腔内）、CT、MRI、病理细胞学实验室检查：血常规，粪潜血试验、血CEA、血CA19-9体 格 检 查：肛门指检！详细的病史询问

4、可疑大肠癌患者AJCC/UICC结直肠癌TNM分期系统TNM的意义T：原发肿瘤 （Tis，T1, T2,T3,T4a,T4b)N：区域淋巴结 (N0,N1a, N1b,N1c,N2a,N2b)M：远处转移 (M0,M1a,m1b)分期的描述cTNM是临床分期pTNM是病理分期前缀y用于接受新辅助治疗后肿瘤分期前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者前缀a为尸解分期后缀m为多原发癌病理评估病理报告中应该包括：肿瘤和标本大体肉眼观描述肿瘤分化程度肿瘤浸润深度，（T）检出淋巴结数目以及阳性淋巴结数目（N）近端、远端及放射状切缘（环周切缘）的情况淋巴血管浸润（V/L）神经周围浸润（PN)淋巴结外肿

5、瘤种植（ENTD）MMR蛋白结直肠癌TNM(AJCC 7th)分期/预后组别期别TNMDukes MAC0TisN0M0-IT1N0M0AAT2N0M0AB1II AT3N0M0AB1II BT4aN0M0BB2II CT4bN0M0BB3III AT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1III BT3-4aN1/N1cM0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1III CT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3IV A任何T任何NM1a-IV B任何T任何NM1b-内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则4结直

6、肠癌外科治疗进展5mCRC治疗进展6 总结结直肠癌的综合治疗新辅助治疗手术术后辅助化疗结直肠癌的综合治疗手术治疗：全面探查，建议切除足够的肠管，清扫区域淋巴结手术遵循无瘤原则。推荐锐性分离，建议先处理肿瘤滋养血管若mCRC患者无出血、梗阻、穿孔症状，且已失去根治性手术机会，手术姑息性切除原发灶是否获益仍有争议结直肠癌的综合治疗新辅助治疗推荐：新辅助放化疗仅适用于距肛门5mm分期:cT3或/和cN（+）以上CRM(+)除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前新辅助治疗直肠癌术前放化疗大体病理完全缓解镜下病理完全缓解新辅助治疗的作用缩小病灶，临床降期肿瘤细胞活力下降肿瘤粘连松解、病灶缩小不可切除可切

7、除更安全的远切缘提高环周切缘阴性率降低局部复发率提高保肛率经腹会阴联合切除术(Miles)前切除术(Dixon)术前放疗 VS 术前放化疗 EORTC 22921RT aloneCRT SurgerySurgeryAdj chemoNo chemoNo chemoAdj chemoR1011例 T3/T4 (1992-1994)化疗：5-FU 375mg/m2+ CF20mg/m2, 1-5天，第1,5周放疗： 45Gy/25次Bosset JF EJC 40(2):219-24, 2004 JCO 23(24):5620-7,2005 NEJM 355,2006EORTC 22921 结果术

8、前放疗术前放化疗P值2度反应（%）29.738.40.0013度反应（%）7.413.90.0012度腹泻（%）17.337.60.001术后并发症（%）23.322.8NSpCR（）5.313.70.005局部复发率（%）17.18.70.002OS（）54.456.1NSDFS（）64.865.8NS卡培他滨可否替代5-FU持续静脉滴注？ 在5-FU基础上加上奥沙利铂，有无进一步提高疗效？主要焦点Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a rand

9、omised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial 比较卡培他滨与FU联合放疗治疗局部晚期直肠癌的随机多中心非劣效III期研究（ MARGIT ）Hofheinz RD, Wenz F, Post S, Matzdorff A, Laechelt S, Hartmann JT, Mller L, Link H, Moehler M, Kettner E, Fritz E, Hieber U, Lindemann HW, Grunewald M, Kremers S, Constantin C, Hipp M, Hartung G, Gence

10、r D, Kienle P, Burkholder I, Hochhaus A.Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.MARGIT：卡培他滨较FU显著延长DFSHofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.中位随访52个月00234200406080100时间 (年)5DFS (%)卡培他滨 (n=197)：3年DFS 75% 5年DFS 68%氟尿嘧啶 (n=195)：3年DFS 65% 5年DFS 54%P=0.035P=0.07MARGIT：卡培他滨5年OS显示有优于FU的

11、趋势Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.00234200406080100卡培他滨 (n=197)：5年OS 76%；7年OS 71%氟尿嘧啶 (n-195)：5年OS 64%；7年OS 58%5年总生存 (%)5时间 (年)非劣效性检验：P=0.0004事后优效性检验：P=0.05中位随访52个月MARGIT：新辅助化疗分析卡培他滨组pCR率高于FU组卡培他滨5-FUP值切除类型 (%)N=73N=74 深前72.678.4 腹腔腹膜26.021.6P=0.56 局部切除1.40切除状态 (%)N=72N=74 R095.891

12、.9P=1.00 R1/R24.22.7 未知05.4ypT状态 (%)N=73N=74 ypT 0 ypN 0 (pCR)13.55.4P=0.16 ypT 0-253.939.2P=0.07 ypT 3-446.160.8Hofheinz R, et al. ASCO 2011 Abstract 3504.MARGIT：卡培他滨组血液学毒性较FU更低Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.不良事件卡培他滨 (n=197)FU (n=195P值发生例数1-2级3-4级总计*1-2级3-4级总计*血红蛋白降低58062492520.2

13、9白细胞减少473505016680.04血小板减少23023291320.18肌酐升高5052020.26胆红素升高6181120.06恶心33236300320.63呕吐111148190.30腹泻8317104764850.07粘膜炎11112152170.32口腔炎808110120.35腹痛19123110140.13直肠炎2613191100.001乏力50055272290.002厌食130135160.10脱发404110110.06手足综合症564623030.001放射性皮炎22229321350.39*部分患者的不良事件报告缺失MARGIT：研究结论两组耐受性均良好卡培他

14、滨组所有级别HFS，直肠炎、腹泻和乏力发生率更高FU组脱发、白细胞减少发生率更高新辅助治疗，卡培他滨有改善降期的趋势，pCR数值上高于FU组卡培他滨组的5年生存率非劣效于5-FU组探索性检验显示具有临界性显著性优势卡培他滨组较FU组显著延长DFS对于局部晚期直肠癌的围手术期治疗，卡培他滨可取代FU的地位Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.汇总/比较STAR-011ACCORD12/04052NSABP-R043CAO/ARO/AIO-044患者数74759816081256主要终点OSpCRLRRDFS术前放化疗5FU 225mg

15、/m2 +50.4GyVS5FU 225mg/m2 Ox 60mg/m2 每周 +50.4Gy卡培他滨1600mg/m25天/周45GyVS卡培他滨1600mg/m2 5天/周 Ox 50mg/m2 50Gy5FU 225mg/m2 5天/周或卡培他滨850mg/m2 BID/天+50.4GyVS5FU 225mg/m2 /或卡培他滨850mg/m2 BID5天/周Ox 50mg/m2 每周 +50.4Gy5FU225mg/m2 +50.4GyVS5FU 225mg/m2 /周 Ox 50mg/m2 +50.4Gy，第3周休息术前OX360mg/m2250mg/m2250mg/m2200mg/

16、m2辅助化疗FU/LV中心选择无mFOLFOX6各研究间的比较多数联合用药研究间显示未带来额外获益总结/比较STAR-011ACCORD 12/04052CAO/ARO/AIO-043NSABP R-044主要结果未改善pCR(两组均为16%)奥沙利铂毒性更大未显著改善pCR(14% vs. 19%)奥沙利铂毒性更大pCR得到改善(13.1% vs. 17.6%)未增加毒性反应未显著改善pCR(19% vs. 21%)奥沙利铂毒性更大术前奥沙利铂依从性66%患者接受全部6周期奥沙利铂59%患者需剂量调整80% vs. 85%患者接受全剂量疗程未描述全剂量放疗96% vs. 90%100% vs

17、. 87%95% vs. 94%未描述ypN+(%)ypN1,ypN2所有N+26% (28%)ypN1,ypN2所有N+28% (30%)ypN1(21%)ypN2(9%)所有N+30% (28%)ypN1(19%)ypN2(10%)所有N+29.5% (29%)CRM1mm (%)未描述13% vs. 8%6% vs. 5%未描述放化疗至手术时间(天) 52/5342/4242/42未描述1, Aschele, et. al., J Clin Oncol 2009, 27 170s. Abstr CRA4008.2, Gerard JP. et. al., J Clin Oncol 201

18、0, 28(10): 1638-443, C. Roedel. et. al., J Clin Oncol 2011, 29. Abstr LBA35054, Roh MS. et. al., J Clin Oncol 2011, 29 abstr LBA3503其他研究结果：奥沙利铂可增加pCR率、改善DFS中山大学肿瘤医院CAO/ARO/AIO-04(2014ASCO专题报告)例数中位随诊时间pCR率(%)DFS(%)OS(%)pCRNon-pCRpCRNon-pCR CRT(XELOX+46Gy)9733m35.696.983.496.063.6P值0.0920.346例数中位随诊时间p

19、CR(%)3-DFS(%)5-OSCRT(5-FU+50.4Gy)63750m13.171.278.0CRT(FOLFOX+50.4Gy)62817.675.978.3P值0.0380.03NSNCCN 2014 V4依旧推荐卡培他滨联合放疗是LARC术前治疗的优先一类推荐方案结直肠癌的综合治疗术后辅助化疗术后辅助化疗：减少肿瘤复发的几率，提高生存率。化疗：是晚期肿瘤以及无手术适应症患者的最佳治疗方式推荐：以氟尿嘧啶类药物为基础的单药或联合方案Stage (AJCC 6th Edition)5年生存 (%)I = T1 or T2, N093*不需辅助治疗IIa = T3, N085*是否需要

20、辅助治疗?什么样的化疗方案?IIb = T4, N072*IIIa = T1 or T2, N16083*需要辅助治疗IIIb = T3 or T4, N14264*IIIc = Tx, N22744*结肠癌患者生存数据New American Joint Committee on Cancer, 6th Edition US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 *SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 II 期

21、患者辅助治疗II期患者的辅助化疗可以为患者提供生存获益，但此生存优势并不显著。 当II期患者进行辅助治疗时，应评估其临床获益与治疗风险的合理性，使风险最小化明确定义II期高危人群，提高辅助治疗的生存获益 II期高危结肠癌患者是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益：T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)脉管浸润肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个50岁,pMMR(MSI-L/MSS)？NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2007MSI对生存（OS)的意义Sargent DJ

22、,et al. JCO 2010.7Ribie et al. NEJM 2003MSI对治疗的影响MSIMSSRibie et al. NEJM 2003和期结肠癌期CRCdMMR =MSI-H15%-20%pMMR=MSS80%-85%期CRC研究结论对于II期结肠癌患者，在5-FU/LV基础上增加奥沙利铂只有微弱获益 (OS：3%；TTR：5%)在为II期结肠癌患者选择奥沙利铂时，必须充分权衡疗效与毒性风险，尤其是持续的神经毒性无论是否使用奥沙利铂，5-FU/LV是大多数II期患者合适选择Gill et al. JCO 2004; 22(10):1797-1806.应当探寻与奥沙利铂治疗获

23、益的生物标记物以更好地辅助临床决策的制订ASCO,2011辅助化疗进展（IIIII期）联合方案显著延长患者3年DFS50%55%60%65%70%75%80%FOLFOX4 (MOSAIC)No treatment (IMPACT, 1995)5FU/LV (IMPACT, 1995)LV5FU2 (MOSAIC)5FU/LV (NSABP, 1993)FULV Mayo(GERCOR,2003)LV5FU2 (GERCOR, 2003)78,2%72,9%73%73%72%71%62%de Gramont A et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):2

24、46s (Abst 3501); 2. Wolmark N et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):246s (Abst LBA3500); 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):3s (Abst LBA8) 4. Ychou M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 3502)NR = not reported 联合方案在辅助化疗中的应用 Oxaliplatin 联合3y/DFSHRp-value3y/OSHRp-value

25、MOSAIC10.770.0010.91NR NSABP C-0720.790.004NRNR Irinotecan 联合 PETACC-3-II期30.800.184NRNR PETACC-3-III期30.890.091NRNR ACCORD-241.190.22NRNROxaliplatin联合5FU/LV作为CRC辅助治疗I级推荐Irinotecan不可应用于CRC辅助治疗临床试验临床分期分 组NCCTG NO147IIImFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + CetuximabPETACC-8IIIFOLFOX4 vs FOLFOX4 + CetuximabNSABP C-08

26、II, IIIFOLFOX vs FOLFOX + BevacizumabAVANTII, IIIFOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab vs XELOX + BevacizumabECOG E5202II高危(MSS or MSI-L and 18q LOH): FOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab 非高危：观察QUASAR-2IIICAP vs. CAP plus BV靶向药物辅助试验汇总结肠癌辅助化疗临床决策一览内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则4结直肠癌外科治疗进展5mCRC治疗进展6 总结根治性手术基本原则：距离

27、肿瘤至少510厘米连同原发灶、肠系膜及区域淋巴结一并切除； （en bloc） 全结、直肠系膜切除（CME、TME）：直视、锐性、间隙、完整术中防止癌细胞扩散和局部种植;（无瘤原则）在根治癌瘤基础上，尽可能保存功能（特别是肛门功能）。（两个“最大”原则）扩散途径 预防措施 静脉侵入 淋巴侵入 直接浸润 腔内扩散 种植转移 早期结扎静脉 高位结扎动脉及淋巴 腔内注射抗癌药5-FU 保护肿瘤表面 肠腔阻断 结肠癌手术治疗中预防肿瘤术中扩散的措施直肠癌根治性手术（直肠全系膜切除术） Total mesorectal excision, TMEBill Heald直肠系膜及TME的定义盆筋膜脏层所包绕

28、的直肠周围脂肪及结缔组织、血管和淋巴管即构成所谓的直肠系膜。目前TME定义为完整切除直肠及其系膜，并保证切除标本边缘阴性，其目的是整块切除直肠癌原发病灶及所有的局域性播散病灶。 TME的理论基础6580直肠癌有直肠周围局部病变直肠系膜的残留与局部复发有关TME手术原则直视、锐性、间隙、完整直视下用剪刀或电刀沿盆腔脏层、壁层筋膜之间的间隙进行锐性分离，避免损伤盆筋膜，防止脏层筋膜破损，完整切除直肠及全直肠系膜，并保证切除标本边缘阴性。TME手术切除范围根部结扎处理肠系膜下动静脉，并由此往下清扫直肠周围脂肪淋巴组织，游离乙状结肠直肠至肛提肌平面，远端切除端距病灶下缘23cm正常肠管，同时应注意彻底

29、清除切缘以远5cm以上直肠周围脂肪淋巴组织（远端系膜），近端肠管切除长度应距离病灶10cm以上。 直肠癌前切除术（双吻合器技术） 游离、切除直肠近端荷包缝合抵钉座直肠残端处理：经肛门放入圆型吻合器 、旋出中心杆并与抵钉座对合吻合吻合口充气试验检查远、近端组织环完整性Surgical specimen of Dixon operationSuper. Rectal a.Rectal mesentery标本：直肠及其系膜完整TME的疗效评价（1）降低局部复发率（50% 6%-8%）（2）提高生存率（5s:50% 75%)（3）增加保肛率（升至77%）（4）降低术后性功能和膀胱功能损害 （50% 1

30、5%）（5）减少骶前出血直肠癌腹会阴联合切除术（abdominoperineal resecsion ，）外科腰（surgical waist）CRM阳性术中穿孔TME手术并未能使APR的病人获益直肠癌柱状腹会阴联合切除术（cylindrical abdominoperineal resecsion ，）Holm et al. Br J Surg 2007提肛肌外腹会阴联合切除术（exralevator abdominoperineal excision，ELAPE）Abdominoperineal resectionCAPR/ELAPE的优势更低的术中穿孔率（由28.2%降至8.2% ）更低

31、的CRM 阳性率（从49.6%降至20.3% ）更低术后会阴区并发症发生率（ 17.4vs10.7% ）更低局部复发率（从34.0%降至5.6%）提高5 年总存活率（由83.0%升至92.0% ）结肠癌根治术（完整结肠系膜切除术)( Complete Mesocolic Excision,CME）以人体的胚胎发育过程为手术的解剖基础，沿胚胎发育的先天层面锐性分离，精细解剖，保证包裹肿瘤系膜的完整性，防止结肠系膜破裂造成的肿瘤播散CME关键技术解剖技术：直视、锐性外科平面高位营养血管结扎 CME手术质量肿瘤与高位血管结扎点的距离(A)固有肌层至切除系膜最远端的距离(B) 切除结肠的长度(C)切除

32、系膜面积(D)淋巴结清扫数目 CME的意义完整淋巴清除结肠癌的淋巴结转移局限在结肠系膜的“信封” 内完整肿瘤切除整块切除结肠癌原发灶及所有的局域播散 CME的意义更少出血更少损伤CME的意义显著改善预后5 年局部复发率: 6.5%下降至 3.6%癌症相关性存活率: 82.1%增加到 89.1%CME不增加手术并发症W. Hohenberger et al. Colorectal Disease, 2009,11（4）： 354365 结直肠癌微创外科进展微创外科治疗手段的进步腹腔镜手术(laparoscopic surgery)单孔腹腔镜（SILS）经肛门微创手术（TEM）经自然腔道的微创手术

33、（NOTES）机器人手术（Robot surgery）腹腔镜手术的优势1.术后患者疼痛明显减轻2.术后切口愈合时间短3.腹壁切口小且美观4.术后胃肠功能恢复快5.术后恢复正常活动时间短6.术后肠梗阻，肠粘连发生率低7.有利于提高免疫力，减轻应激反应8.手术视野清晰开阔，不易损伤周围组织Lacy AM, GarciaVa ldecasas JC, De lgado S, et a.l Laparoscopic assisted colectomy vs open colectomy for treatment of nonmetastatic colon cancer: a random ize

34、d trial J. Lancet, 2002, 359( 9325): 2224- 2249腹腔镜手术的缺点腹腔镜缺乏触觉，仅凭医生视觉判断；二维成像影响观察判断；器械不如人手灵活；学习曲线。腹腔镜手术的疗效及安全性腹腔镜手术的疗效及安全性RCT (U.S)CLASICC (Eng)多项多中心临床试验已证实COLOR (Eur)远期疗效，5年生存率及无复发生存率与开腹手术相同近期效果，腹腔镜手术和开腹手术无差别腹腔镜手术的疗效及安全性COLOR研究Buunen M, Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic surgery versus o

35、pen surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13Open colectomyLaparoscopic colectomyDifferenceDisease-free survival3 years76.2(72.6-79.8)74.2(70.4-78.0)2.0(-3.2 to 7.2)5 years67.9(63.6-72.2)66.5(62.2-70.7)1.4(-4.6 to

36、 7.5)Overall Survival3 years84.2(81.1-87.3)81.8(78.4-85.1)2.4(-2.1 to 7.0)5 years74.2(70.1-78.2)73.8(69.7-77.9)0.4(-5.3 to 6.1)Data given are percentages (95% CI )Table 4: Survival at 3 and 5 years according to procedure.腹腔镜手术的疗效及安全性COLOR研究Buunen M, Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic sur

37、gery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13Cancer recurrence or death from any cause (DFS)Overall mortality (OS)HR (95% CI)P valueHR (95% CI)P valueProcedureOpen vs Laparoscopic colectomy0.93(0.74-1

38、.15)0.490.95(0.74-1.22)0.70Stage vs 1.29(.093-1.79)0.131.13(0.77-1.65)0.53 vs 2.64(1.92-3.63)0.0012.60(1.82-3.71)0.001SexWomen vs men0.81(0.65-1.01)0.060.67(0.52-0.86)0.002AgePer 10-year increase1.42(1.27-1.59)0.0011.80(1.57-2.06)0.001Reference categories for the categorical variables are laparoscop

39、y procedures, stage disease, and male sex.Table 5: Multivariable analysis (Cox-regression) of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) according to various factors.结果腹腔镜（n=739）开腹手术（n=364）P 值术中情况术中平均失血量(ml)更少200（100-400）400（200-700）0.0001手术时间（min）更长240（184-300）188（200-700）0.0001术后情况肠道功能恢

40、复时间（天）更短2（1-3）3（2-4）0.0001住院时间（天）更短8（6-13）9（7-14）0.0001术后并发症发生率无差异40%37%0.424术后一个月内死亡率无差异1%2%0.409肿瘤病理肿瘤完全切除率无差异88%92%0.25环周切缘阳性率无差异10%10%0.85肿瘤远切缘长度（cm）无差异3（2.0-4.8）3（1.8-5.0）0.676腹腔镜 vs 传统开腹比较围手术期临床结果的差异van der Pas MH et al，Lancet Oncol 2013; 14: 210218对低位直肠癌局部复发的影响腹腔镜 vs 传统开腹更低的环周切缘阳性率更低的3年局部复发率H

41、. Jaap Bonjer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.对直肠癌术后3年DFS的影响腹腔镜 vs 传统开腹No differenceNo differenceNo difference 64.9% vs 52.0% HR 12.9 , 95% CI ：2.2 - 23.6H. Jaap Bonjer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.对直肠癌术后3年oS的影响腹腔镜 vs 传统开腹No differenceNo differenceNo differenceNo differenceH. Jaap Bon

42、jer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.经肛内镜显微切除手术Transanal Endoscopic Microsurgery，TEMAllaix et al. J Gastrointest Surg. 2013;17:586-592TEM手术的优势1.局部切除，创伤小2.术中牵拉少，括约肌损伤较小3.不损伤周围重要组织器官，也不影响盆腔神经4.充气后整个手术视野非常清晰5.手术时解剖层面清楚，切除范围准确、出血少且止血彻底6.可处理距离肛门更远的病灶可达距肛缘25cm，一般15cm7.可全层切除、缝合TEM手术的缺点1. 学习曲线较长2. 仪器昂贵

43、3. 即使有充分的术前准备，TEM术后发生感染的可能性也很大局部感染腹膜炎4. 手术切除可能会损伤肛门括约肌，引起排便功能受损5. 复发风险直肠癌T1N0M0大多数学者赞成TEM可用于根治性切除T1N0直肠癌。T1N0直肠癌TEM切除术后局部复发率报道为0%-11%。Winde等比较TEM和经腹切除对T1N0肿瘤复发率无显著性差异（4.1% vs. 0%）。直肠癌T1N0M0Borschitz等认为T1N0直肠癌中有高危因素者（分化差、脉管神经浸润）TEM切除术后复发率高达39%，而无高危因素者仅为6%。TEM的适应证pT1SM分期局部复发率LR（%）P值pT1SM100.05SM2-322.

44、7Surg Endosc. 2011 Nov;25(11):3683-90.SM深度与复发的关系Morino et al. Surg Endosc 2011;25:3683-369048 T143 T216 T3提高TEM疗效的措施准确的术前分期严格选择病例，把握手术适应症合理的术式，规范的操作重视挽救治疗新辅助治疗密切随访复发后的处理机器人手术机器人手术是指：外科医生操作机器人手术系统来完成的手术称为机器人手术。机器人手术的历史1986年第一代机器人Robdoc1994年第二代机器人AESOP1998年第三代机器人Zeus2000年第四代机器人Da Vinci机器人手术的优势借助更加灵活的机

45、械臂（仿真双关节、7向调节）和3D显像系统可以在腹腔内完成微创操作、远程操控手术微创操作精细稳定图像清晰稳定机器手臂比人手更能获得稳定的效果，以及有效的滤过生理震颤高清3D显示技术还原一个真实的手术视野，计算机数码放大功能使精细操作成为可能达芬奇机器人与传统腹腔镜的比较机器人腹腔镜戳孔布局4孔法5孔法高清成像3D2D放大倍数101546生理手颤无有关节活动7向仿真手腕无外科平面优良神经保护优良学习曲线较短较长性功能障碍较低较高膀胱功能障碍较低较高住院费用8万6万机器人手术的不足1无触感反馈不能通过触感感知组织或者血管2造价昂贵体积巨大内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则

46、4结直肠癌外科治疗进展5mCRC治疗进展6 总结mCRC的治疗我们是否应该用单药治疗？是否有最佳的联合治疗方案？停止和继续策略（STOP and GO)?生物/靶向治疗的作用?个体化治疗转化治疗：治愈的希望MDT诊治模式 mCRC ：有效药物14.512.012.912.0OS(mo)4.04.34.64.0PFS(mo)12.018.025.723.0CR+PR(%)Phase 2266031527例数L-OHPCPT-11XELODA5FU/LV药物最新的Meta分析结果19 个试验共计3300个病例 5-FU 5-FU/LV P值缓解率 12% 23% 0.0001一年生存率 43% 4

47、8% 0.003Piedbois et al, JCO 20045-FU: 静滴 vs 推注6 个试验中的Meta 分析 (N=1219)缓解率推注（n=612）静滴（n=607）Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308中位生存率推注（n=612）静滴（n=607）5-FU 持续静滴明显提高缓解率和中位生存率Concept of “All-3-Drugs” - Update 200511 Phase III Trials, 5768 PatientsOS (mos) = 13.2 + (%3drugs x 0.1)

48、, R2 = 0.85Grothey & Sargent, JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80Infusional 5-FU/LV + irinotecanInfusional 5-FU/LV + oxaliplatinBolus 5-FU/LV + irinotecanIrinotecan + oxaliplatinBolus 5-FU/LV LV5FU22221201918171615141312Median OS (mo)Patients with 3 drugs (%)P =.0001First-Line TherapyMultivariate anal

49、ysis:Effect on OSPFirst-line doublet0.69All 3 drugs0.005现在是否应该用单药治疗 ?联合化疗成为主流，可以显著提高治疗缓解率，延长患者生存。联合化疗对老年患者依然安全耐受。不化疗中位生存期5 月5FU alone中位生存期12 月两药联合中位生存期16 月三药联合中位生存期20 月单药治疗主要考虑用于老年人且较差的PS状态, 合并其它疾病, 肝肾功能损害者，一般不推荐使用内容我们是否应该用单药化疗？ 除特殊患者外，不推荐使用;视情况而定是否有最佳的联合治疗方案?停止和继续?生物/靶向治疗的作用?个体化治疗转化治疗：治愈的希望MDT诊治模式F

50、OLFOX和FOLFIRI一线治疗mCRCStudyYearPatient numbersMedian PFS/TTPMedian OSFOLFIRIDouillard20001996.7 mo17.4 moTournigand20041138.5 mo20.9 moColucci20051647.0 mo14.0 moKohne20052148.5 mo20.1 moFOLFOX / XELOXde Gramont20002109.0 mo16.2 moGoldberg20042678.7 mo19.5 moTournigand20041118.0 mo21.5 moCassidy FOLF

51、OX20063177.7 mo17.7 moCassidy XELOX20063177.3 mo18.8 moDucreux FOLFOX20071509.7 mo 18.4 moDucreux XELOX20071509.3 mo19.9 mo效力和毒性：FOLFIRI vs FOLFOX(Tournigand et al. JCO 2004. 22:229-237)Efficacy/ToxicityIrinotecan OxaliplatinRR(first line) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4 neutropenia 24% 44%G3/4 febrile

52、neutr. 7% 0%G3/4 mucositis 10% 1%G2/3 neurological 0% 71%G3/4 diarrhea 14% 11% 5FU/LVV 308 设计方案GERCOR随机试验FOLFIRIFOLFOX6进展进展进展A组 B组进展Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237R2 hCF200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Irinotecan180 mg/m22 h46 hFOLFIRIFOLFOX6Bolus 5FU 400 mg/m22 hCF200 mg/m25FU C

53、IV 2,400 to 3,000 mg/m2Eloxatin100 mg/m22 h46 hBolus 5FU 400 mg/m2FOLFOX6FOLFIRI序贯治疗获得20个月的生存期Arm AArm Bp valueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位疗程数（周期）13 (1-43)8 (2-23)12 (1-38)6 (1-33)缓解率56%15%54%4%ns一线无进展生存期 (月)8.58.0 0.26二线无进展生存期(月)4.22.50.003总进展时间（月）14.211.80.64总生存期（月）21.520

54、.60.99肝M可切除率9%22%0.02Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237是否有最佳的联合治疗方案 ?联合 = 最佳没有任何一个方案明显最佳，CRC一线治疗可选用5-FU/LV + 奥沙利铂或伊立替康IFL 和 IROX 不是最好的联合治疗方案一线采用含铂方案治疗，可明显提高肝M二次手术切除率一线采用IRI为基础的方案，可延长二线治疗的PFS内容我们是否应该用单药治疗? 很少，一般不推荐。 依特殊情况而定是否有最佳的联合治疗方案? 没有，可选用5-FU/LV + 奥沙利铂或伊立替康 采用含铂方案治疗，可明显提高二次手术切除率 一线采

55、用IRI为基础的方案，可延长二线治疗的PFS停止和继续? 生物/靶向治疗的作用?个体化治疗转化治疗：治愈的希望MDT诊治模式“STOP and GO” 长期存活的需要治疗毒性和生活质量的平衡长期化疗易引起的耐药持续化疗对缓解率提高有限进展后再次使用相同的方案仍有效“Stop and Go”治疗进展期结直肠癌 提高耐受性停止 奥沙利铂累积应用已达预定剂量 或出现一定级别的感觉神经毒性 当感觉神经毒性已消退或 为阻止肿瘤进展必须应用奥沙利铂治疗继续 FOLFOX7 x 6 cysLV5FU2 x 12 cyFOLFOX7 x 6 cyFOLFOX4 直到进展ABRTournigand, C. de

56、 Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006Stop and Go in ACRCOPTIMOX 1间歇性FOLFOX伴维持治疗可保证疗效(%) FOLFOX4FOLFOX7缓解率 58.5 58.3无进展生存期 9.09.2总生存率 20.0 21.6 p=0.683/4级神经毒性 18.7 13.3Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006OPTIMOX 1: 结论对于应用FOLFOX-7方案治疗6个疗程后取得缓解或稳定的病人可以安全地停用奥沙利铂。再次使用可以对

57、生存产生显著的影响OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2 :设 计AMCRCRANDOM ISEDOPTIMOX 2（200） FOLFOX7/6次 停止 进展 OPTIMOX 1（187） FOLFOX7/6次 LV5FU2/12次 进展 OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2方案OPTIMOX 1OPTIMOX 2例数 187200CR(%) 22PR(%) 5451CR+PR(%) 5653mPFS(wks)36 P=0.0128*Mtdc(wks)41 P=0.1736结论：维持LV5FU延长了PFS。*中位病变控制时间内容我们是否应该用单药治疗? 很少，一般不推荐。 依特

58、殊情况而定是否有最佳的联合治疗方案? 没有，可选用5-FU/LV + 奥沙利铂或伊立替康 采用含铂方案治疗，可明显提高二次手术切除率停止和继续? 合理的生物/靶向治疗的作用?个体化治疗转化治疗：治愈的希望MDT诊治模式Crystal研究：疗效OPUS研究; 疗效K-ras 突变型 Bevacizumab 和 Cetuximab比较Progression Free SurvivalFolfiri + BevacizumabXelox + BevacizumabFolfox + CetuximabFolfiri + CetuximabIFL + BevacizumabFolfoxFolfiriIF

59、L14.510.75.57.65.58.68.19.10246810121416PacceCairo-2OpusCrystal2107K-ras 野生型 Bevacizumab 和 Cetuximab比较Progression Free Survival14.510.77.79.913.37.28.77.20246810121416PacceCairo-2OpusCrystal2107IFLIFL + BevacizumabFolfiriFolfiri + CetuximabFolfoxFolfox + CetuximabXelox + BevacizumabFolfiri + Bevaciz

60、umab 何者更优？FIRE 3：研究设计主要入组标准：18岁组织学诊断为mCRCECOG PS 0-2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和奥地利150个研究中心的积极参与Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2 q1wFOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kg q2w1:1FOLFIRI：5-FU 400mg/m2推注+FA 400mg/m2