胰岛素与口服降糖药的临床应用

1、胰岛素及口服降糖药李大平首都医科大学T_b掌握胰岛素与五类口服降糖药的使用，包括适应证、禁忌证、不良反应、用法用量、注意事项掌握糖尿病的分类掌握糖尿病的治疗原则熟悉1型糖尿病与2型糖尿病的区别熟悉糖尿病的病因、发病机制了解糖尿病的流行病学内容介绍糖尿病的流行病学糖尿病的病因糖尿病的发病机制糖尿病的分型1型糖尿病与2型糖尿病的区别治疗原则常用的降血糖药物T_e一、流行病学B_e糖尿病是临床的常见病、多发病。随着人民生活水平提高、人口老龄化、生活方式的改变，患病率迅速增加。据WH脑计，全球患者超过1.5亿，到2025年将增加一倍。19791980年我国成人患病率为1%19941995年我国成人患病

2、率为2.5%，另有糖耐量减低者2.5%。估计我国现有糖尿病患者约糖尿病的发病正趋向低龄化，达国家第三大非传染性疾病，3千万，居世界第二位（第一位为印度，第三位为美国）尤其在发展中国家2型糖尿病在儿童中的发病率升高，成为发对社会和家庭带来沉重的负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。我的笔记】、病因B_e糖尿病的病因尚未完全阐明，不是单一病因所的疾病，而是复合病因的综合征。其发病因素包括遗传、自身免疫、病毒感染、肥胖、环境因素等。【我的笔记】三、发病机制B_e从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应在这整体过程中任何一个环

3、节发生异常均可导致糖尿病。【我的笔记】四、分型B_e（一）1型糖尿病（T1DM）分类1型糖尿病包括免疫介导型和特发型两类。自身免疫介导过程所致胰岛B细胞破坏的病例，属于免疫介导型；特发型是指部分病因和发病机制尚不明了的病例。特点多发生于在儿童和青少年。临床上起病较快，血浆-C肽和胰岛素的水平很低，容易发生酮症酸中毒。在而在另一些患者（主要是成年人或可发生于任何年龄）胰岛B细胞破坏较为缓慢。在起病的初期易被误诊为2型糖尿病，但数月或数年后必须用胰岛素治疗。又称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病。（二）2型糖尿病（T2DM）病因2型糖尿病是糖尿病中患病率最高的一种类型。其病因尚不完全清楚。特点（1）病因

4、与多基因遗传有关，有较强的遗传易感性。（2）发病机制的异质性很大，从显著的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足，到显著的胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。不发生自身免疫介导的胰岛B细胞破坏。（3）大部分患者体形肥胖或有肥胖史。（4）不容易自然发生酮症酸中毒，但在某些应激因素的情况下可发生酮症酸中毒。（5）起病隐匿，高血糖逐渐发生。（6）多数患者通过饮食和运动疗法或口服降糖药治疗而不使用胰岛素可以达到控制血糖的目的。（7）在病程较长、胰岛B细胞功能衰竭、口服降糖药失效后、或在某些特殊情况下应该使用胰岛素治疗。（三）特殊类型糖尿病包括以下8种病因和发病机制不同的特殊类型：1胰岛B细胞的遗传缺陷（1）青年发病的成年

5、型糖尿病：25岁以前发生糖尿病，临床表现类似2型糖尿病，有明显的糖尿病家族史。（2）线粒体糖尿病：多发生在45岁以前，多呈母系遗传方式。其临床表现类似2型糖尿病，但体重指数多在正常或偏低。一些还需要胰岛素治疗。胰岛B细胞自身抗体阳性。2胰岛素作用的基因缺陷基因异常导致的胰岛素作用的缺陷。3胰腺外分泌疾病胰腺炎、胰腺创伤、胰腺切除、胰腺肿瘤、囊性纤维化等引起胰岛B细胞的损伤或减少。内分泌病变一些激素（如生长激素、皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素）有拮抗胰岛素的作用。当这些激素过量（如肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤等）可引起糖尿病的发生。分型药物或化学物质诱发的糖尿病许多药物可减少胰

6、岛素的分泌，这些药物可能不直接引起糖尿病，但是在胰岛素抵抗的患者有可能直接加速糖尿病的发生。感染某些病毒感染与胰岛B细胞破坏有关风疹病毒、柯萨奇病毒B巨细胞病毒、腺病毒、腮腺炎病毒都可引起这类糖尿病的发生。罕见型免疫相关性糖尿病强直综合征，抗胰岛素受体抗体等。伴随糖尿病的其他遗传综合征许多遗传综合征可伴有糖尿病。包括Down综合征、Klinefelter综合征Tumer综合征的染色体异常。（四）妊娠糖尿病妊娠糖尿病（GDM指在妊娠期发生或发现的糖尿病。其主要的临床表现如下（1）多尿：排尿增多。（2）多饮：多尿导致口渴。（3）消瘦：大量的热卡从尿中丢失，引起体重下降。（4）多食：感到异常饥饿。（

7、5）其他症状：视物模糊、嗜睡、恶心、体力下降。【我的笔记】五、1型糖尿病与2型糖尿病的区别B_e1型糖尿病患者大多起病较快，病情较重症状明显且严重。发病年龄多v30岁，多见于小儿和青少年。体形一般较瘦，孪生者的一致性低（共显性50%，胰岛3细胞萎缩，不注射胰岛素及应激时会出现酮症酸中毒。对所有的患者都需要胰岛素治疗。主要的血管疾病为微血管病。2型糖尿病患者多数起病缓慢，病情相对较轻，肥胖患者起病后也会体重减轻。发病年龄多30岁，成人、中老年多见。孪生者的一致性高（共显性90%。不注射胰岛素及应激时不会出现酮症酸中毒。不同的胰岛素水平伴有对胰岛素的耐受。口服降糖药有效。主要的血管疾病为动脉粥样硬

8、化。2型糖尿病可能数年或数十年无任何症状，当胰岛素缺乏加重时可出现症状，多尿及口渴症状数周或数月后逐渐加重。由于感染或药物重叠应激作用，血糖持续升高（常超过1000mg/dl）时，患者可出现严重脱水，导致精神紊乱、嗜睡、抽搐等，高血糖高渗性非酮症昏迷。【我的笔记】六、治疗原则B_e（一）一般治疗原则目前尚不能根治糖尿病，对糖尿病的治疗目的为：缓解症状，控制血糖于正常或接近正常的水平；预防或延缓并发症的发生、发展；保证儿童及青少年的正常生长发育；维持良好的学习和工作能力，提高生活质量；延长寿命降低病死率。（二）药物治疗原则对于1型糖尿病必须用胰岛素替代治疗；替代治疗只能采用注射法，不能口服给药。

9、对于2型糖尿病，口服降糖药常能降低患者的血糖水平，对1型糖尿病患者无效；通过饮食控制及体育锻炼不能良好降血糖者，加用口服降糖药。如果口服降糖药不能完全控制血糖，可换用胰岛素或联合使用胰岛素及口服降糖药。【我的笔记】七、常用的降血糖药物B_e（一）胰岛素药理作用（1）降低血糖：可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解；促进糖原合成和贮存，抑制糖原的分解和异生，使血糖降低。（2）其他方面：促进脂肪的合成、抑制脂肪的分解，使游离的脂肪酸减少、酮体减少；促进蛋白质的合成、抑制其分解；促进细胞外的钾离子进入细胞内。临床应用（1）主要用于各型糖尿病，是治疗1型糖尿病唯一有效的药物。可用于经饮食控制和口服

10、降糖药治疗无效的2型糖尿病。发生各种急性或严重并发症(如酮症酸中毒)的糖尿病。用于糖尿病合并应激情况(如严重感染、高热、妊娠、分娩及大手术等)。其他：高钾血症、纠正细胞内缺钾。不良反应(1)低血糖反应：最常见和严重的ADR为过量所致。(2)变态反应：可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。胰岛素抵抗性：急性胰岛素抵抗性是因机体处于应激状态所致；慢性胰岛素抵抗性产生的原因包括：产生了胰岛素抗体，使胰岛素的结合锐减；胰岛素受体数目减少；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。反应性高血糖：源于胰岛素用量不当，低血糖引起调节机制的代偿反应，生长激素、Adr、胰高血糖素、糖皮质激素的分泌增多。(5

11、)注射部位皮下脂肪萎缩。【我的笔记】(二)口服降血糖药口服降血糖药主要适用于在饮食治疗及体育锻炼基础上的2型糖尿病患者。在用胰岛素治疗的1型糖尿病也可联合使用部分口服降血糖药。磺脲类(1)作用机制磺脲类降糖药作用于人体胰岛B细胞上的磺脲类药物受体，使细胞膜钾离子通道关闭、钙通道开启，钙离子内流，从而使胰岛素分泌增加。其降血糖作用依赖尚存有一定数量有功能的B细胞(30鸠上),部分磺脲类药物也可能使肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性增强的作用。口服易吸收，血浆蛋白结合率高(99%)。经肝脏代谢，排泄于肾。第二代作用强度约为第一代的100倍，其半衰期短，但在1224小时内降糖作用显著，故常口服一次即可

12、。磺脲类可通过胎盘，妊娠期糖尿病通常用胰岛素配合食物供给的方法。老人或肾脏疾病患者降糖作用增强。(2)适应证2型糖尿病患者、尿崩症。(3)禁忌证对磺脲类药物过敏者禁用。2型糖尿病合并各种急性并发症。如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒。某些应激状态如严重感染、较大的手术、妊娠、分娩时不能使用本类药物，改为胰岛素治疗，情况好转后，可恢复磺脲类的治疗。对已出现严重的慢性并发症，如肾功能不全、心衰、心梗、脑卒中等也应改为胰岛素治疗。(4)分类第一代药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，现已少用或基本不用。第二代药物：效价高，效能与第一代相似，而不良反应较少。有格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美

13、脲等。(5)代表药物格列苯脲(优降糖)：磺脲类降糖作用最强，且久。肾、肝功能低下者，老年糖尿病患者、进食太少，饮酒都有出现低血糖的可能。格列齐特：作用缓和，半衰期较长及缓和，有渐进的降血糖作用。引起的低血糖少而轻，适用于年龄较大者。对胰岛B细胞SUR选择性较好。格列吡嗪：作用快而强，不易发生持久性低血糖，有恢复胰岛素早相分泌的作用。对胰岛B细胞SUR选择性好。格列吡嗪（缓释片）：作用较快而维持时间长，不易发生持久性低血糖，依从性好。格列喹酮：作用缓和，95%从胃肠道排出，只有5%从肾脏排出，可用于肾功能不全者。格列美脲：作用缓和，低血糖发生少。在肝脏完全氧化代谢，代谢产物无降血糖作用。依从性好

14、。对胰岛B细胞SUR选择性好。（6）不良反应低血糖是最常见的不良反应。偶尔出现消化道反应、皮疹、粒细胞减少、肝功能受损、头痛等。（7）合用其他药物合用下列药物可增强磺脲类的降糖作用：水杨酸类（较大剂量时）、香豆素类、四环素、磺胺类、氯霉素等。合用下列药物可拮抗磺脲类的降糖作用：较大剂量的糖皮质激素、甲状腺激素、口服避孕药、烟酸、噻嗪类利尿药等。（8）应用对年龄较轻，未发现大血管病变和冠心病的2型糖尿病患者，可选用各种磺脲类药物。对于年龄大，合并心、脑等病变，特别是有心肌缺血的患者，应选用格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等。严重心、脑以及其他血管病变者，应采用胰岛素治疗。（9）失效失效：2型糖尿病患

15、者在饮食治疗及体育锻炼基础上，正规服用磺脲类药物，每日达足量，超过1个月，空腹血糖仍持续大于8.0mmol/L，餐后2小时血糖仍大于13.9mmol/L者。（10）不称为失效的情况患者合并感染或其他应激情况，如创伤、手术、心肌梗塞、脑卒中等。同时应用了强的松、地塞米松等升高血糖药物或拮抗磺脲类作用的药物。病例选择不当，患者不是2型糖尿病，而是迟发性1型。饮食控制及运动疗法未按医师医嘱正规进行。【我的笔记】双胍类（1）降糖作用机制抑制肝脏糖异生，降低空腹高血糖。抑制糖从胃肠道吸收入血，使餐后高血糖下降。增加肌肉、脂肪组织胰岛素受体及受体后胰岛素信号的传递，加速葡萄糖进入细胞内代谢，增加胰岛素敏感

16、性。（2）适应证体型肥胖的2型，用饮食疗法和运动疗法效果不理想者作为一线药物。有一定减肥作用。糖耐量降低或空腹血糖异常者，美国糖尿病预防计划研究结果显示，每日使用二甲双胍1700mg连续3年，患者转变为糖尿病减少至31%。当2型糖尿病患者单用磺脲类药物血糖控制不佳时，可联合使用双胍类药物。单独使用胰岛素治疗的1型糖尿病剂量较大或血糖波动大，加用双胍类药物可减少胰岛素的用量，并使血糖得到较好的控制。（3）禁忌证有急性并发症的糖尿病患者，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒禁用。合并严重感染时禁用。在妊娠期或哺乳期、肝肾功能不全、心肺功能不全、严重贫血、缺氧的糖尿病患者禁用。多见于1型糖尿病患者

17、，在使用胰岛素的前提下可联合使用，但不可替代胰岛素而单独使用。（4）常用药物苯乙双胍：由于其乳酸性酸血症发生率较高，在有些发达国家已禁用。二甲双胍：降糖作用稍弱于苯乙双胍。特点是：孚L酸性酸血症发生率比苯乙双胍。单独使用适当剂量可用于治疗肥胖的2型糖尿病，不易发生低血糖。（5）不良反应胃肠道反应，口中异味等。乳酸性酸中毒：当患者有肾功能不全，肝功能不全，或心、肺功能不全，贫血及缺氧状态或剂量过大时发生。据报道本药可能导致贫血。【我的笔记】a-葡萄糖苷酶抑制剂（1）作用机制在小肠中抑制各种a-葡萄糖苷酶的活性，使麦芽糖、淀粉、蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。葡萄糖的吸收减慢，从而使餐后血糖下降。应用

18、数天后空腹血糖也可下降。使甘油三脂水平下降和起到减肥作用。（2）适应证轻度至中度的2型糖尿病，特别是肥胖者，或餐后血糖升高为主的2型糖尿病。糖耐量降低的患者：研究显示连续4年使用阿卡波糖可使糖耐量降低患者转变为糖尿病减少36.4%。血糖较高，使用磺脲类和（或）双胍类药物血糖控制不理想，特别是餐后血糖控制不理想者可与本类药物联合使用。对于1型糖尿病可与胰岛素合用，以减少胰岛素的用量，避免血糖大幅度波动。（3）常用药物阿卡波糖：与第一口饭同时嚼服，可根据餐后血糖水平调整剂量。单独应用不发生低血糖。因药物不易吸收入血，对肝、肾不易发生损害。胃肠道反应的大小与剂量有关，其表现多为胀气、肛门排气增多，少

19、数患者出现腹泻。应从小剂量开始。可单用于老年患者或明显餐后高血糖患者，通常与口服降糖药或胰岛素合用。伏格列波糖：除不能抑制淀粉酶外，其作用与阿卡波糖相同。腹胀等不良反应略低于阿卡波糖，于每餐时与淀粉食物同时服用，根据餐后血糖调整剂量。（4）注意事项本类药物主要是抑制淀粉类食物分解为葡萄糖，减缓葡萄糖的吸收来达到降低血糖的目的，一些未分解的碳水化合物进入大肠，在细菌的作用下产生大量气体和有机酸，产生胀气肛门排气增多、腹泻等现象。（5）禁忌证肠炎、溃疡、消化不良、疝气、由肠粘连引起的不完全性肠梗阻。肝硬化或其他较严重的肝脏疾病、肾功能不全。糖尿病急性并发症：包括酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒

20、。发生某些应激状态：如严重感染、较严重的创伤、较大的手术、分娩、妊娠、哺乳等。【我的笔记】胰岛素增敏剂（1）作用机制本类药物的降糖作用不是直接激活胰岛B细胞分泌胰岛素。通过结合并活化细胞内过氧化物酶体增殖激活性受体（PPAR-丫）而起作用。降低血糖的同时，还能抑制脂质过氧化和低密度脂蛋白氧化。降低TG和升高HDL以及轻度降低血压的作用。（2）适应证用于胰岛素抵抗为主，伴有高胰岛素血症的2型糖尿病患者和糖耐量降低患者。在应用磺脲类、双胍类药物及胰岛素后血糖控制不理想的2型糖尿病患者，进行联合治疗。（3）禁忌证不适合于1型糖尿病患者。具有急、慢性并发症、肝功能不全川级以上的心功能不全、较大的手术、创伤、严重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。（4）常用药物罗格列酮：每日剂量范围为28mg,QD最大剂量8mg/d。本品48mg/d可使空腹血糖下降3872mg/dl，糖合血红蛋白下降0.6%1.2%。血糖下降速度较慢而稳定且能长期维持。吡格列酮：每日剂量范围为1530mg,QD最大剂量45mg/d。用1545mg/d，可使2型糖尿病患者的空腹血糖下降3764mg/dl，糖合血红蛋白下降0.8%1.2%