2021宫颈癌免疫治疗回顾与展望全文

1、2021宫颈癌免疫治疗回顾与展望（全文）宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，在全球妇科常见肿瘤中发病率排第四位,也是人类癌症中第七大常见肿瘤类型。根据国际癌症研究机构 数据库显 示,2018年约有569,000例新发宫颈癌病例和 311,000例死亡病例。早 期宫颈癌的主要治疗手段是手术。放疗和化疗已经 用于治疗晚期宫颈癌 患者。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去 五年中，复发性及晚期宫 颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总 生存时间（mOS ）可以达到 16.8月，但总体治疗效果仍不理想。 因此，探索新疗法势在必行。随着近几年来免疫治疗的火热发展， 免疫检查点抑制剂（ICI ）毫不意外 地成为了研究者

2、们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周 知，人乳头 瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对 HPV的免疫疗法效果 并不理想。为此，人们进一步开展了临床研究，旨 在评估ICI对宫颈癌 的疗效。在KEYNOTE-1 58临床试验中，帕博利珠单抗在实体瘤（包括 宫颈癌）中已经被证明有效，并得到了 FDA的批准。在2020年发表的一篇综述中，概述了宫颈癌组织中的肿瘤免疫微环境，介绍了宫颈癌中PD-1/PD-L1的表达情况，以及回顾了KEYNOTE-158试验和最新的CheckMate-358试验结果。并对宫 颈癌 未来的免疫联合治疗方式进行了探讨与展望。接下来就让我们开启宫颈癌的免疫治疗之旅吧

3、。.宫颈癌免疫病理与免疫检查点抑制剂的相关性众所周知，HPV的长期感染与宫颈癌的致病性密切相关。前期研究显示， 在HPV感染的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）中可以观察 到PD-L1表 达和IFN-ymRNA的上调。深入分析发现 JFN-y是通 过最初的HPV感 染后所分泌的，随后IFN诱导了 PD-L1蛋白的 表达。根据这一推论，几 个研究小组探索了在宫颈癌中 HPV的感 染是否也影响了 PD-L1蛋白的 表达，结果发现，HPV阳性状态与PD-L1表达增加呈正相关性。在宫颈癌的肿瘤免疫微环境中发现:PD-L1蛋白可以表达在肿瘤细 胞、抗 原呈递细胞和淋巴细胞（TILs ）上，并且在肿瘤间质组

4、织中 还发现了 PD- 1阳性T细胞。据研究数据统计：46.9%-60.8%宫颈癌患者的肿瘤间质 组织中存在PD-1阳性表达，34.4%-96%患者 存在PD-L1阳性表达。这 些结果似乎说明了 PD-1/PD-L1抑制剂 在HPV感染的宫颈癌中潜在的 治疗效果。那么对于非HPV感染引起的宫颈癌患者，情况又是如何呢？目前 相关 的基础研究不多。总体来讲，在非HPV感染的宫颈癌患者中， 肿瘤微环 境可能是处于一种非炎症性的状态。但是不可否认的是，肿瘤抗原在这种环境中也是存在的。通过免疫调控，增强抗肿瘤 T细胞的激活（例如： 联合治疗），消除和阻断免疫抑制细胞和免疫 抑制分子，也可让PD-1/PD

5、- L1抑制剂的治疗变得有效。.宫颈癌临床研究回顾自2015年以来，已经对宫颈癌开展了相关临床研究。著名的KEYNOTE- 158研究，对帕博利珠单抗（pembrolizumab ）单药 在宫颈癌中的应用进 行了探索。也是根据该项研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗应用于 宫颈癌患者。另一个值得一提的研究是CheckMate-358 ,探索了纳武利尤单抗（Nivolumab ）单药在宫 颈癌患者中的应用。接下来让我们回顾一下这两项有关宫颈癌的著名研究：在lb期的KEYNOTE-028研究中，纳入了 24例复发/不可切除的 晚期 宫颈癌患者，给予帕博利珠单抗，10mg/kg , q2w治疗，客

6、观缓解率（ORR ） 达到了 17% , 6个月无进展生存（PFS ）率为13% , 6个月总生存（OS）率 为66.7%。基于该项研究的结果，进 一步开展了 KEYNOTE-158II期篮 子研究，以探索帕博利珠单抗的 抗肿瘤效果和安全性。研究纳入了 98 例先前经过系统治疗的晚期 宫颈癌患者，其中97例分期为III-IV期。82例（83.7% ）患者的PD-L1蛋白检测呈阳性，85例（86.7% ）患 者先前接受过放射治疗。治疗方案为帕博利珠单抗，200mg , q3w ,治疗最长达2年（或直至疾病进展或不可耐受的毒性），疾 病稳定的患者 随后发生进展后可再尝试用药1年。最终结果显示有12

7、名患者发生了 客观缓解，ORR达12.2%。根据FIGO分期该12名患者中有11名为IVB期,1名患者为IIIB期， 并且PD-L1蛋白均为阳性表达。亚组分析显示， PD-L1阳性的患者ORR可以达到14.6%。在全人群中）中位PFS为2.1月（95%CI , 2.0-2.2 月），中位 OS 达 9.4 月（95%CI , 7.7-13.1 月）；在PD-L1阳性人群中，中位 PFS为2.1月（95%CI ,2.1-2.3月），中位OS 为 11 月（95%CI , 9.1-14.1 月）。CheckMate 358是一项I/II期的篮子研究）主要探索了纳武利尤 单抗在 病毒相关性癌症中的抗

8、肿瘤活性和安全性。 该研究共纳入了 19例经过治 疗的复发/转移性宫颈癌患者。其中18例患者的FIGO分期为III或IV 期，17例患者先前接受过放射治疗。治疗方案为 纳武利尤单抗，240mg , q2w，最长治疗时间为2年。最终结果显示，5名患者出现客观缓解，ORR达26.3%。在整体 人群中， 中位 PFS 达 5.1 月（95%CI , 1.9-9.1 月），中位 OS 达 21.9 月（95%CI z 15.1-NR ）。亚组分析显示）在PD-L1阳性的 人群中，ORR达20% , 中位 OS 达 19.9 月（95%CI , 1.3-NR ）。这两项研究证明，帕博利珠单抗和纳武利尤单

9、抗对晚期 /复发性宫 颈癌 具有一定的抗肿瘤效果。对于帕博利珠单抗而言， PD-L1的表达或可 作为潜在的预测标志物。但是，对于纳武利尤单抗而言，PD-L1的阳性表达并没有起到预测疗效的作用，并且，仍需要进一 步 扩大样本量的研究进行疗效验证。目前，针对晚期宫颈癌的免疫 检查 点抑制剂的III期临床研究正在进行当中，期待后续结果的发 布。3、免疫治疗在宫颈癌中的未来方向当前免疫治疗在宫颈癌中的研究大多应用的是单药疗法。一些正在 进 行中或是计划进行的宫颈癌免疫治疗开始尝试联合疗法，以期达 到更 高的反应率。具体来说，这些研究的联合方式主要采取的是已 有的治 疗手段（如：放疗或化疗）或是联合一些

10、分子靶向药物。.免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗+靶向有关宫颈癌免疫检查点抑制剂开展的III期临床研究，旨在获得更 高的响 应率。这些研究纳入的研究对象往往是无法切除 /复发的晚 期宫颈癌患 者。我们都知道，以钳为基础的化疗可以导致免疫源性细胞的死亡，释放肿瘤特异性抗原。另一方面，抗血管靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合已经被证明具有很好的协同作用。使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化和发生重塑，改善肿瘤微环境的缺氧状态并促进淋巴细胞浸润。联合免疫检查点抑制剂，可以进 一步增强抗肿瘤效果。因此，目前 开展的III期宫颈癌化疗联合ICI治疗的手段中也都加入了抗血管生成药 物，以期达到更强的抗肿

11、瘤效果.免疫检查点抑制剂联合同步放化疗（CCRT）近年来，免疫检查点抑制剂联合放疗引起了大量的关注。对于局晚 期的 宫颈癌患者，同步放化疗（CCRT ）是标准的治疗模式。放射 治疗可以 引起细胞DNA双链的损伤，最终导致细胞的死亡。这种 死亡现象会引起宿主的免疫系统和肿瘤微环境之间产生复杂的相互作用。通过放射疗法激活抗肿瘤免疫反应的现象被称为远隔效应。这是一种罕见但有趣的临床现象，它主要是通过对一个部位的照射 后引 起非照射部位的肿瘤缩小。在临床前的研究中显示，这种情况 往往是由 杀伤性T细胞所介导的。活化的T细胞通过作用于原发性 肿瘤部位以及 远处的转移部位来诱导肿瘤细胞的死亡。然而，有研

12、究发现在放疗和化 疗后，PD-L1蛋白往往存在表达上调现象，从而 导致了 T细胞的耗竭和 无反应，限制了免疫应答。联合抗PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止该情况的发生，从而实现协同抗肿瘤 作用。在肺癌领域，一些前瞻性临床研究对 CCRT和ICI的组合进行了探 索, 显示出了不错的效果。在 CCRT后使用度伐利尤单抗(Durvalumab )进行维持治疗，可有效延长患者的 PFS。其中治 疗组的 mPFS可达1 7.2个月，而对照组(安慰剂)的mPFS仅为5.6个月。基 于此，在接受过CCRT的宫颈癌中也开展了相关研究。主要是三个II期的探索性研究。在这些研究中，免疫检查点抑制剂是作为维持治疗还是联合治疗也存在舂不一致之处。期待后续这些研究结果的公布，或许会改变晚期宫颈癌患者的治疗现状。总结众所周知，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也将会发挥更重要的作用。就目前的研究结果来看也为复发 /转移的晚期 患者带来了新的希望。但是，与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的III期临床试验却很少，仍然需要进一步的探索。临床前的研究已经显示抗血管抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合可以发挥出