内科学习教学课件肝性脑病6

1、 肝性脑病 Hepatic encephalophathy第1页，共111页。1 肝性脑病、假性神经递质等概念。2 肝性脑病发病机制中主要学说（氨中毒学 说、假性神经递质学说和血浆氨基酸失衡 学说）。【教学要求】掌握第2页，共111页。 1 肝性脑病的影响因素。熟悉了解1 肝性脑病的分类及分期。【教学要求】2 肝性脑病防治的病理生理基础。第3页，共111页。 肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础【讲授内容】第4页，共111页。 定 义 是急慢性严重肝病引起的，以代谢紊乱为 基础的一组中枢神经系统功能失调的综合征。 临床主要表现

2、为意识障碍、行为失常和昏迷。分类：急性、慢性轻微肝性脑病：指无明显的临床表现和生化异常，仅能用精细的智力测验和电生理检测才能发现异常情况的肝性脑病。 第5页，共111页。是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于严重肝病的神经精神综合症。【肝性脑病的概念】门脉性肝硬化、病毒性暴发性肝炎等疾病晚期肝功能不全轻微的神经精神症状昏迷第6页，共111页。A型见于急性肝衰竭2周内，亚急性肝衰竭时出现于2-12周B型主要与门-体分流有关，肝组织正常。C型发生于慢性肝病、肝硬化基础上，常有肝功能不全和（或）门体分流，是肝型脑病中最为常见的类型。【肝性脑病的分类方法及类型】第7页，共111页。病 因：1、肝硬化2

3、、门体分流手术（颈静脉肝内门体分流术TIPS）3、重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的肝功能衰竭阶段4、原发性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、严重胆道感染肝硬化发生HE者占70%第8页，共111页。 上消化道出血大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药便秘、尿毒症外科手术、感染。诱 因第9页，共111页。第10页，共111页。【肝性脑病的影响因素】1 氮的负荷增加-最常见原因见于：1上消化道出血2过量蛋白饮食3输血4氮质血症5低钾性或呼吸性碱中毒6便秘、感染外源性氮负荷过度内源性氮负荷过度第11页，共111页。【肝性脑病的影响因素】2 血脑屏障通透性增强见于：感染、高碳酸血症、脂肪酸、

4、饮酒、止痛、镇静、麻醉药实使用、IL-6、TNF-等3 脑敏感性增高见于：用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；感染、缺氧、 电解质紊乱第12页，共111页。【肝性脑病的影响因素】3 脑敏感性增高见于：用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；感染、缺氧、 电解质紊乱第13页，共111页。内源性和外源性肝性脑病的区别特征内源性外源性常见病因爆发性病毒性肝炎有门-体分流的肝硬化病情缓急多为急性经过慢性复发性毒物是否经过肝脏毒物入肝不能有效的被清除未经肝脏处理，经分支进入体循环诱因无明显诱因有预后极差较好第14页，共111页。【肝性脑病的分期】临床上按神经精神症状的轻重把肝性脑病分为四期：一期(前驱期):轻微

5、的神经精神症状,可表现出欣快、反 应迟钝、睡眠节律的变化。二期(昏迷前期):一期症状加重,可出现:行为异常、嗜 睡、精神错乱.经常出现扑翼样震颤等.三期(昏睡期):有明显的精神错乱、昏睡、肌张力等症 状.四期(昏迷期):神志丧失,不能唤醒,没有扑翼样震颤等.第15页，共111页。肝性脑病分期第16页，共111页。 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点【肝性脑病的发病机制】掌握内容第17页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨产生增多第1

6、8页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨的清除: 肝内 鸟氨酸循环 尿素 肾 体外2 NH3 3ATP肝脏酶尿素（鸟氨酸循环）第19页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨的清除：第20页，共111页。proteinNH3NH3ureaNormal metabolism第21页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia in

7、toxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）机制：肝功能障碍鸟氨酸循环所需基质缺失ATP不足酶系统受损鸟氨酸循环障碍尿素血氨 第22页，共111页。Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3第23页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）机制：门体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环 血氨 第24页，共111页。Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation门- 体分流第25页，共11

8、1页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨产生增多第26页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：正常情况，氨产生途径：1 含氮物质的分解2 肾脏、肌肉和脑第27页，共111页。含氮物质的分解：肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸氨基酸氧化酶氨由血液弥散入结肠的尿素细菌尿素酶门静脉肝脏鸟氨酸循环尿素第28页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：正常情况，氨产生途径：1 含氮物质的分解；2

9、肾脏、肌肉和脑。第29页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：肝功能障碍时氨产生机制：1 肠腔产氨：2 肌肉产氨：3 肾脏产氨：第30页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：1 肠腔产氨：肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动肠内积食细菌丛生氨产生肝硬化伴有消化道出血氨产生肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔氨产生第31页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说血氨增高的原因：病人烦躁不

10、安肌肉抽搐致腺苷酸分解产氨2 肌肉产氨：3 肾脏产氨：肝功能障碍伴有继发性碱中毒正常情况下,肾小管上皮细胞分泌的NH3 + H+NH4+ 随尿排出体外吸收入血 pH pH 第32页，共111页。肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中pH:NH3 + H+随粪便排出体外NH4+实验证明， pH=5.0时，不仅肠内不吸收NH3 ，反向肠腔内排NH3 ，称为酸透析。 1 乳果糖治疗肝性脑病基础2 肝性脑病患者灌肠时用pH时弱酸性溶液临床应用： 细菌pH乳果糖 小肠不被吸收 结肠 乳酸+醋酸第33页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说氨对脑组织的毒性作用：

11、干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用第34页，共111页。 1干扰脑细胞能量代谢 2 氨对脑组织的毒性作用脑细胞完成各种功能所需能量严重不足不能维持CNS兴奋活动昏迷第35页，共111页。草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH3氨对脑组织能量代谢的影响第36页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说氨对脑组织的毒性作用：干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用第37页，共111页。 1干扰脑细胞能量代谢 2

12、氨对脑组织的毒性作用2使脑内神经递质发生改变兴奋性递质，抑制性递质第38页，共111页。草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH3氨对脑组织能量代谢的影响第39页，共111页。【肝性脑病的发病机制】氨中毒(ammonia intoxication)学说氨对脑组织的毒性作用：干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用第40页，共111页。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3氨对神经细胞膜的抑制作用氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性影响膜的离子转运使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾

13、离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的 正常分布，从而干扰神经的传导活动。第41页，共111页。【氨中毒学说的挑战】1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性4.用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志 迅速恢复第42页，共111页。【肝性脑病的发病机制】假性神经递质(false neurotransmitter )学说内容：肝功能严重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷第43页，共111页。 将在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质。1

14、 假性神经递质的定义：第44页，共111页。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine【正常及假性神经递质】第45页，共111页。2 假性神经递质的形成过程正常：食物蛋白质在肠中 AA（芳香族AA）分解胺类（苯乙胺、酪胺）门V肝单胺氧化酶解毒清除肠道细菌脱羧酶第46页，共111页。苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）肝功能严重障碍：非特异性-羟化酶体循环中苯乙胺、酪胺入脑肝单胺氧化酶活性胺类分解门-体分流苯乙胺、酪

15、胺绕过肝脏2 假性神经递质的形成过程第47页，共111页。gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第48页，共111页。Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver failure酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺第49页，共111页。Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Failure肝衰竭Shunting门- 体分流酪胺苯乙胺第

16、50页，共111页。Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭Shunting门- 体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第51页，共111页。【肝性脑病的发病机制】假性神经递质(false neurotransmitter )学说内容：肝功能严重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷第52页，共111页。去甲肾上腺素+多巴胺真性神经递质3 脑干网状结构与意识上行激动系统通过突触间神经递质的信息传递激

17、动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于清醒状态。次级神经元神经递质突触第53页，共111页。FNT竞争取代NNT生理作用弱昏睡昏迷4 假性神经递质（FNT）引起脑病的机制网状结构上行激动系统功能障碍第54页，共111页。5 FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤第55页，共111页。【假性神经递质学说的挑战】1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒2.大鼠脑室内+羟苯乙醇胺，不昏迷3.肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著4.纠正BCAA/AAA，部分患者中枢神经功能得 到改善第56页，共111页。【肝性脑病的发病机制】血浆氨基酸失衡学说 (amino

18、acid imbalance hypothesis)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2第57页，共111页。【肝性脑病的发病机制】血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA)第58页，共111页。1 血浆氨基酸失衡原因肝功能 胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对障碍， BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分 胰高血糖素灭活 胰岛素流

19、增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 组织分解合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用 和分解 AAA的能力 血浆AAA 第59页，共111页。2 芳香族氨基酸与肝性脑病 同属电中性氨基酸，由同一载体转运通过血脑屏障入脑。 AAA ， AAA入脑 BCAA与AAA特点：第60页，共111页。苯乙胺苯乙醇胺芳香族脱羧酶-羟 化酶酪胺羟苯乙醇胺芳香族脱羧酶-羟化酶AAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧苯丙aa酪aa色aa苯丙aa羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺羟化酶第61页，共111页。【血浆氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展】 与假性神经递质学说相比

20、，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。第62页，共111页。【氨基酸失衡学说的挑战】1. 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低2. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑 病未见改善3. 实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高4. 肝性脑病患者脑内GABA受体增加第63页，共111页。1 神经细胞内：谷氨酸脱羧产生2 血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生肝正常时GABA来源及代谢： GABA学说第64页，共111页。1 肝分解GABA减少，或侧枝循环2 上消化道出血， GABA生成增多3 血脑屏障通透性增高严重肝病时脑内G

21、ABA增高原因： GABA学说第65页，共111页。【肝性脑病的发病机制】 GABA学说GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。突触后抑制GABA的毒性作用：第66页，共111页。突触后抑制：Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA超极化状态兴奋性下降第67页，共111页。 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点【肝性脑病的发病机制】了解内容第68页，共111页。【肝性脑病的发病机制】 其它神经毒质在肝性脑病发病中的作用1 蛋氨酸代谢产物-含硫化合物-硫醇 -呼吸道排出2 脂肪代谢产物-短链脂肪酸3 酪氨酸代谢产物-酚4 色

22、氨酸代谢产物-吲哚、甲基吲哚肝臭抑制尿素合成抑制线粒体呼吸抑制脑内Na+-K+-ATP 酶活性抑制脑神经细胞Na+-K+-ATP 酶活性，干扰膜离子转运，影响神经冲动第69页，共111页。肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要当前观点【肝性脑病的发病机制】第70页，共111页。病理改变1、急性： 无明显的解剖异常，3850有脑水肿。2、慢性： 大脑皮层变薄、皮质深部有片状坏死 神经原、神经纤维消失 大脑、小脑灰质及皮质下组织星形细胞 肥大和增多。 第71页，共111页。临床分型1、急性HE2、慢性H

23、E第72页，共111页。1、急性HE： 起病急、发展快，多无前驱症状， 由精神失常迅速转入昏迷，多于短 时间内死亡（2周）。 常见于暴发性肝炎，急性妊期脂肪肝 （妊娠30周以后起病，起病后34周或分娩后 24天内死亡，母婴同死率90）。第73页，共111页。2、慢性HE： 起病缓、发展慢，昏迷可反复发作。 可持续数周、月、年。 常见于肝硬化患者、门腔分流术后， 常有明显的诱因。第74页，共111页。临床表现： 根据意识障碍程度，神经系统表现 和脑电图改变将HE的临床表现分为四期。（前 驱 期）（昏迷前期）（昏 睡 期）（昏 迷 期） 第75页，共111页。第76页，共111页。第77页，共11

24、1页。I期前驱期 1、 轻度性格改变，行为失常：易激动或抑郁（淡漠少言），应答准确，吐词不清,缓慢像醉酒一样。 2、扑翼样震颤 3、脑电图正常。此期症状不明显，容易忽视。第78页，共111页。扑翼样震颤1 嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、碗关节、甚至肘与肩关节的急速而不规则的扑击样抖动。2 嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。第79页，共111页。第80页，共111页。II期昏迷前期1、明显的意识错乱，睡眠障碍，行为失常。对人、地、时概念不清。不能完成简单的计算，智力构图。言语不清，书写障碍，举止反常。幻觉、恐惧、燥狂精神病2、神

25、经体征：腱反射亢进，肌张力增高， 巴氏征阳性。3、扑翼样震颤 4、脑电图 异常。第81页，共111页。III期昏睡期1、以昏睡和精神错乱为主， 大部分时间呈昏睡状态。 可以唤醒，醒时可回答问话。2、常有神志不清，幻觉。3、扑翼样震颤 4、神经体征： 肌张力增加， 锥体术征阳性。 5、脑电图 异常第82页，共111页。IV期昏迷期1、神志完全丧失，不能唤醒。2、浅昏迷时，对痛刺激有反应， 肌张力,腱反射亢进 扑（一）3、深昏迷时，各种反射消失， 肌张力，扑（一）4、脑电图 异常第83页，共111页。轻微肝性脑病(minimal HE)： 临床无任何症状和体征，容易被当作健康人参加正常的社会活动，

26、特别是在驾驶交通工具时，易出现交通事故，近年在西方国家十分重视。第84页，共111页。辅助检查一、血氨 慢性HE 急性HE 正常二、脑电图 IIIII期 47次秒波或三相波IV期 13次秒的波。脑电图的特异性不强，诊断价值较小。 第85页，共111页。三、诱发电位主要用于轻微肝性脑病的诊断和研究。视觉诱发电位，躯体感觉诱发电位，听觉诱发电位，P300事件相关电位。第86页，共111页。四、心理智能测验木块图试验，数字连接试验， 数字符号试验。诊断轻微肝性脑病优点：方法简便，无需特殊器材缺点：受年龄，教育程度的影响， 老年人和教育层次比较低者在 进行测试时反应迟钝，影响结果。第87页，共111页

27、。 数字连接试验第88页，共111页。 图形连接试验第89页，共111页。 （五）影像学检查（CT或MRI）1 急性HE 脑水肿 慢性HE 脑萎缩2 磁共振波谱分析：大脑枕部灰 质，顶部皮质 某些有机渗透物质的含量发生变化。第90页，共111页。（六）临界视觉闪烁频率检测：即通过检测视网膜胶质细胞病变来判断大脑星形细胞有无肿胀从而发现检测HE。优点：方法敏感、简单可靠。第91页，共111页。诊 断 诊断依据： 1、严重肝病或广泛门体侧支循环 2、HE的诱因 3、HE的临床表现：精神紊乱，昏睡，昏迷 4、实验室检查：肝功能异常，血氨 5、扑翼样震颤和脑电图改变有重要参考价值。 6、数字连接试验，

28、心理智能测验异常 可发现轻微肝性脑病。第92页，共111页。 鉴别诊断1、 精神病 2、 糖尿病3、 低血糖4、 尿毒症5、 脑血管意外6、 肺性脑病7、镇静药过量第93页，共111页。1、糖尿病昏迷：糖尿病史，血糖， 尿糖，烂苹果。2、尿毒症昏迷：肾病史，BUN， 尿成份改变，贫血。3、脑血管意外：高血压、动脉硬化史、 瞳孔、肢体、鼻唇沟、CSF改变。鉴别诊断第94页，共111页。鉴别诊断 4、肺脑：肺病史，血气分析： PO2、PCO2、缺氧症状，肺部炎症。 5、 精神病：为唯一表现，余皆正常。 6 、 低血糖： 7 、 镇静药过量：第95页，共111页。 治 疗一）消除诱因 ： 及时控制感

29、染、上消化道出血、避免强力利尿、大量放腹水、注意纠正电解质紊乱，酸碱平衡失调。二）慎用镇静药：当患者出现狂躁不安或抽搐时，禁用吗啡、副醛、水合氯醛、度冷丁、速效巴比妥类、可减量使用安定、异丙嗪（常用量的12或13）一、 一般治疗：第96页，共111页。 三）饮食 每天供给热量15002000卡，并注意供给足量维生素。 IIIIV期患者禁食蛋白质，食物以碳水化合物为主， 昏迷不能进食的，可以从胃管内注入，必要时，通过静 脉给高渗GS。 III期患者，限制蛋白质 20克天4060克天， 以植物蛋白为主。 一、 一般治疗：第97页，共111页。二、药物治疗一） 减少肠道氨的生成和吸收二）促进体内氨的代谢，降低血氨三) 纠正氨基酸代谢紊乱四）GABABZ复合受体拮抗剂五）补充肝细胞生长因子第98页，共111页。一） 减少肠道氨的生成和吸收 1、导泻 口服或鼻饲33硫酸镁 3060ml，或20甘露醇100200ml 。 2、灌肠： NS 100ml 白醋100ml保留灌肠。 NS 500ml