8.7药品不良反应监测和预警课件

1、 刘玉清 阜外心血管病医院药品不良反应监测办公室 卫生部心血管药物临床研究重点实验室 阜外心血管病医院临床药理中心 2019.8.7 药品不良反应的监测与上报第1页，共89页。主要内容药品不良反应监测的法律法规办法新修订的要点和意义药品不良反应的概念和监测药品不良反应的可能原因药品不良反应的临床表现药品不良反应的上报流程第2页，共89页。药品不良反应监测的法律法规第一部分第3页，共89页。药物不良反应的现状 在美国每年约有万人死于ADR，已成为患者第四位的死因原因。严重ADR在住院患者中高达6.7；使医疗费用每年增加几十亿美元。 全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外

2、，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。 WHO 公告（2019年）第4页，共89页。药品不良反应处理现状和困惑在以往常见的医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外的纠纷），还稍显陌生的ADR纠纷在我国已呈逐渐增多趋势。如一位患者投诉：因牙痛购买一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，按说明书仅服用2粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡、溃烂、脱皮等症状，医院诊断为固立性药疹，情况严重，需要住院治疗。（患者要求企业负责治疗，企业：药品无质量问题，不应承担这份责任）患者能否得到赔偿、赔偿标准又是怎样？如果发生在医院，患者投诉又该如何处理和赔偿？ADR等同医疗诉讼吗？如何减少和预防ADR导致的医疗纠纷？第5页，共89页。中

3、国医院协会北京地区18家医院例行检查 （ 2019.8.2-3药事类检查条款）3.52.1.B.1 建立药品安全性监测制度，发现严重、 群发不良事件应及时报告并记录 （检查要点：查看资料备案和报告记录）3.9.1.1.B.4 每百张床位年报告20件（A）， 15(B),10(C)3.9.1.1.C 有对员工进行不良事件报告制度的教育和培训 （检查要点：查看培训记录：课件、签到、图片并随机抽查考核10名医护人员）3.9.1.1.B.5 全院员工对不良事件报告制度的知晓率100% （检查要点：抽查医师、护士对制度内容知晓 15-20人）第6页，共89页。我国ADR报告和监测的法律法规不断完善201

4、9中华人民共和国药品管理法 国家实行药品不良反应报告制度 2019医疗事故处理条例20192019药品不良反应报告和监测管理办法卫生部81号令（2019.7.1实施）药品不良反应报告和监测管理办法 SFDA /卫生部联合下发（局令7号）2019北京市药品不良反应报告和监测管理细则2019.5.18实施第7页，共89页。积极监测和上报药品不良反应虽然不能直接给医院带来经济效益，但是，这是医务人员的责任和义务；有时它所产生的经济效益和社会效益确实巨大！特别是2019年以来，发生 “齐二药”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大药品安全事件；康泰克、关木通、肝素钠、双黄连等药品因为不良反应事件严重而被停用；

5、都是通过ADR监测系统发现信号，启动快速报告和应急事件处理机制，使事态得到及时有效地控制，保障了公众的用药安全。 第8页，共89页。中华人民共和国药品管理法 第71条： 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品疗效和反应”，所有的医疗、护理专业人员均有责任和义务把他们发现的临床上重要的药物不良反应（即使认识欠缺，因果关系不明）告知同事，将已经发生的不良反应及其诊断方法等信息上报国家药物不良反应中心。第9页，共89页。第二部分药品不良反应报告和监测 管理办法修订要点和意义第10页，共89页。含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区1

6、9291948年间，死亡585人氨基比林引起严重的白细胞减少症；19311934年间，仅美国就死亡1981人磺胺酏剂与肾衰； 1937年服药后致358人中毒，其中107例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业用）在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。国外药品不良反应危害事件第11页，共89页。震惊世界的“反应停事件”长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的疗效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药 60年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即 “反应停”治疗妊娠呕吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近100万人服

7、用过反应停。 但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，全部长骨缺如，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德国6000例，日本1000例。 由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的“反应停” ，这一震惊世界的药疗惨剧，扭转了人们“只重视药物疗效，而忽视其有害反应”的认识。第12页，共89页。“反应停事件”没有波及到美国 FDA的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，因为在药物临床前的试验中发现：猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，并要求研究人员对其进行更深入的临床研究。美国国会1962年通过法案强化药物管理：

8、新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供ADR和中长期毒性的数据;必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。药品不良反应夺取了孩子的双臂第13页，共89页。办法修改的背景“反应停事件” 震惊了世界，WHO成立了ADR监测合作计划中心，中国2019年3月参加，成为第68个成员国。震惊世界的“反应停事件”第14页，共89页。2019版办法修订背景随着药品不良反应报告系统的发展、成熟我国对突发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力也不断提高及时发现并处理了“齐二药”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大药品安全事件保障了公众用药安全。第15页，共89页。“齐二药 ” 假药2019年4月24日中山大学附属第三第

9、16页，共89页。第17页，共89页。亮菌甲素注射为假药假药第18页，共89页。“欣弗”严重不良事件 2019年7月27日，在青海西宁市部分患者因 “安徽华源”生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 SFDA高度重视，立即调查，采取紧急控制措施，查封扣押；防止该药品不良事件的蔓延和重复发生。截止2019年8月6日全国由“欣弗”引发的不良反应81例，涉及10个省份，其中有3例死亡病例报告。 第19页，共89页。欣弗严重不良事件 安徽华源生物药业有限公司2019年6月至7月生产的欣弗： 未按批准的工艺参数

10、灭菌，降低灭菌温度（105减少到100104 ），缩短灭菌时间（30分钟减少到14分钟），增加灭菌柜装载量，明显违反了操作规程。 检定结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。第20页，共89页。对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素 -卫生部 “常见手术预防用抗菌药物”规定6岁患儿，感冒，静脉滴注“欣弗”2h后死亡.“欣弗”严重不良事件的病例资料分析显示，绝大部分患者都没有必须使用克林霉素磷酸酯的临床诊断指标（G+及厌氧菌），既无细菌感染的鉴定、药敏数据也无因严重感染必须使用抗生素的症状固均属不合理、滥用抗生素“欣弗”事件是质量与滥用共存引起。“欣弗”严重不良事件第21页，共89页。佰易事

11、件2019年1月12日，在北京医院发现，使用了广东佰易制造的血液制品静注人免疫球蛋白，会出现丙肝抗体药监局、卫生部门检查发现：跨地域采血、“频采”导致疏漏 （每次抽浆14天后才能再次抽浆，14天内多次抽浆即为频采）。抽浆前，并未严格执行对血液病毒检测SFDA对企业的违法生产行为进行了处罚但是究竟还有多少这样的企业仍然在违规违法进行着生产 第22页，共89页。华联事件-甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药，是治疗白血病最常用的药物之一，用于鞘内注射。 上海华联制药厂在生

12、产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱。（鞘内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件） 第23页，共89页。需要对2019版办法进行修订 我国的药品安全形势依然十分严峻 缺少法规的支撑 现行办法诸多不足 亟待修改第24页，共89页。药品不良反应报告和监测管理办法2019年5月4日签发2019年7月1日施行以下简称办法第25页，共89页。药品不良反应报告和监测管理办法框架2019年版药监局和卫生部联合令共六章 33条第一章 总则第二章 职责第三章 报告第四章 评价与控制第五章 法律责任第六章 附则2019年版 卫生部第81号令共八章 67条第一章 总则第二章 职责第三章

13、报告与处置 基本要求 个例药品不良反应 药品群体不良事件 境外发生的严重药品不良反应 定期安全性更新报告第四章 药品重点监测第五章 评价与控制第六章 信息管理第七章 法律责任第八章 附则第26页，共89页。第三部分药品不良反应的概念和监测内容第27页，共89页。我国药品注册管理办法对临床试验规定 属注册分类1：（未在国内外上市销售的药品）和2（改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂的），应当进行临床试验。（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例， III期为300例，IV期为2000例。第28页，

14、共89页。药品上市前人体临床试验局限性 新药上市前临床试验的样本量有限。病种单一，多数情况下排除特殊人群（老人、孕妇和儿童），因此一些罕见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群的不良反应难于发现。 药品上市后应继续进行安全性研究、药品相互作用、长期用药（终身用药）研究。这其中，高度警惕药品的不良反应，特别应警惕新上市药品的不良反应由显重要。第29页，共89页。药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR) WHO的定义 药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。我国的定义 合格药品 在正常用法用量下 出现的与用药目的无关

15、的或意外的有害反应。第30页，共89页。 副作用 毒性作用 后遗效应 过敏反应 继发反应 特异质反应 致畸 致癌 致突变等 药品不良反应主要包括第31页，共89页。 药品不良反应定义排除：意向性和意外过量用药与用药不当所致的不良反应；错误用药引起的作用； 给药剂量不当引起的作用；因药物的生物利用度疑难问题而使治疗失败；患者不合作；滥用而导致的意外事故等。药品不良反应与药品应用有因果关系。第32页，共89页。药品不良反应相关概念AEADEADR用药期间因果关系药品不良事件(ADE)： 药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE)： 是指治疗期间所发生的任何不利的医

16、疗事件。第33页，共89页。 是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件： 1.如病情恶化、并发症、就诊或住院、各种原因的死亡及各种事故如骨折、车祸； 2.或导致这些事故的原因瞌睡、眩晕、昏厥、视力障碍等 3.为了最大限度的降低人群的用药风险，有学者建议将ADE改为“可疑药物不良反应”，可疑即报再甄别分析。因为ADE并非 一定与用药有因果关系。药物不良事件（Adverse Drug Event，ADE）第34页，共89页。ADR监测和上报的内容可疑不良反应：是指怀疑而未确定的不良反应。药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 严重药品不良反应，是指因使用药品引起

17、以下损害情形之一的反应： 1.导致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤5.导致住院或者住院时间延长； 6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现 上述所列情况的。 （例如：引起哮喘、成瘾（需要戒断)等）第35页，共89页。ADR监测和上报的内容新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。 （例如：服用抗心绞痛药物出现心梗，呕吐 喷射状呕吐等）药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域

18、内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。（普通10人，严重3-5人）第36页，共89页。第四部分药品不良反应的可能原因第37页，共89页。C型ADR 一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测 例如：己烯雌酚-阴道腺癌药物不良反应的分类A型ADR又称剂量相关不良反应。该反应与药理作用增强所致，常和剂量有关，如抗凝药所致的出血，可以预测。包括：副作用毒性反应过度效应均属A型不良反应。首剂效应撤药反应继发反应等由于与药理作用有关也属A型反应范畴。B型ADR 又称为剂量

19、不相关不良反应。一般与剂量无关，很难预测。包括药物变态反应特异质反应第38页，共89页。A型(量变型异常):是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。特点：常见剂量相关时间关系较明确能够预测（借助TDM）通常与剂量有关发生率高但死亡率低（约占ADR75）随着药物减量或停用常可恢复正常。胃复安-锥体外系反应 阿司匹林- 胃肠道反应A型不良反应的特点第39页，共89页。注射用青霉素钠 -过敏性休克B型不良反应的特点B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点：罕见非预期的较严重时间关系明确第40页，共89页。

20、B型不良反应的机制药物的异常性 药物有效成分的分解 如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加70250倍致Fanconis综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒） 化学合成中产生的杂质 如青霉素在制作过程中的杂质没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。（在使用过程中要注意批号，皮试）第41页，共89页。B型不良反应的机制病人的异常性（特异质反应）： 又称为特异性反应，是指个体对某种药物有的异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关。大多数是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻所致。例如：肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易出现多

21、发性神经炎；红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）有缺陷，服用某些药品如伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、非那西丁后容易出现溶血反应。第42页，共89页。药物不良反应的发生率十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000第43页，共89页。联合用药与ADR的发生率 合并用药数 ADR发生率（%） 25 4.2 610 7.4 1115 24.2 1520 40.0 21种以上 45.0最常发生药物相互作用的药物包括：地高辛、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物及抗精神病药物联合用药，约4.7%的患者会出现ADR

22、。 第44页，共89页。ADRs发生的机理 A型ADRs 1.药代动力学原因: 药物吸收、分布、代谢、排泄等变化 2.药效学原因：靶器官、靶组织敏感性增强 B型ADRs 1.药物异常性: 药物有效成份分解、药物的添加剂、增溶剂、及化学合成中产生的杂质等所引起的作用 2.病人异常性:主要与病人的特异性遗传因素有关第45页，共89页。药物作用机制-From DNA to HumanDNA 水平上使DNA甲基化，导致基因的功能灭活，或是沉默 RNA 水平上可以诱发一个酶，使得降解，使翻译过程中断，蛋白质得不到合成大部分药物还是作用在蛋白质水平上 ，酶、一些抑制剂、受体、离子通道 第46页，共89页。

23、药物不良反应与遗传变异密切相关5000 不良反应基因突变频率发生率引自周宏灏院士2009年ppt第47页，共89页。例1 固定性药疹用于预防、诊断、治疗的药物，无论通过任何途径进入机体后，引起的皮肤和（或）粘膜损害的不良反应具有起病急，皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性红斑的特点，谓之固定性红斑型药疹。 与其他疹状明显的区别在于，每次服同样药物后常在同一部位发生。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。引起固定性药疹的药物：磺胺类药 、解热镇痛药 、安眠镇静药某些复方感冒药常含阿司匹林可诱发此病。青霉素大面积剥脱性皮炎有同种药物过敏的家族遗传第48页，共89页。药物基因组学(pha

24、rmacogcnomics) 药物基因组学（Pharmcogenomics)的研究目标是发现影响药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药物反应（有效性和ADR)差异，根据基因型指导个体用药基因突变与疾病发生的相关性不超过5%,因此,任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反,单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的药物代谢及药效学仅能部分解释药物反应的个体差异，而20% 95%的个体差异与遗传多态性有关。第49页，共89页。目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道(表1)。因此，药物基因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践中进行前瞻性

25、基因分型的意义。第50页，共89页。CYP2C9和CYP2D6基因多态性对个体差异的影响基因总CYP %代谢的药物副作用CYP2C9 （ *3纯合 ）20 %， 12%的药物代谢华法令出血甲苯磺丁脲低血糖苯妥英钠苯妥英中毒CYP2D62%，25%的药物代谢抗心律失常药致心律失常受体阻滞剂低血压三环抗抑郁药意识不清鸦片类成瘾CYP2C190.81.4，近来发现较多的药物代谢与其有关安定镇静时间延长布洛芬奥美拉唑第51页，共89页。药物代谢酶SNP与ADR -以华法林药物基因组学研究进展为例华法林是临床上常用的抗凝药。 CYP2C9基因的多态性可增加华法林的出血危险， ADR发生率高，出血介于10

26、24%之间，约1.2 7%的患者可发生严重而威胁生命的大出血。S-华法林是抗凝的主要有效成分，经由P450家族的CYP2C9所代谢，CYP2C9*2和CYP2C9*3酶活性比野生型CYP2C9*1降低了12%，突变型个体对华法林需求剂量较低，但其血药浓度较高，因此，在使用初期常出现较高出血率。 第52页，共89页。基因型与华法林的药效 2019年8月16日，美国FDA批准修改华法林产品说明书，要求在警示信息中表明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应 CYP2C9VKORC1影响药物代谢药物作用靶点导致30%-50% 的患者对华法林反应存在个体差异第53页，共89页。基因型与华法林的药效病例1：

27、女 55岁， 因二尖瓣置换术后 需要长期服用华法林 。但是常规量达不到正常的INR值 （正常INR 2.0-3.0）。基因分型后：6-7.5mg/日，达稳态，根据基因型建议 5mg/天， INR值维持正常。病例2：男 60岁，深静脉血栓形成 。基因分型后建议 1mg/天，INR值维持正常。根据临床和药物遗传数据来估计华法林剂量，药物基因公式与临床公式相比，在60%的患者更接近实际剂量，与固定剂量相比，69%的患者更接近实际剂量。 N Engl J Med. 2009 Feb 19;360 (8):753-64 第54页，共89页。AmpliChip CYP450 microarray 含有约1

28、5,000 个CYP450 基因组DNA. 探针长度范围是822mer*标记DNA靶序列2019年12月，FDA批准“Amplichip 细胞色素P450基因分型试验”的个体化治疗基因型芯片应用临床。第55页，共89页。避免氨基糖甙类抗生素引起的患儿耳聋抗生素导致耳聋和线粒体A1555G的单核苷酸突变密切相关，（耳聋母系遗传家系/该位点突变)。A1555G突变(76个耳聋儿童，就有5例)，患儿耳聋前都用过氨基糖甙类抗生素，儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行线粒体A1555G突变的检测是十分必要的。药物基因组生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医师避免了药物的某

29、一特定毒性效应，在许多情况下可能构成药物发展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一步走向更安全、更有效的个性化药物疗法。第56页，共89页。第五部分药品不良反应的临床表现 第57页，共89页。毒性作用（Toxic effect)1、按学科分药理性毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红病理性毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害基因突变作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利血平诱发乳腺癌第58页，共89页。毒性作用（Toxic effect)2、给药后毒性反应发生的快慢 多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发

30、毒性反应。氯霉素：致“再障”停药数年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂与成长。氯丙嗪：长期大量服用，停药后3周致肝细胞内毛细胆管阻塞性黄胆。异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后立即发生。第59页，共89页。毒性作用（Toxic effect)3、毒性反应的可逆性：一种化合物损伤某组织器官是否可逆，取决于该组织的再生或修复能力。肝脏属于再生能力很强的器官，损伤后可恢复。如氯丙嗪致“毛细胆管型阻塞性黄胆”通常预后良好。多数停药后48周完全康复。双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。第60页，共89页。毒性作用（Toxic effect)4、局

31、部或全身性中毒局部性：指药物首先接触部位，口服药胃，吸入性药呼吸道；全身性：依次是中枢神经系统循环系统血液及造血系统内脏器官（肝、肾、肺）局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。第61页，共89页。变态反应（过敏反应，超敏反应 allergic , hypersensitivity） 在ADR中变态反应占610，根据Gell及coombs按免疫学原理将变态反应分为四类：型变态反应（速发型） 型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）III型变态反应（免疫复合物型，血管炎型）型变态反应（迟发型，细胞介导型）第62页，共89页。含碘造影剂ADR的临床表现含碘造影剂通常可分为两类：离子型造影剂：如泛影葡胺（ADR

32、发生率 5%)非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘海醇（ADR发生率1.3%)非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安全，但严重的不良反应仍偶有发生，应引起临床医护人员的高度重视。第63页，共89页。非离子型造影剂（也称对比剂）化学名 英文名 商品名碘普罗胺 Iopromide 优维显 碘帕醇 Iopamidol 碘必乐碘佛醇 Ioversol 安射力碘海醇 Iohexol 欧乃派克1.非离子型单体造影剂 （低渗性造影剂 ）碘克沙醇 Iodixanol 威视派克2.非离子型二聚体造影剂（等渗性造影剂）第64页，共89页。碘造影剂引起的过敏样反应分类轻度过敏样反应 表现为局部

33、荨麻疹、皮肤发红、瘙痒、恶心、呕吐、发热、头痛、眩晕、味觉改变、脸红、寒战、出汗等；中度过敏样反应 表现为喉头或颜面水肿、支气管痉挛、一过性低血压、弥漫的皮肤红斑等严重过敏样反应表现为严重喉头水肿、呼吸心跳骤停、严重低血压、过敏性休克等。 -美国放射学会2019年新修订的分类标准-按发生时间不同还可分为急性过敏样反应：注射造影剂后1小时内发生的过敏样反应迟发过敏样反应（注射造影剂后1小时至7天内）发生的过敏样反应第65页，共89页。造影剂急发型皮肤反应 风疹血管性水肿第66页，共89页。造影剂迟发型皮肤反应 斑丘疹红疹第67页，共89页。离子型-泛影葡胺ADR-低钾血症男性，37岁。无过敏史。

34、因近来感到劳累并偶有咳嗽，行胸部CT增强扫描，经肘静脉注入60泛影葡胺60ml，无任何不适，随后离开医院。约3h后，感下肢发软，约5h后，感两腿乏力，并突发晕厥；约5min后缓解，伴心慌、恶心、呕吐；急症入院。查：血清钾2.57mmolL，余项正常。入院后，恶心呕吐加重，肌力下降，双下肢肌力为0级。复查血清钾为2.47mmolL，心率快：154次分。次日突发室性心动过速，右束支完全性传道阻滞，抢救无效死亡。泛影葡胺相关低钾血症为少见不良反应，机理不清，北京市ADR中心尚未收到类似报告。中心提示临床予以关注。第68页，共89页。非离子型-碘海醇-ADR文献报道： 主要表现为过敏反应、过敏性休克、

35、肾功能损害、精神障碍等。专家提示： 过敏性休克在碘海淳相关不良反应中比较常见，用药前应仔细了解患者过敏史，用药前后密切观察，作好抢救准备，特别注意迟发过敏反应的发生。第69页，共89页。碘海醇ADR-过敏性休克女性，73岁，高血压、冠心病，需行冠脉造影术。碘海醇造影剂过敏试验阴性。造影完成后，患者皮肤重度瘙痒，出现类猪肝色斑丘疹，烦躁不安、呼吸困难，此时血压10060mmHg，脉搏98次min。立即给予氧、地塞米松、非那根等药物，中止手术，密切观察。15分钟后，症状好转。当拔除动脉鞘行股动脉压迫止血的过程中，患者出现心前区不适、大汗、面色苍白、血压2010mmHg、脉搏细弱、剧烈呕吐。考虑者为

36、碘海醇过敏激发的高迷走神经反射，经抢救血压恢复，症状好转。第70页，共89页。碘海醇ADR-皮肤过敏反应 患者蛛网膜下腔造影术，造影前碘过敏试验阴性 注射15 ml欧乃派克后面色紫绀、胸闷、心悸、脉搏细弱，手足奇痒，布满直径为315 mm的红斑，予补液和氢化可的松100 ml，全身症状缓解，但手足症状仍然存在， 8 h后手、足部红斑变黑，表面出现小疱，黑斑外表皮坏死结痂， 19 d后脱痂。第71页，共89页。碘普罗胺ADR文献报道： 主要表现为过敏性休克、心脏骤停、精神异常、肾功能衰竭等。 专家提示：过敏性休克在碘普罗胺相关不良反应中比较常见其引起的严重过敏反应通常是不可预测的，且与剂量、 浓

37、度没关系在12例过敏性休克患者中，有6例患者皮试碘阴性。第72页，共89页。碘普罗胺ADR-过敏性休克 男性，64岁。半年前首次造影时使用碘造影剂后曾出现恶心等不适现象1月前第2次使用无不适症状出现。此次因冠心病、心绞痛、陈旧心肌梗死行血管造影术造影前碘过敏试验阴性，Bp 110/70 mmHg，心率68次/min术中经导管注入优维显370(公司XX，批号XX)18 ml，3 s后患者突然恶心、呕吐，烦燥。立即静注胃复安，症状未缓解，1 min后患者血压迅速下降，随即呼吸停止。经抢救无效，于造影2天后（多器官衰竭）死亡。 第73页，共89页。碘普罗胺ADR-过敏性休克女性，44岁。因“静脉曲张

38、”就诊。行左下肢CT增强造影，检查前予碘普罗胺注射液100ml，0.9%氯化钠注射液40ml，地塞米松10mg，高压注射器静脉团注，速度约为2.5ml/s。注射完毕，患者即出现发绀，口吐白沫，呼吸困难，意识丧失，呼吸停止，心音和呼吸音消失，血压未测及。经过2h多的抢救，患者死亡。尸检报告：多器官组织嗜酸粒细胞浸润，见于脑、心、肺、脾、肝、肾、喉头会厌等部位；多脏器淤血；肺水肿；喉头、会厌水肿。血液中IgE 138.84 IU/ml(正常参考值1.31165.3 IU/ml)。确定患者因药物过敏反应引起休克，导致呼吸、循环功能衰竭而死亡。第74页，共89页。碘普罗胺ADR-精神异常男性，15岁。

39、先天性心脏病、主动脉瓣及降主动脉狭窄。局麻下行主动脉、心室造影。选用碘普罗胺注射液100ml回病房50min左右，无明显诱因突然出现哭闹、极度烦躁不安、定向力差，不能识别家人，伴有大汗、恶心。查体后，立即予镇静剂对症治疗，很快入睡。5h后醒，精神萎，应答切题，不能回忆病情发作过程。次日，患者精神状态完全恢复正常，心电图亦恢复正常。 这可能与碘普罗胺造影剂通过血脑屏障，引起神经毒性反应有关。第75页，共89页。其 他 因 素患者的精神状态恐惧和不安是诱发造影剂反应甚至死亡的重要因素。当极少量造影剂透过血脑屏障或外周灼热感刺激大脑,使其意识到造影剂的注入,大脑受到恐惧和焦虑的刺激,通过边缘叶作用于

40、下丘脑引起呼吸和心血管系统的不良反应。同时,下丘脑作用可以引起发热及刺激呕吐中枢,从而产生一系列的临床症状。 第76页，共89页。特异质反应的机制 碘造影剂浓度越高、剂量越大、注射速度越快，ADR发生率随之增加。机体对碘造影剂产生的ADR可为2种类型： 特异质反应为类过敏反应及免疫反应，与使用造影剂的剂量、注入方式无关，小剂量(12 ml)甚至微量即可引起过敏反应，表现为荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难等，严重者死亡，可能与组胺等介质释放、抗原抗体反应、急性激活系统(激肽、补体、纤溶、凝血因子)等机制有关。 物理化学反应 较为多见，与造影剂的渗透压、水溶性、离子性、粘滞性及化学毒性有关，与造影剂用

41、量、注入方式和速度有关，主要表现为血管舒缩症状如恶心、呕吐、发热等。第77页，共89页。关注高风险人群 聚焦对比剂使用专家共识：在保证造影剂质量和手术操作的前提下，适量选择对比剂用量，对比剂总剂量最好控制在300-400ml以内，并于充分水化疗法。造影剂的量每增加100ml，造影剂肾病（CIN)的发病率就增加12%，最好控制在5ml*体重（kg)/血清肌酐（mg/dl)对糖尿病肾病和慢性肾病的患者使用等渗性造影剂碘克沙醇（威视派克），与使用低渗造影剂相比其CIN的发病率低11倍， CIN（SCr上升0.5 mg/dl)的发病率为2 .0-3.1%. -心血管网 (2019.8 ) 心血管影像3第78页，共89页。第六部分药品不良反应上报流程第79页，共89页。 我国现