他汀类的抗氧化作用

1、他汀类的抗氧化作用及相关机制1抗氧化物与活性氧化物质（Reactive oxygen species，ROS）的平衡失调导致氧化应激（Oxidative Stress），引起细胞损害。氧化应激是导致人体衰老、心脑血管病、肿瘤、痴呆、感染及退行性疾病等的主要原因。 2ROS主要包括： 超氧化物自由基(Superoxide anion，O2-) 过氧化离子 (peroxide anion，O22-) 单氧 singlet oxygen（1O2 ) 氢氧化自由基(Hydroxyl radical，.OH) 过氧化氢(Hydrogen peroxide，H202)ROS清除剂： 过氧化物岐化酶（SOD

2、） 谷胱甘肽（Glutathine）过氧化酶 过氧化氢酶 （Catalase）34氧化应激与心血管疾病氧化应激通过损害内皮功能、促进LDL氧化和炎症反应，引起AS和血管功能异常，与心血管疾病的发生发展密切相关。氧化应激也可引起心肌收缩功能异常、心室重塑、致命心律失常及猝死。5超氧化离子可迅速直接灭活NO，导致AS前状态，如白细胞黏附于内皮细胞、血管舒张功能受损及血小板聚集。ROS促进脂质过氧化，使LDL发生氧化修饰，oxLDL通过刺激单核细胞、损伤内皮细胞并促进白细胞和血小板聚集导致AS并产生血管合并症。ROS激活基质金属蛋白酶，破坏AS斑块的稳定性。6氧化应激和 NO 对血管功能的影响血管紧

3、张素II血栓素血小板相关生长因子（PDGF） TNF-a NADPH氧化酶（还原型辅酶 II） NO相关作用活性超氧化物ROS (O2，OH，H2O2)内皮细胞功能异常血管收缩血小板聚集炎症细胞间质白细胞黏附血管胶原、蛋白合成7抗氧化剂维生素E (tocopherols)维生素C (ascorbic acid)维生素A (retiniods)类胡萝卜素(Carotenoids)辅酶Q10此外，锌、硒、类黄酮（flavonoids）等其它化合物也可作为自由基清除剂近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、受体阻滞剂等具有抗氧化作用。89他汀类生物活性作用：降脂影响ox-LDL产生和分解作用于细胞内

4、信号通路10CH3NCH3HOOHCO2NaFFluvastatinSimvastatinCH3HOOOHH3COOH3CCH3PravastatinCH3HOHHOOOH3CHOHCO2Na11Chemical Structure of AtorvastatinNNHCOCHCH3CH3FCH2CH2CHCH2CHCH2OHOHOO12他汀抗氧化作用机制降低胆固醇脂蛋白水平，因此减少了氧化物防止oxLDL生成通过抑制吞噬细胞超氧化物的产生通过防止p21 Rac蛋白烯化，抑制内皮细胞超氧离子形成。通过保持内源性抗氧化系统的活性，如SOD防止LDL氧化13他汀与脂蛋白表面磷脂结合，防止氧化应激时

5、自由基对脂蛋白核的侵袭 (fluvastatin and lovastatin bind to LDL phospholipids)他汀代谢物强力的抗氧化作用 (atorvastatin and fluvastatin metabolites)由于部分他汀类的分子结构不具备抗氧化活性，不能清除自由基而是抑制自由基产生。14氟伐他汀（Fluvastatin）具有抗氧化活性，优于Lovastatin，Pravastatin ， Simvastatin。Fluvastatin清除自由基，抑制微粒体脂质过氧化，减少LDL对脂质过氧化的易感性。Lovastatin含有活性碳原子，可结合自由基和金属离子。Simvastatin主要通过降脂发挥作用，对脂蛋白颗粒具抗氧化作用，无自由基清除作用，机制不清。1516171819临床浓度的Fluvastatin 有直接的抗氧化效应，作用与-tocopherol相似。Simvastatin无直接抗氧化作用结论20212223242526结论Fluvastatin 有效减少PMA依赖的ROS生成，作用部分依赖对NADPH氧化酶的直接抑制。Pravastatin无类似作用。