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文档简介

1、抑癌的靶向治疗-PARP 抑制剂及其临床适用患者群(1)2.作者介绍(必选)Thomaseday 博士现就职卡学院(Karolinska Institutet),是转化医学文献 109 篇。物化学其的首席科学家,目前共的总体研究目标旨在通过关注肿瘤特异的缺陷,为肿瘤患者制定量体裁衣的治疗方案,达到高效低毒特异性杀死肿瘤细胞的目的。为实现这个目标,Thomaseday博士研究团队一方面在基础科学领域探寻 DNA 损伤修复机制、揭示肿瘤患者 DNA 修复通路的异常,另一方面致力于研发小分子抑制剂来治疗这些患者。本文献正是eday 博士科研终极目标实现的前奏,首创 PARP 抑制剂单独应用治疗BRC

2、A2 缺陷肿瘤。3.背景介绍(必选)临床现象:由于肿瘤异质性的存在,肿瘤靶向治疗势在必行。针对癌BCR-ABL 开发的伊马替尼、针对 EGFR 突变开发的,在临床实践中都获得了很高的响应度,延长乃至拯救了无数患者的生命。然而,针对抑癌向治疗一直让药物化学家束手无策。(BRCA1、BRCA2、PTEN 等)的靶解决方案:癌可以通过研发其抑制剂,使其活性被抑制,达到治疗肿瘤的目的。但是对于抑癌,却很难通过研发针对其的药物来使其恢性。为此,就需要另BRCA2辟蹊径,本文首次巧妙的将协同致死的原理引入到疾病的治疗中,使得针对抑癌的肿瘤靶向治疗变为现实。协同致死简介:协同致死指的是当 2 个中的 1 个

3、突变时,并不影响细胞的生存,只有当 2 个同1.文献介绍(必选)英 文题目Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(-rie) polymerase中 文题目PARP 抑制剂对 BRCA2缺陷的肿瘤具有特异性作用英 文关 键词PARPBRCA2single-strand breakdouble-strand breakhomologousbination中 文关 键词聚腺苷二磷酸核糖聚合酶易感2单链断裂双链断裂同源重组年份2005, 434(7035):913-917杂 志及 IFNature,42.

4、351指 数( 满分 5星)5 星时突变时,才会出现致死的表型。本文的结论是:PARP 抑制剂对 BRCA2 突变的肿瘤具有高效、选择性作用。显而易见,PARP 与 BRCA2 是一对协同致死的呢?,那么,这 2 个是如何实现协同致死的由于受到内源性活性氧(Reactive oxygen species,ROS),致畸、致突变的物质,辐射,细胞毒类抗癌药物等内源、外源DNA时的错误,、的刺激,的组时时刻刻都在着损伤。此时,受损的细胞为了存活,就需要启动自身的修复机制来维持基因组的完整性。DNA 单链断裂损伤主要通过碱基切除修复(base excirepair,BER)、核苷酸切除修复(nucl

5、eotide excirepair, NER)和错配修复(mismatch repair,MMS)机制来完成,而 DNA 双链断裂损伤主要通过同源重组(Homologousbination,HR)和非同源末端连接(Nonhomologous end joining,NHEJ)两种方式来完成修复。倘若单链断裂无法得到及时的修复,当与行进中的叉碰撞时就会转变为双链断裂,此时,若细胞中的双链断裂修复功能缺陷,断裂的双链不断累积就会导致细胞。PARP 是参与 DNA 单链断裂修复的重要核酶,BRCA2 是参与同源重组的重要蛋白。对 BRCA2 缺陷的肿瘤应用 PARP抑制剂,抑制了其 DNA 单链断裂

6、修复功能,断裂的单链在细胞后变为断裂的双链,双链修复的异常导致细胞。另外,肿瘤患者的正常细胞 BRCA2 功能正常,可以修复由于PARP 抑制剂产生的继发性双链断裂,并不会受到很大的影响。因此,PARP 抑制剂可以高效、特异性BRCA2 肿瘤细胞。PARP 抑制剂高效、特异BRCA2 肿瘤细胞4.研究内容(必选)4.1 PARP 抑制剂对 BRCA2 缺陷的细胞具有高度敏感性通过比较4株细胞V79(BRCA2野生型)、V-C8 (BRCA2缺失)、V-C8#13 (V-C8回补 BRCA2)、V-C8+B2 (V-C8过表达 BRCA2 )对PARP抑制剂NU1025、AG14361的敏感性,

7、发现PARP抑制剂对BRCA2缺失的V-C8细胞具有高度敏感性,IC50明显低于另外三株细胞。为进一步证明这个现象,作者对BRCA2野生型的MCF-7、MDA-MB-231两株细胞进行 BRCA2的siRNA干扰,结果表明,BRCA2干扰后的这2株细胞对PARP抑制剂NU1025的敏感性显著增加。充分说明PARP抑制剂的敏感性是由于BRCA2的缺陷导致的。4.2 PARP 抑制剂有效性的发挥主要是由于抑制了 PARP1 的酶活性,而非 PARP2PARP目前共发现18个成员,本文所用的PARP抑制剂为广谱PARP抑制剂。已有实验显示PARP1和PARP2主要参与DNA损伤修复,为了进一步阐明P

8、ARP抑制剂对BRCA2缺陷细胞有效主要是由于抑制PARP1还是PARP2所导致的,本文采用siRNA干扰的技术进行验证。结果显示,只有同时干扰PARP1和BRCA2才会显著影响细胞的克隆形成能力,并且同时干扰PARP1、PARP2和BRCA2并不会进一步降低细胞克隆形成的能力,由此得出结论:PARP抑制剂有效性的发挥主要是由于抑制了PARP1的酶活性,而非PARP2。4.3 PARP 抑制剂对 BRCA2 缺陷细胞有效是由于同源重组修复功能的丧失每个细胞的组每天会自发产生104个单链断裂,在PARP抑制剂存在的情况下,这些单链断裂经过会变为双链断裂。H2AX点灶的产生是DNA双链断裂的标志,

9、而Rad51点灶的产生是同源重组修复功能正常发挥的标志。那么,PARP抑制剂对BRCA2缺陷细胞的作用会导致其DNA双链断裂的产生么?产生的双链断裂是否能够得到及时的修复呢?为了验证这个问题, 本文采用激光共聚焦显微镜,比较V-C8和V-C8+B2一对细胞在PARP抑制剂作用下H2AX点灶、Rad51点灶的产生。结果显示,2株细胞本底及NU1025作用后产生的H2AX点灶无显著差异,表明其产生的DNA双链断裂相同;V-C8+B2在PARP抑制剂作用后, Rad51点灶数量呈剂量依赖性增加,但V-C8细胞本底和药物作用后均无Rad51点灶行成,说明BRCA2缺陷的V-C8细胞已丧失同源重组能力。

10、综上,PARP抑制剂对BRCA2缺陷细胞有效确实是由于同源重组修复功能的丧失导致的。4.4 体内实验PARP 抑制剂可特异性降低小鼠 V-C8 肿瘤细胞的生长小鼠荷瘤结果显示,移植V-C8肿瘤组,在给予PARP抑制剂AG14361后,其肿瘤生长在30天后开始降低,说明PARP抑制剂能够对BRCA2缺陷肿瘤发挥体内疗效。5.思路总结(必选)在2005年以前,PARP抑制剂主要作为增敏剂,与放疗、化疗药物联合应用,本文的发表,使得PARP抑制剂作为一种独立、全新的抗肿瘤药物新靶点受到研究者的广泛关注。最为重要的是,在PARP抑制剂研发之前,针对抑癌的肿瘤靶向药物治疗领域一片空白,PARP抑制剂的临

11、床应用开辟了针对抑制靶向治疗的先河。协同致死原理的引入,对于抗肿瘤药物研发来说,也具有很强的推动作用,除了PARP1与BRCA2协同致死外,研究者可以通过表型筛选寻找到新的协同致死组合方式,这对于抗肿瘤药物新靶点的发现,关突变对治疗的反应性等都具有重要的意义。相本文在实验设计上,主要通过回补以及siRNA干扰2方面充分证明PARP抑制剂有效性的发挥需要BRCA2的缺陷,接下来又进一步阐释了其有效性的发挥是由于同源重组功能的丧失导致DNA双链断裂的积累。最后又通过体内实验验证了体外细胞水平所得的结论。附录PARP 抑制剂研发现状据Clinical Trials的的临床研究(,到目前为止,在全世界范围内共开展了153个关于PARP抑制剂年05月29日),主要集中在欧洲和,但是从分布范围上来看,具有全球化的特点。并且已有5个PARP抑制剂Olaparib、BMN-673、Rucaparib、 Niraparib、

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