2022限制TCR-T疗法应用四大关卡及相应策略（全文）

1、2022限制TCR-T疗法应用及相应策略(全文)细胞免疫疗法在癌症治疗方面显示出巨大的潜力。这种方法使用基因 工程技术来修饰T细胞，使其具有识别和杀死肿瘤细胞的能力。目前, T细胞免疫治疗常用的方法有两种:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞 和T细胞受体(TCR)工程T细胞(图1)。在这些方法中，CAR-T细胞疗 法在临床试验中显示出令人振奋的结果，几种产品已被批准用于治疗 血液系统恶性肿瘤。但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。CAR-T CellTCR-T Cell图1. CAR-T细胞和TCR-T细胞疗法示意图 与CAR-T相比，TCR-T具有许多优势。CAR-T以细胞外表的膜蛋白 为靶标

2、的数量十分有限，致使能够应用于实体瘤的靶标十分有限，而 TCR-T具有更广泛的靶标范围。此外，每个CAR至少需要1000个抗 原来激活，而每个TCR-T仅需1 50个抗原激活，因此TCR-T可识 别低丰度的肿瘤抗原。CAR-T主要分布在肿瘤周围以获取外表抗原， 而TCR-T可以穿透肿瘤，这使得其在实体瘤治疗中更有效率。目前， TCR-T细胞疗法在治疗实体肿瘤方面已经展现出前所未有的潜力,并 吸引了越来越多的关注以及各大公司的纷纷布局。表1总结了 TCR-T 细胞治疗实体瘤的临床试验信息。然而尽管TCR-T细胞疗法是治疗实 体瘤的一种理想的细胞免疫疗法，但它目前仍然面临着限制其应用的 诸多障碍。

3、本文就限制TCR-T治疗的常见的四大类障碍以及相应的改 善策略做一个简单介绍。DiseaseAntigenHLATCR-T cell sourceClinical trial numberPhaseStatusMelanomaMART-1HLA-A-02K)1PB (patient)NCT00910650IICompletedMART-1HLA-A*02K)lPB (patient)NCT00509288IICompletedMAGE-A3HLA-DP-0401/04:02PB (patient)NCT02111850l/llCompletedMAGE-C2HLA-A*0201PB (pati

4、ent)NCT04729543VWRecruitingFRAMEHLA-A*O2PB (patient)NCT03686I241RecruitingNY-ESO-1HLAA-0201PB (patient)NCT03633206l/llRecruitingMAGE-A3/12HLA-A02lPB (patient)NCTO1273181VWTerminatedNY-ESO-1HLA-A*02O1PB (patient)NCT00670748IITerminated(A more highly selected protocol with ESOTCR opened for pts with m

5、elanoma)gpiooHLA-A*02lPB (patient)NCT00509496IITerminated (Low accrual)PRAMEHLA-A*02OIPB (patient)NCT02743611l/llUnknownLung cancerNY-ESO-1HLAA-02PB (patient)NCT024576501UnknownNY-ESO-1/LAGE-laHLA-A-02:01 HLA-A-02Q5 HLA-A*02PB (patient)NCT03709706la/libActive not recruitingSarcomaNY-ESO-1HLAA-02PB (

6、patient)NCT013430431CompletedMAGE-A4dgHLA-A*02PB (patient)NCT031329221Active not recruitingRenal cell carcinomaHERV-EHLAA*11O1CD8+/CD34+Tcell (patient)NCT033543901RecruitingTRAIL/PB (patient)NCTOO92339Ol/llTerminatedBladder cancerMAGE-A10t7%HLA-A-02O1HLA-AO2T cells (patient)NCT029890641CompletedMAGE

7、-A3HLA-A*01PB (patient)NCTO21539O5l/llTerminated (Slow, insufficient accrual)Esophageal cancerMAGE-A4HLA-A242Lymphocytes (patient)UMIN0000023951CompletedMetastatic cancerCEAHLA-A-02AIPB (patient)NCT009238061Termirwted(Study was terminated due to poor accrual)Pancreatic cancerKRAS G12DHLA-C*O82TIL (p

8、atient)NCT03935893IIRecruitingHepatocellular carcinomaHBVHLA-A*02OIHLA-CwOSOIPBMC (patient)NCT038994151RecruitingMpo*HLA-A*02T cells (patient)NCT031327921RecruitingHM cancerHPV-16E6HLA-A#02PB (patient)NCT02280811l/llCompletedHPV-16E7HLA-A-02PB (patient)NCT02858310l/llRecruiting表1. TCR-T细胞治疗实体瘤的临床试验信

9、息TCR不匹酉己TCR错配是TCR-T细胞治疗的最常见障碍。基因工程T细胞引入的外 源性TCRaB基因序列与T细胞的内源性TCR印基因序列之间可能存在 一些错配。这种错配导致的基因工程T细胞可能会识别并攻击患者自 身的组织。这一现象最早是在基因工程T细胞的小鼠模型中发现的, 并导致了严重的移植物抗宿主病(GvHD)。目前有两种常见的方法来减 少TCR失配的发生。一种是使用siRNA、锌指核酸酶、转录激活物样 效应核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9技术敲除内源的TCRso另一种 是选择Yb+T细胞或NK细胞来构建TCR-T细胞，这在一定程度上避 免了 TCR的错配。非特异性细胞毒性TC

10、R-T细胞的非特异性细胞毒作用主要是指所谓的抗原特异性TCR-T 细胞也攻击表达与该抗原相似的抗原或表位的健康组织。Van Den Beng和Linette的团队在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T 细胞治疗黑色素瘤时都发现了致命的心脏毒性，这可能与MART-1和 MAGE-A3在心脏组织中的高表达有关。Parkhurst等人在三名转移 性结直肠癌患者中也发现了严重的结肠炎，这些患者接受了针对CEA 的TCR-T细胞治疗。因此，选择肿瘤特异性抗原作为构建TCR-T细 胞的靶点的原那么是防止选择在健康组织中表达的抗原，特别是在重要 器官中表达的抗原。靶向肿瘤基因突变产生的新抗原可能

11、是降低TCR-T细胞非特异性细胞毒作用的有效途径。在临床试验CT0NG1104(第一代EGFR-TKI吉非替尼改善伴有N1/N2转移的 EGFR突变的非小细胞肺癌的无病生存率)中，发现发生显著的TCR重 排(V05-6-JB2-1 , Vp20-1-Jp2-1 , Vp241-Jp2-1 , V029-1-J02-7) 的非小细胞肺癌患者与较好的总体生存(OS)相关，并且对肿瘤基因突 变有着特异性的应答。因此，随着免疫组库测序、单细胞测序和MCR 工程报告细胞技术的综合应用，获得和构建靶向新抗原的TCR-T细胞 可能成为肿瘤免疫治疗的一种潜在策略。细胞因子风暴细胞因子风暴是T细胞免疫治疗最常见

12、的不良反响。IL-6、IFN-v、 IL-10、IL-2受体、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MIP-10等细胞因 子在细胞因子风暴中显著升高。这些患者主要伴有高热、肌痛、低血 压和呼吸困难等不良反响。细胞因子风暴的严重程度与肿瘤负荷有关， 而在细胞免疫治疗之前减少肿瘤负荷可能在一定程度上降低细胞因子 风暴的风险。因此，预防和控制细胞因子风暴的风险可以提高TCR-T 等细胞免疫疗法的平安性和有效性。肿瘤微环境 肿瘤微环境(TME)是影响T细胞功能的重要因素。TME中与T细胞浸 润相关的趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体CXCL9、CXCL10.CXCL11和细胞间细胞粘附分子-1 (IC

13、AM-1)通过影响T细胞迁移 和粘附可抑制T细胞浸润至肿瘤部位。其次，TME中的低氧可促进肿 瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系抑制细胞(MDSCs)中PD-L1 的高表达。PD-L1通过与T细胞上的PD-1结合调节T细胞的耗竭。 低氧还会导致肿瘤环境中的高钾水平和酸性环境，从而影响T细胞分 泌细胞因子的能力和活性。此外，TME中的其他免疫抑制细胞，如调 节性T细胞(Treg)、MDSCs和TAMs ,可以通过分泌免疫抑制因子如 IL-10和TGF-0来抑制CD8+T细胞识另U和杀伤月中瘤细胞的能力。因止匕, 联合靶向TME的治疗可能是提高TCR-T细胞免疫治疗疗效的潜在策 略。总结TCR-T细胞