抗生素优化管理课件

1、抗生素基本知识和细菌耐药机制的简要回顾抗生素优化管理 素材21抗生素基本知识的复习和更新抗感染药物作用机制Figure 10.2抑制细胞壁形成Figure 10.3a抑制细胞壁形成Figure 10.3c头孢菌素青霉素单酰胺菌素青霉素类天然青霉素青霉素G（针剂）苯氧甲基青霉素 （青霉素V）耐青霉素酶青霉素氯唑西林氨基青霉素氨苄西林和阿莫西林广谱青霉素替卡西林和哌拉西林什么时候使用青霉素？青霉素G/V化脓性链球菌A, B, C and G（A，B，C和G组）口腔厌氧菌脑膜炎球菌梭菌属草绿色链球菌抗葡萄球菌的青霉素加拿大用氯唑西林美国：萘夫西林, 苯唑西林对MSSA和MSSE仍是最好的治疗治疗过程

2、中未出现耐药足量抗链球菌时请足量使用什么时候用氨苄西林和阿莫西林？氨苄西林静脉用药和阿莫西林口服敏感菌对青霉素敏感细菌和大肠杆菌和变形杆菌肠球菌敏感的流感嗜血菌预防心内膜炎混合感染的经验用药覆盖肠球菌泌尿系统感染（推荐TMP-SMX ）什么是有抗假单胞菌活性的青霉素？替卡西林和哌拉西林与阿莫西林类似，但具有抗假单胞菌活性哌拉西林常与他唑巴坦联合使用治疗混合感染第一代头孢菌素头孢唑啉（静脉）和头孢氨苄（肌注）抗菌谱包括：甲氧西林敏感的葡萄球菌链球菌（除外肠球菌）大肠杆菌，克雷伯菌属和奇异变形杆菌许多厌氧菌除外脆弱拟杆菌什么时候使用第一代头孢菌素？单纯混合需氧菌感染外科手术预防性用药对金葡菌和链球

3、菌方便的药物？第二代头孢菌素头孢呋辛多用于呼吸系统嗜血杆菌属感染考虑使用第三/四代头孢菌素头孢噻肟vs.头孢曲松?提高了对肠杆菌抗菌活性提高了对链球菌尤其青霉素耐药肺炎链球菌的抗菌活性头孢曲松有半衰期长的优点头孢噻肟引起腹泻的副作用较少头孢他啶对铜绿假单胞菌有活性头孢匹肟碳青霉烯类亚胺培南/美罗培南广谱抗菌活性除外下列细菌耐甲氧西林金葡菌和表皮葡萄球菌屎肠球菌嗜麦芽寡食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌 什么时候使用碳青霉烯类？ 威胁生命的多重微生物混合感染ICU的严重腹腔内感染致脓毒症，尤其是院内感染气管插管病人发生革兰阴性、院内获得性肺炎中性粒细胞减少症伴发热的单药治疗（高风险患者）内酰胺酶抑制剂复合

4、制剂克拉维酸盐 (与阿莫西林或替卡西林联合）他唑巴坦 (与哌拉西林联合)舒巴坦（与头孢哌酮联合）可中和下列细菌产生的内酰胺酶金葡菌流感嗜血杆菌脆弱拟杆菌大肠杆菌和克雷伯杆菌氨基糖苷类对革兰阴性菌活性好，包括假单胞菌对厌氧菌无活性单药使用对肠球菌无活性单药使用对葡萄球菌和链球菌抗菌活性非常低常与内酰胺酶联合使用可以起到协同作用氨基糖苷类药物如何选择？庆大霉素常用同类药物中，对肠球菌最有效妥布霉素同类药物中， 对假单胞菌最有效与庆大霉素药代动力学相似阿米卡星对一些耐药菌有效常用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染囊性纤维化患者中常用氨基糖苷类药物的副作用肾毒性近端肾小管损害药物浓度超过血清监测最低药物浓

5、度，预测可能的肾毒性耳毒性与髓袢利尿剂联合使用毒性加强耳蜗耳蜗毛细胞毒性高频听力丧失前庭功能：永久丧失氨基糖苷类药物使用方法一天一次减少肾毒性减少耳毒性疗效可能更好用量：5-7 mg/kg/day净重氨基糖苷类药物使用时的监测每天一次谷浓度水平：一周两次肌酐水平监测下次用药前6小时（应30 ml/min/1.73 m2无-中度1 g 每天30 ml/min/1.73 m2重度或终末期0.5 g 每天药物药物间相互作用: 不抑制CYP450同工酶厄他培南与哌拉西林/他唑巴坦比较(静脉治疗结束时)IAISSIAPI10090807060500End of IV therapy(approximat

6、ely 7.8 days)Microbiologically evaluable populationEnd of IV therapy(approximately 9.5 days)Clinically evaluable populationEnd of IV therapy(approximately 4.8 days)Clinically evaluable populationResponse (%)92%(n=203)88%(n=193)87%(n=185)88%(n=173)95%(n=163)92%(n=153)Ertapenem 1 g once a dayPiperacil

7、lin/ Tazobactam 3.375 g every 6 hours厄他培南的作用？ICU内的降阶梯治疗中重度社区获得性或健康护理机构相关性感染，如腹腔内感染，糖尿病足，泌尿系统感染，社区获得性肺炎等细菌耐药机制的简短回顾细菌耐药-全球性难题细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制产生-内酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出机制(外排泵:OprM等过度表达)靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异) 一种或多种机制综合作用Prof. NiYuXin, Dec.30,2005一、外膜孔蛋白减少或丢失细胞内抗生素浓度降低膜孔蛋白(

8、OprD): 细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。膜 孔 蛋 白某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。 “先天不足”一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而

9、使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。 “后天培养”细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性细菌产生的灭活酶主要有： -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 MLS钝化酶二、 产生灭活酶由细菌产生的能够降解-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶-内酰胺酶至今，已发现-内酰胺

10、酶有四百多种 超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产AmpC酶碳青霉烯酶最主要的耐药因素对-内酰胺抗生素造成威胁-内酰胺酶临床上最重要的-内酰胺酶ESBLs的分类根据基因同源性不同分为：TEM型 80SHV型 46CTX-M型 37OXA型 18其它型 20http:/.CTX-M-1组CTX-M-2组CTX-M-8组CTX-M-9组是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类中属于2be类酶。超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum -

11、lactamases，ESBLs）肺克大肠杆菌其他克雷伯菌（产酸）拘橼酸杆菌, 肠杆菌属M. morganii, 变形杆菌(奇异）, 沙门菌粘质沙雷菌, 志贺菌绿脓杆菌, 鲍曼不动杆菌, 洋葱博克菌, 霍乱弧菌, C. ochracea, 副流感嗜血杆菌产ESBLs的细菌头孢菌素酶大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶，通常这种酶可已不表达或表达水平很低，但在有-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。其分子量大约为39000左右其等电点大多9.0能分解三代头孢菌素及单环酰胺类

12、抗生素不被-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制头孢菌素酶低基础水平持续表达低基础水平和高诱导产生高基础水平持续表达表型分类首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、替莫西林、对其敏感的非内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类）常规的青霉素类、三代头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂和内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效正在研究中的特异性AmpC酶抑制剂如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和Ro48-1220等虽然体外效果不错，但距临床应用还有一定时间。产AmpC酶菌株感染的抗生素选择指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类内酰胺酶分别属于Ambler

13、分子分类中的A类、B类、D类酶 。 碳青霉烯酶 天然来源碳青霉烯酶嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其来源可分为氨基糖苷类钝化酶分为： 磷酸转移酶（APH） 乙酰转移酶（AAC） 核苷转移酶（ANT）氨基糖苷类钝化酶作用机制： 三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。氨基糖苷类耐药三、靶位改变主要抗菌药物作用靶位-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP）氨基糖苷类 核糖体30S

14、亚基大环内酯类 核糖体50S亚基氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 ）、拓扑异构酶糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸四环素类 核糖体50S亚基 氟喹喏酮的耐药机理拓扑异构酶 IV(parC, parE)拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB)左氧氟沙星氟喹喏酮糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。主要耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。 耐万古霉素的肠球菌（VRE）大环内酯类的耐药机制核糖体靶位点的改变: erm 编码，高耐; 法国、西班牙、中国主动外排泵: mef 编码，低耐

15、 ，加拿大、美国、修饰酶四、主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。注：1: wild-type expression level; 2: knockout mutation; 3: overexpressionTabel Effects of OprD expression levels on susuceptibilities of carbapenems and other antimicrobial agents耐药机制: 铜绿假单胞菌和外排泵Adapted with permiss

16、ion from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(Mex A)细胞质膜外排泵 (Mex B)膜孔蛋白Eswaran J et al COSB 2004 14:741-7外排系统引起的碳青霉烯类耐药 铜绿假单胞菌和不动杆菌泵接合点孔隙迄今为止已有描述的: 铜绿假单胞菌有6 RND外排系统不动杆菌有2 RND外排系统铜绿假单胞菌细胞外外膜内膜 周质 胞液目前在结构生物学上的看法外排泵系统引起的美罗培南耐药 铜绿假单胞菌 M

17、exAMexB-OprM青霉烯类头孢烯类美罗培南氟喹诺酮类四环素大环内酯类氯霉素TMP-SMX利福平夫西地酸MexCMexD-OprJ喹诺酮类青霉素 (非羧苄青霉素)头孢烯类 (非头孢他定)美罗培南四环素氯霉素 新生霉素生物杀菌剂MexXMexY-OprJ喹诺酮类青霉素 (非羧苄青霉素)头孢烯类 (非头孢他定) 美罗培南四环素氯霉素 氨基糖甙类外排泵系统引起的美罗培南耐药不动杆菌Ade DE阿米卡星喹诺酮类头孢他定美罗培南四环素氯霉素红霉素利福平Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5 细胞外 周质 胞液 是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖

18、蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。其生化组成为藻酸盐多糖和蛋白复合物。菌膜可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体五、细菌生物被膜（Biofilm）生 物 被 膜 细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生高度耐药性，原因有细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用其他耐药机制缺乏自溶酶替代途径酶的过量产生等细菌共同耐药、交叉耐药和多重耐药问题Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactam

19、aseE. coli & Klebsiella spp.E. coli orKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBDTetracyclineGentamicin &TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmid ConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD交叉耐药的机制: 假单胞菌属喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素

20、的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失；生物膜；外膜蛋白高频突变等多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-Opr

21、M MexCD-OprM MexEF-OprN产生多种B-内酰胺酶 广谱酶，产ESBLs（ OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5） 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等 不同耐药机制对各类抗生素的影响铜绿假单胞菌 机制 影响抗生素敏感性 头孢他啶 泰 能 美罗培南 喹诺酮高产AmpC酶R-OprD缺失-Rr-MexAB-OprM r/R-rRMexCD-OprJ r/R-rr/RMexEF-OprN r/Rrrr/RMexXY

22、-OprM r/R-rr/ROprD缺失+泵出RRRR碳青霉烯酶RRR-r: susceptibility reduced; R: resistance usually conferred; RR: natural resistance of P.aeruginosa increased to these drugs;-:no effect on MICsDavid M. Livermore JAC: 2001, 47:247-250铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药比较亚胺培南美罗培南外膜蛋白OprD缺失耐药敏感性降低；低水平耐药外排泵上调没有作用敏感性降低最大每日剂量3-4g6-12g

23、选择耐药的性质仅对碳青霉烯类若有外排泵参与则对多数抗生素发生耐药一个重要的概念：附加损害附加损害!“抗菌治疗的附加损害”“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染。Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗Sanders CC, Sanders WE.

24、J Infect Dis 1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长共选择的一般机制对X敏感 (MIC 8 mcg/ml)对X耐药(MIC 64 mcg/ml)X 20 mcg/ML对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml)敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素Selection of resistant mutants by antibiot

25、ic exposureClonal spread of resistant strains among hospitalized patients within and between institutionsTransfer of genetic determinants of resistance between bacterial strainsSelection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes耐药产生和播散的重要因素 附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(V

26、RE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素第二代碳青霉烯类喹诺酮和三代头孢菌素MRSA的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系喹诺酮类抗生素过度使用与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生相关18. Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885888氟喹诺酮类的应用耐药率铜绿假单胞菌革兰氏阴性杆菌年份对环丙沙星耐药的菌株 %氟喹诺酮类药物的应用 kg10 3过度使用抗铜绿假单胞菌的抗生素（氟喹诺酮类），与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生有相关性 19. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm