生物药剂动力学：第七章 药物动力学概述

1、第七章 药物动力学概述HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 复方维生素B2片 盐酸多西环素片 “ 量 ” 氨氯地平片硝苯地平片HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE1、掌握药物动力学的定义与研究内容2、掌握消除常数 k、半衰期 t1/2、 表观分布容积 V、清除率 Cl 的定义与意义3、掌握房室模型的基本概念4、了解药物血药浓度与药理学效应之间的关系目的与要求：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 药物动力学的概念及其发展概况 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系 药物动力学的基本概念教学内容：HUBEI UNIVERSITY OF

2、MEDICINE第一节 药物动力学的概念及发展概况二、药物动力学的历史与发展简况一、药物动力学的概念HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 是应用动力学的原理（kinetics）与数学的处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程(即ADME过程)的量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位药物浓度与时间的关系。一、药物动力学的概念pharmacokineticsHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）药物体内过程 A

3、DME转运（transport）消除处置（elimination）（disposition） Pharmacokinetics 的译法很多： 药物代谢动力学、药代动力学、药物动力学、药动学 日本国内一致译为“药动力学” 我国科学技术名词审定委员会1999年公布的药学名词， “Pharmacokinetics”定名为：“药动学”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、药物动力学的历史与发展概况20世纪初 药物动力的概念和文献1913年 Michaelis 和 Menten1919年 Widmark1924年 Widmark 和 Tandberg1937年 TeorellHUB

4、EI UNIVERSITY OF MEDICINE 1972年在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所（N.I.H）由国际卫生科学研究中心召开的药理学与药物动力学国际会议上被正式确认为一门单独的学科。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在药物动力学的发展史上，许多科学家都作出了卓越的贡献：Michaelis MentenJ.G.Wagner E.NelsonF.H.Dost E.Kruger-Jhi-emerG.Levy M.GibaldiWidmark Tandbery T.Teorell花野学 褂见喜一郎HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE刘昌孝19

5、42年5月出生，湖南省郴州市人。博士生导师。天津中医药大学中药学院院长 ，天津药物研究院研究员、药代与临床药理重点实验室主任，国际药物代谢学会常务委员，国家新药研究与开发及GLP专家委员会委员，中国药理学会常务理事。 2003年当选为中国工程院院士。主要从事药理学和药物代谢功力学的科研工作。 近年来，统计矩分析、生理药物动力学模型、群体药物动力学、时辰药物动力学、神经网络技术、线型循环模型、证治药动学、方剂药动学等在药物动力学中得到了大量的应用。 分析方法：HPLC-MS、固相萃取、微透析技术等 分支学科：临床药物动力学HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第二节 药物动力学

6、研究的内容及与相关学科的关系一、药物动力学研究的内容二、药物动力学与相关学科的关系HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、药物动力学研究的内容1、建立理论模型2、模型的实验验证与参数的求算3、指导新药筛选4、指导制剂研究与质量评价5、指导临床用药HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、药物动力学与相关学科的关系 生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学、分析化学、数学等。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第 三 节 药物动力学基本概念一、药物动力学模型二、药物体内转运的速率过程三、药物动力学参数HUBEI

7、 UNIVERSITY OF MEDICINE一、药物动力学模型（一）隔室模型（compartment model）（二）生理药动学模型（三）药动学药效学链式模型（ pharmacokinetic pharmacodynamic model）HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(一) 隔室模型（房室模型）1、隔室模型的定义与分类2、隔室模型的划分3、隔室模型的相关概念HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物的体内过程描述为隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验

8、数据处理的方法。（compartment model）1、隔室模型的定义与分类HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE图：房室模型示意图123消 除nHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（1） 单室模型（single compartment model）隔室模型可分为：（2） 双室模型（two compartment model）（3） 多室模型（multicompartment model）HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（1）单室模型（single compartment model） 药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，以致

9、药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属单室模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE单 室图：单室模型示意图消 除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（2）双室模型（two compartment model） 药物进入体内之后，能很快的进入机体的某些部位，但对另一些部位、需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型“中央室” “外周室”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE外周室中央室消 除图：双室模型示意图HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（3）多

10、室模型（multicompartment model） 在二室模型的外室中又有一部分组织、脏器或细胞内药物分布缓慢，则可从外周室中划分出第三隔室 分布稍快的称“浅外室” 分布稍慢的称 “深外室”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE图：三室模型示意图中央室浅外周室深外周室消 除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE抽象性 客观性 相对性2、隔室模型的划分HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、隔室模型的相关概念（1）开放室与封闭室（2）开放模型与封闭模型（3）N室线性乳突模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（3）N

11、室线性乳突模型 模型中包括N个体内隔室（开放室） 体内的各种速度过程都是线性的 体内有且仅有一个室处于特殊地位 最常见的情况是药物仅从中央室消除 称为N室线性乳突模型 称为广义N室线性乳突模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）生理药动学模型 是建立在生理学与解剖学上的一种整体模型，他将机体的每个器官组织独立作为一个隔室看待，隔室间的药物转运借助于血液循环连接，药物以血液流动为转运动力，透过不同的生物膜转运至相应的生理室中。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（三）药动学药效学链式模型（ pharmacokinetic pharmacodynami

12、c model） 通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者的关系。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、药物转运的速率过程（一） 一级速率过程（first order processes）（二） 零级速率过程（zero order processes）（三） 非线性速率过程（nonlinear processes)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 系指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。（一）一级速率过程（first order processes）HUBEI UNIVERS

13、ITY OF MEDICINE 半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比； 一次给药的情况下，尿药排泄量与剂量成正比一级速率过程特点：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）零级速率过程（zero order processes） 系指药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无关。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 生物半衰期随剂量增大而增大， 药物从体内的消除的时间取决于剂量的大小。零级速率过程的特点：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 当半衰期与剂量有关，血药浓度时间下面积与剂量不成正比时，其速度

14、过程称为非线性速度过程。 此时药物的体内过程可用Michaelis-Menten方程描述（三）非线性速率过程（nonlinear processes)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在非线性速率过程中，当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速率过程称之为受酶活力限制的速率过程（capacity limited processes） 非线性速率过程的产生大都与剂量有关HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 体内药物浓度的下降不是指数关系 消除50%药物的时间随剂量的增加而增加 血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收的量不成正比关系 药物的排泄受剂量和剂型的影响

15、受酶活力限制的速率过程特点：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 可能存在其他药物对受酶活力限制的速率过程的竞争性抑制； 在维持治疗时，维持剂量稍有增加就能引起稳态血药浓度很大的变化，有时可增加几倍。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE转运速率剂量或浓度 一级过程； 零级过程； 非线性过程三、药物动力学常数1、速率常数：单位为时间的倒数，1/小时 或 h-1 dX/dt 表示药物转运的速率；X 表示药物量；k 表示转运速率常数；n 为级数HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在描述不同的速率过程时，k 则表示该过程的不同速率常数。常见

16、的速率常数有： ka k ke k12 k21 k10 k0 km kf Km kbHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 总消除速率常数 k 反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、经胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。因此 k 为各个个别过程的消除速率常数之和。kke + kb + kbi + klu + HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE2、生物半衰期（t1/2) （biological halflife） 是指某一药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。 单位：以时间为单位，如：青霉素的 t1/2 为 0.5 h、卡托普利 t1/2 为 4hHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、表观