灭菌与无菌制剂

1、内容摘要 第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第一节 概 述口灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂由 于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生 产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。灭菌和灭菌法灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖 体和芽胞的手段(过程)。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体 和芽胞的方法或技术。无菌和无

2、菌操作法无菌(sterility):在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法(aseptic technique):在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品 避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐和消毒防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒(disinfection):用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生 物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌

3、制剂(即限菌制剂。限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂n 口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一 类药物制剂无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞 的一类药物制剂种类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂：止血

4、海绵剂和骨蜡等。二、灭菌与无菌技术采用灭菌与无菌技术的主要目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度 地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法干热灭菌法（热穿透力较差）火焰 物品与用具干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品湿热灭菌法流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂煮沸灭菌消毒低温间歇式灭菌对热敏感制剂热压灭菌物理灭菌法射线灭菌法辐射灭菌不耐热紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌微波灭菌不耐热滤过除菌法（机械除菌）0.22 um或0.3 um的微孔滤膜滤器，G6号垂

5、熔玻璃漏斗（芽胞 0.5 um） 化学灭菌法用化学药品直接作用于微生物而将其杀醐方法口气体灭菌法（冷灭菌法）常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等；适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。口药液灭菌法：常用消毒液：75%乙醇、1% PVP碘液、0.1 0.2%新洁尔灭液、2%酚或媒酚 皂溶液等；适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。常用灭菌参数1. D值kt 八 2.303 tlgN - 2.303 D = 二伊予意义：一定温度下将微生物杀灭90%（即使之下降一个对数单位）所需的时间。因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。 常用灭菌

6、参数Z值 为正值，单位为度气=10号D1T - t/ 91lg D1 - lg D 2意义：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的 温度。在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。常用灭菌参数A _T-T0F = At 10 7F值干热灭菌意义:一定灭菌温度（T）下、Z为10 C时所产生的灭菌效果与121 C、Z值为10 C所 产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0即把各温度下灭菌效果都转化曲21C下灭菌的等效值因此称F0为标准灭菌时间（min）。无菌操作法定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法该法适合一些

7、不耐热药物的注射剂眼用制剂 皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。 按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌（如 青霉素G等）。三、空气净化技术空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净即在除掉空气中的各种尘埃的同时除 掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的 重要措施之一。中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准洁净度 级别尘埃最允许数/平方米微生物最大允许数N 0.5 U mN 5 u m浮游菌个/立方米沉降菌个/皿.30 min100350005110000350,00

8、02,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15第二节注射剂一、概述二、热原三、注射剂处方组成四、注射剂制备五、注射剂的质量检查六、处方举例一、概 述注射剂(Injection)定义：指将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶 液的无菌粉末溶液型、混悬型、乳剂型、无菌粉末。注射剂的特点优点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量

9、要求高、成本高注射剂的给药途径皮内注射：剂量02 ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射：水溶液为主，剂量1 - 2 ml。静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂肌肉注射：剂量1 5 ml，刺激性大的药物不宜使用。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10 ml。其他途径：穴位、腹腔、关节腔及动脉注射。注射剂的质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质二、热原热原的概念热原的组成热原的性质污染热原的途径热原的除去方法热原的概念口热原(Pyrogens)：注射后能引起人体特殊致热反应的物质一般是微生物的代谢产 物。口

10、大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌 甚至病毒也能产生热原。口含有热原的注射液注入人体内后的结果：发冷、寒战、体温升高、呕吐恶心、昏迷、 虚脱、甚至危及生命。热原的组成口热原：微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂 多糖是内毒素的主要成分具有特别强的热原活性，口内毒素=热原=脂多糖热原的性质口耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏；热原在60C加热1 h不受影响，口 100C也不会发生热解；口 180C 3 4 h, 250C 30 45 min 或 650C 1 min 可使热原彻底破坏。口口过滤性：热原体积小(1

11、5 nm), 一般滤器均可通过，可被活性炭吸附；口水溶性：热原能溶于水；口不挥发性：本身不挥发；口其它：能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波以及某些表面活性剂 也能破坏热原。污染热原的途径口从溶剂中带入注射剂出现热原的主要原因口从原辅料中带入口从容器、用具、管道和装置等带入口制备过程中的污染口从输液器带入热原的除去方法口高温法口酸碱法口吸附法口离子交换法口凝胶滤过去口用反渗透法三、注射剂的处方组成注射用原料必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准规定的各项要求。 注射用溶剂注射用水注射用油其他注射用溶剂注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂

12、注射剂的等渗与等张调节注射用溶剂1. 注射用水注射用水、纯化水、灭菌注射用水纯化水原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任 何附加剂。注射用水纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水 注射用水经灭菌所得的水。注射用水的质量要求其质量要求在中国药典2005年版中有严格规定：除一般蒸馏水检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铉盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查制备后12小时使用。注射用水的制备注射用水的制备方法原水的处理方法：吸附法、离子交换法、电渗析法反渗透法蒸馏法制备注射用水：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器；反渗透法制

13、备注射用水综合法制备注射用水电渗析法在直流电场的作用下，以电位差为推动力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子的 选择透过性而使溶液中的溶质与水分离的一种物理化学过程，从而实现溶液的浓缩、淡化、 精制和提纯的一种膜过程。反渗透法d注射用油注射用油的质量要求：口应无异臭，无酸败味 色泽不得深于黄佃号标准比色液在10力时应保持澄明。口碘值为79 -128；油中不饱和键的多少 碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适 合注射用。口皂化值为185 200；油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量多少可看出油的 种类及纯度。口酸值不大于0.56,酸值说明油中游离脂肪酸的多少酸值高质量差，也可以看出酸 败的程度

14、。口常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等其他注射用溶剂口亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1, 2-丙二醇；聚乙二醇300、聚乙二醇400。口亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯；油酸乙酯；肉豆蔻酸异丙酯。注射用附加剂.抗氧剂抑菌剂局部止痛剂pH调节剂其他附加剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类别名称常用浓度（%）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1 0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1 0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1 0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02(0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.050.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01 0.05依地酸钙钠0.0

15、1 0.05惰性气体氮气二氧化碳_注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度（）应用范围酚类苯酚0.5 1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25 0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0 2.0三氯叔丁醇0.25 0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.010.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01 0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01 0.015适合于偏酸性药液注射剂常用的局部止痛剂类型常用局部止痛剂常用浓度（%）醇类苯甲醇1 2三氯叔丁醇0.3 0.5局麻药盐酸普鲁卡因1利多卡因0.51注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂浓度范围()缓冲剂：乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22, 0.8酒石酸，酒

16、石酸钠0.65， 1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5, 4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005， 0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7, 0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量注射剂常用的其他附加剂类 别度()名称常用浓增溶剂润湿剂卵磷脂0.5 2.3或乳化剂聚维酮0.2 1.0聚山 梨 酯 -200.01聚山 梨 酯 -400.05聚山 梨 酯 -800.04 4.0脱氧 胆 酸 钠0.21普朗 尼 克 F-680.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基 纤 维 素0.03 1.05羧甲基纤维素钠005075填充剂18乳糖12保护剂25甘氨酸蔗糖110甘露醇25乳糖25麦芽糖0.22人 血白 蛋 白注射剂的渗透

17、压调节等渗溶液与等张溶液：等渗溶液Zso-o蹄Me so侦如）是指渗透压与血浆相等的溶液。等张溶液Zso/o讪som如时是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会 发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化锹葡萄糖渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法1.冰点降低数据法冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的冰点为-0.52P，因此任何溶液，只要其冰点降低至-0.52C，即与血浆等渗0*52 qW 100 ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数（%, g/ml）a未经调整的低渗溶液的冰点下降度b用以调整等渗的等渗调

18、节剂1% （g/ml）溶液的冰点下降度2.氯化钠等渗当量法与1 g药物呈等渗效应的氯化钠味为氯化钠等渗当量，用E表示X = 0.00 - EWx低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数（g）w溶液中药物的质量（g）v低渗溶液中的体积（mL）【举例】配制1000 ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克NaCl可成为等渗溶液？（利用冰点降低 数据法和氯化钠等渗当量法计算）解：1.利用冰点降低数据法：W = （0.52 - a）/b = （0.52 0.12X2）/0.58=0.48 g/100 mL故配制1000 ml该溶液需加氯化钠4.8 go2.利用氯化钠等渗当量法：X = 0.009V - EW=0

19、.009 X1000 - 0.18 X1000X2%= 5.4 g第三节注射剂的制备一、注射剂的容器和处理方法二、注射液的配制与滤过三、注射的灌封四、注射剂的灭菌和检漏五、注射剂的质量检查六、注射剂的举例一、注射剂的容器和处理方法（一）注射剂容器种类和式样（二）安瓶的质量要求与注射剂稳定性的关系（三）安瓿的检查（四）安瓶的切割（五）安瓿的洗涤与圆口（六）安瓶的干燥或灭菌（一）注射剂容器种类和式样口有安瓿或其它式样的容器（如青霉素小瓶、输液瓶等）。安瓿的式样：颈安甑与粉末安瓿两种。目前国内规定用易折安瓿 即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈 易折安瓿。（二）安瓿的质量要求与注射剂稳定

20、性的关系口 pH改变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值。口玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸 椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小 白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。口耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。口安瓿根据它们的组成可分为：中性玻璃 含钡玻璃与含锆玻璃三种。口中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等。口含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器如磺胺嘧啶钠注射液（pH1010.5） o口含错玻璃系含少量氧

21、化错的中性玻璃具有更高的化学稳定性耐酸、耐碱性均好， 不易受药液侵蚀用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。（三）安瓿的检查口 一般必须通过物理和化学检查口物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检 查方法，可参照中华人民共和国国家标准（安瓿）。口化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。口装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验， 证明无影响方能应用。（四）安瓿的切割与圆口口手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间距离， 采用半拉半揿动作折断瓶颈。口圆口系

22、利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。（五）安瓿的洗涤口安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理一般使用离子交换水，质量较差的安甑须用0.5% 的醋酸水溶液，灌满后，以100C 30 min热处理。此项操作在灭菌器内或热处理 连动机内进行。口安瓿的常用洗涤方法：甩水洗涤法5 ml以下安甑。加压喷射气水洗涤法气冰-气冰-器（适于 大安瓿）。超声波洗涤（六）安瓿的干燥或灭菌口烘箱内用120140C温度干燥。口盛装无菌操作或低温灭菌的安瓠须用180C干热灭菌1.5 h。口大量生产现多采用隧道式烘箱采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温 度可达250350C，一般350C经5 min，能达到安瓿灭菌的目的，而

23、且安瓿极 为洁净。口灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超24ho二、注射液的配制与滤过（一）注射液的配制原辅料的质量要求与投料计算口供注射用的原料药，须符合中国药典2005年版所规定的各项杂质检查与含量 限度。口在配制前，先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时， 应酌情增加投料量口如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分 别准确称量。称量时应两人核对投料计算原料（附加剂）实际用量=原料（附加剂）理论用量x成品标示量百分数原料（附加剂）实际含量原料（附加剂）理论用量=实际配液数X成品含量实际配液数=实际灌注数+实际灌注时损

24、耗量配制用具的选择与处理口大量生产用夹层配液锅 同时应装配轻便式搅拌器 夹层锅可以通蒸汽加热或通冷 水冷却。口可用玻璃、不锈钢配液缸 搪瓷桶、聚氯乙雌 聚乙烯等容器。口调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗 或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁 液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。配制方法口稀配法将原料加入所需的溶剂中一次配成所需浓度；原料质量好的可用此法。口浓配法全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后 再滤过，然后稀释至所需浓度；溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。口不易滤清的药液：可加

25、0.1%-0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗（二）注射剂的过滤滤过的概念借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程滤器的种类垂熔玻璃器砂滤棒微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。a.高位静压加压滤过减压滤过三、注射的灌封灌注药液和封口 （灌装和封熔）洁净度为100级环境下进行，在同一台机器上完成。灌注要求准确、不沾瓶、不污染严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间封口要求 严密、不漏气、安瓿顶端圆整光滑、无尖头和小泡方式：拉丝封口、顶封（一）手工灌封（二）机械灌封国？我L顷-N安匝拉iiW封即装机构专梅示蕙图I.凸翳：2.申找i； 3.

26、 or杆；.南词：$.6 HF. ?. srili a.尹向14.廿头；III-味费二 LZ. ff； 13.4 行，开| 13 拉Hh1拭央；1?. 口凄;.LR. tf*格插；iy.30 ttfflS图7-11安甑拉丝藏封机气动拉融封口机构结构示意田L.2卿州3安函；4. J长瓶浪轮f 5甥杆；5. 碰凸怙|1.拉簧；&蜗轮解杵箱；盅却座i 1。一凸*4 II-气闱（三）通气问题不稳定、易氧化产品：通入惰性气体，置换空气。常用的有氮气和二氧化碳。高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气要进行过滤纯化处理。二氧化碳处理：通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。四、注射剂的灭菌和检漏（一）注射剂的

27、灭菌口避菌条件较好的情况下生产注射剂，一般1 - 5 ml安瓶可用流通蒸气灭菌00C 30 min，10 20 ml 安瓶使用 100C 45 min。口灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。口注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般12 h）。口凡能耐热的产品，宜采用115均30 min灭菌。（二）注射剂的检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器放进冷水淋洗安瓿使温度降低；抽气，灭菌器内压力逐渐降低（如有漏气安甑，则安甑内空气也被抽出）；将颜色溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿；开放气阀，抽回有色溶液至贮器中；剔去带色的漏气安瓿。五、注射剂的质量检查澄明度检查热原检查：家兔

28、法、鲎实验法无菌检查：直接接种法、薄膜过滤法装量检查含量测定鉴别 pH值测定毒性与刺激性试验降压物质检查待定检查项目澄明度检查存在问题：纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置：伞棚式安瓿检查灯检查方法手持安甑颈部轻轻旋转药液伞棚边缘处药品与人眼相距20 - 25 cm目视输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视 热原检查口家兔法检查灵敏度为0001 ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。口鲎试剂法比家兔法灵敏10倍，操作简单易行对革兰阴性菌以外微生物产生的内毒素不灵敏不能完全代替家兔法。原理：鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应 六、注射剂的举例（一）盐酸普鲁卡因注射液【处方】0.5%2

29、%盐酸普鲁卡因5.0 g20.0 g氯化钠8.0 g4.0g0.1 mol/L 盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH,本品pH应控制在 3.55.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。氯化钠用于调节等渗及稳定本品。【制法】*注射用水约800 ml -氯化钠-搅拌溶解-加盐酸普鲁卡-溶解-加入 0.1 mol/L的盐酸溶液调节pH -再加水至足量-搅匀-过滤-分装-中 性玻璃容器中-100C 30 min灭菌*瓶装者可适当延长灭菌时间（100C45 min）。*作用与用途：本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。（二）维

30、生素C注射液（抗坏血酸）【处方】维生素C104 g依地酸二钠0.05 g碳酸氢钠49 g亚硫酸氢钠2 g注射用水加到1000 ml维生素C分子中有烯二醇式结构显强酸性。加入碳酸氢钠(碳酸钠)，使维生素C 部分地中和成钠盐，以避免疼痛碳酸氢钠还起到调节pH的作用，以增强本品的稳定性。本品稳定性与温度有关。故以100C 15 min灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。【制法】80%注射用水-通CO2饱和-加维生素C溶解-分次缓缓加入 NaHCO3 -搅拌溶解-加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液-搅拌均匀 -调节pH 6.06.2 -加CO2饱和的注射用水至足量-垂熔玻璃漏斗与膜滤

31、器滤过-溶液中通CO2 - CO2或N2流下灌封-100C流通蒸气15 min 灭菌。第四节输液一、概述输液(infusion solution)：由静脉滴注输入体内的大剂量注射液注射剂一个分支。其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求以及生产工艺等均和普通注射剂 有一定差异。输液的种类电解质输液 用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠、复方氯 化钠以及乳酸钠注射液等。营养输液 不能口服吸收营养的患者。有糖类、氨基酸以及脂肪乳剂输液等。胶体输液 调节体内渗透压。有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。含药输液 含有治疗药物的输液。输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品

32、注射量较大对无菌、无热原及澄明度三项，应特别注意渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化输液中不得添加任何抑菌剂并在贮存过程中质量稳定。二、输液的制备输液车间的一般要求输液瓶的质量要求和清洁处理输液的配制输液的滤过输液的灌封输液的灭菌输液的质量检查输液的包装（一）输液车间的一般要求 洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级温度：1828C，相对湿度50% 65%洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞、等 关键步骤，采用局部层流技术洁 净度要求10000级或100级。（二）输液瓶的质量要求和清洁处理口中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋口清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注射用水洗

33、净。口用硫酸重格酸钾清洁液fc涤效果较好。口 碱洗法是用遍NaOH溶液5060C）冲洗，也可用1%3%的Na2CO3溶液冲 洗。输液瓶所用橡胶塞的处理橡胶塞可用酸碱法处理；水洗pH呈中性，用纯水煮沸30 min；用注射用水洗净。垫隔离膜，涤纶膜的处理逐张分散，药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115C热处理30 min或煮沸30 min再用滤清的注射用水动态漂洗备用。（三）输液的配制输液配制，通常加入0.01%0.5%的针用活性炭具体用量，视品种而异。活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂活性炭分次吸附较一次吸附好。配制用具与安瓿剂基本相同配制方法：浓配法和稀配法。（四）输液的滤过滤

34、棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。（五）输液的灌封洁净度100级或局部100级灌装控制的主要指标: 药液澄明度和罐装误差；灌装设备：量杯式负压灌装机计量泵注射式灌装机（六）输液的灭菌输液从配制到灭菌，以不超过4h为宜，减少微生物污染繁殖的机会 一般预热2030 min，若骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度5C、 8.64kPa（0.7kgZcm2）维持 30 min。（七）输液的质量检查松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出100 ml以上静脉滴注用注射液：澄明度及不溶性微粒检查澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查热原及无菌检查pH值、含

35、量测定及特定的检查项目三、输液存在的问题及解决办法细菌污染原因：生产过程中严重污染；瓶塞不严或松动漏气；灭菌不彻底等。现象：霉团、云雾状、浑浊或产譬现象。解决方法：严格控制生产过程中的无菌条件；严格灭菌，严密包装。澄明度与不溶性微粒的问题原因：原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题现象：含有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌等 微生物及结晶体等常见微粒。 解决方法：严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；加强工艺过程管理及生产环境洁净度控制；合理安排工序，采取单向层流净化空气；采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施。热原

36、反应解决方法：使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 um孔径薄 膜）尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装四、注射剂的举例葡萄糖注射液【处方】注射用葡萄糖50 g100 g1%盐酸适量适量1000 ml1000 ml注射用水加至【制法】葡萄糖煮沸的注射用水（使成5060%的浓溶液）-加盐酸、同时加浓溶液量的 0.1%（g/ml）的活性炭-混匀-热煮沸约15分钟-趁热滤过脱炭-滤液加注射用水稀释至 所需量-测定pH及含量-反复滤过至澄明-灌装-封口-115C 30 min灭菌。【注解】葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀一般由于原料不纯或滤过时炭等原因造成

37、， 解决办法采用浓配法滤膜过滤并加入适量盐酸中和胶粒上的电荷，加热煮沸， 使糊精水解，蛋白质凝聚，滤过除去。不稳定：颜色变黄，pH下降（脱水、分解出酸性物质）。解决办法：控制灭菌温度及 时间，调节pH在3.84.0较为稳定【注解】葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀一般由于原料不纯或滤过时炭等原因造成， 解决办法采用浓配法滤膜过滤并加入适量盐酸中和胶粒上的电荷，加热煮沸， 使糊精水解，蛋白质凝聚，滤过除去。不稳定：颜色变黄，pH下降（脱水、分解出酸性物质）。解决办法：控制灭菌温度及 时间，调节pH在3.84.0较为稳定。2、静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用

38、水而制成的水 包油型乳剂制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料毒性低乳化力强的乳化剂采 用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质 量稳定的脂肪乳剂。质量要求 微粒直径80% 1|im，微粒大小均匀；不得有大于5呻 的微粒。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。无副作用和抗原性，无降压及溶血作用。原料和乳化剂的选择油：一般选用植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油等。乳化剂：静脉注射乳化剂卵磷脂、豆磷脂及Pluronic F-68等数种。一般以卵磷脂 为好。稳定剂：常用油酸钠。【处方】150 g15 g25 g加至 1000 ml大豆油（精制品） 大

39、豆磷脂（精制品） 甘油（注射用） 注射用水【制法】在配制罐中加适量水，加热至55C加乳化剂（如卵磷脂）搅拌分散。甘油与稳定剂溶于水，0.2呻膜滤过后加入罐中。油（如精制大豆油）经0.2呻膜滤过后也加入罐中并搅拌均匀。分散均匀的初乳液，用40呻滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。经10 jim滤膜滤过、灌装。充N2,加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121C，15 min的条件下灭菌。 灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在410C下贮存，不可冰冻，否则油滴变大。第五节注射用无菌粉末一、概述定义：Sterile Injection Powjfe指药物制成的供

40、临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液 或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物也称粉针剂。应用：凡是对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物均需制成注射用无菌粉末。包括抗生素类、酶制剂、血浆生物制品等。注射用无菌粉末的分类和质量要求分类冷冻干燥法：注射用冷冻干燥制品冻干粉针灭菌溶剂洁净法喷雾干燥法 质量要求粉末无异物，配成溶液后澄明度检查符合规定粉末细度或结晶应适宜，便于分装无菌、无热原。、注射用无菌分装产品原料药的准备研究、测定药物理化性质；热稳定性：能否进行灭菌处理；临界相对湿度：分装室的湿度，避免药物吸潮变质;粉末晶形、松密度：制备工艺。生产工艺流程获得粉末无菌溶剂结晶法喷雾干燥法无菌分装中存在的

41、问题既解决方法装量差异药粉流动性降低：含水量、引湿性、晶形、粒度、比容、分装室内室内相对湿度、 机械性能；澄明度问题严格控制环境洁净度和原料质量，防止污染； 无菌度问题严格控制无菌操作条件，采用层流净化手段；贮存过程中吸潮变质问题橡胶塞密封防潮性能测定，选择性能好的胶塞。三、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从 冻结状态不经过液态而直接升华除去水的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物可采用此法制备。冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法存在问题原因解决方法含水量偏低装入容器的药液太厚升华干燥过程中热量供给不足.冷凝器采取针对性的方

42、法或采用旋燥过程中热量供三口不、足，冷凝器温度偏高；系统内真空度不够 转冷冻机控制预冻温度在共熔点以下调节供热速度，加热升华温度预冻不完全；系统供热太快；1020C，并维持足够时间； 制品受热不均不超过共熔点产品外观不饱满 或萎缩药液黏稠、结构致密， 部水蒸气逸出不完全制品内改进处方和控制冻干工艺， 适量加入甘露醇适量加入甘露醇、氯化钠，或反复预冻升华处方设计以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化， 并预测其有效期。（五）毒性实验、药理实验与临床观察毒性实验一般指急性毒性实验，还要进行刺激性实验。实验表明复方磺胺甲嗯唑注 射液有一定的刺激性，但仍在要求范围内。药理实验包

43、括一般药理和药效学实验。 观察表明，药效满意，目前已投入大量生产。第七节眼用液体制剂 一、眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素二、滴眼剂与洗眼剂三、眼用液体型制剂的制备自学四、滴眼剂的处方设计与附加剂选用一、眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素（一）吸收途径药物溶液滴入结膜囊内后主要经过角膜和结膜两条途径吸收。用于眼部的药物，多 数情况下以局部作用为主，亦有眼部用药发挥全身治疗作用的报道（二）影响吸收的因素1.药物从眼睑缝隙的损失2.药物从外周血管消除3.pH值与pKa值 两相都能溶解的药物容易通过角膜，完全解离的药物难以透 过完整的角膜。4.刺激性眼用制剂的刺激性较大时，影响药物的吸收利用，降低

44、药效。5.表面张力滴眼剂表面张力愈小，愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合，适量的表 面活性剂有促进吸收的作用。6.粘度增加粘度有利于药物的吸收。三、滴眼剂与洗眼剂滴眼剂的定义（eye drop）指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。常用做杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断之 用，有的还可作滑润或代替泪液之用。质量要求1. pH值范围为5.09.0。pH值68时无不适感觉，小于5.0或大于11.4有明显 的刺激性。2.渗透 范围相当于0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。3 .无菌眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤或术后的眼用 制剂要求绝对无菌，多采用单剂量包装并不得加入

45、抑菌剂。一般滴眼剂（即用于无眼 外伤的滴眼剂）要求无致病菌（不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌），防止用药 后眼部失明。4 .澄明度 在照度30005000Lx下用眼检视，不得有白点、纤维、特别不得有玻 璃屑。5 .粘度 将滴眼剂的粘度适当增大增强药物的作用。合适的粘度在4.05.0cPas之 间。6 .稳定性（二）洗眼剂将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。四、眼用液体型制剂的制备 自学五、滴眼剂的处方设计与附加剂选用（一）pH值的调整确定眼用溶液的pH值，主要从刺激性、溶解度和稳定性着眼。选用适当的缓冲液作眼用溶剂，常用的缓冲液磷酸盐缓冲液硼酸盐缓冲液（二）渗透压的调整冰点

46、降低值法调整（三）无菌度的保持滴眼剂是多剂量制剂，选用适当的有效的抑菌剂是十分重要的。条件要求在一小时 内能将绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌杀死，有一个合适的pH范围并须注意配伍禁忌。眼用溶液的抑菌剂有机汞类为常用的抑菌剂，如硝酸苯汞、硫柳汞季按盐类，如苯扎氯胺、苯扎漠胺醇类常用的三氯叔丁醇，在弱酸中作用好，苯乙醇的配伍禁忌很少，但单独用 效果不好，苯氧乙醇对绿脓杆菌有特殊的抑菌力酯类常用的对羟苯酯类，即尼泊金类酸类常用的为山梨酸单一的抑菌剂，经常因为处方的pH值不适合，同时由于其与其它成分有配伍禁忌， 不能达到速效的目的，尤其是杀灭绿脓杆菌，效果不理想。采用复合的抑菌剂发挥 协同作用能获得明显的改

47、进苯扎氯胺加依地酸钠。苯扎氯胺加三氯叔丁醇再加依地酸钠或尼泊金。苯氧乙醇加尼泊金。（四）粘度的调整适当增加滴眼剂的粘度，可以使滴眼剂的刺激性减低，药物在眼内停留时间延长， 这二方面都能提高疗效。合适的粘度是4.05.0 cPa S。常用的增粘剂是甲基纤维 素。其它如聚乙烯醇及聚维酮也可选用，最新的产品为卡波姆（五）稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加（六）刺激性实验例 1：氯霉素滴眼液（chloramphenic gutta ）【处方】 TOC o 1-5 h z 氯霉素（主药）0.25g氯化钠（渗透压调节剂）0.9g尼泊金甲酯（抑菌剂）0.023g尼泊金丙酯（抑菌剂）0.011g蒸馏水 加至100

48、ml【制备】取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60C时溶入氯霉素和氯化钠， 过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100C、30min灭菌。【处方及工艺分析】（l）氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解，用100C流通蒸气灭菌。处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可调节渗透压，同时还可增加氯霉素的溶解 度，但此处不如用生理盐水为溶剂者更稳定及刺激性小。例2 :醋酸可的松滴眼液（混悬液）（coltilen gutta ）【处方】 TOC o 1-5 h z 醋酸可的松（微晶）（主药）5.0g吐温80 （表面活性剂）0.8g硝酸苯汞0.02g硼酸（渗透压调节20.0g羧甲基纤维素钠（混悬剂）2.0g蒸馏水 加

49、至1000ml【制备】取硝酸苯汞溶于处方量50%的蒸馏水中，加热至4050C，加入硼酸，吐温80使 溶解，3号垂熔滤器过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中， 用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090C，加醋酸可的松微晶搅匀， 保温30min，冷至4050C，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目 尼龙筛过滤两次，分装，封口，100C流通蒸气灭菌30min。【处方及工艺分析】（1）醋酸可的松微晶的粒径应在520m之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，甚 至会损伤角膜。（2）羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌，本 滴眼液中不能加入阳

50、离子型表面活性剂。（3）为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转灭菌设备，灭菌前后均应检查有无 结块。（4）硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结 块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的 刺激性。本品pH为4.5-7.00例 3 :人工泪液（artificial tears ）【处方】 TOC o 1-5 h z 羟丙甲纤维素（增稠剂）3.0g氯化钾（渗透压调节剂）3.7g氯化苯甲烃铉溶液（抑菌剂）0.2ml氯化钠（渗透压调节剂）4.59硼酸（缓冲对）1.9g硼砂（缓冲对）1.9g蒸馏水 加至1000ml第八节：其他灭菌与无菌制

51、剂一、体内植入制剂二、创面用制剂三、手术用制剂自学注射剂新产品试制和质量研究开发新产品已成为制剂研究一项基本任务，同时老产品质量也需要提高。由于这些 问题涉及面很广，这里只介绍一般的原则和研究方法。一、注射剂新产品试制和质量研究的程序及范围：见下图注射剂研制过程示意图二、注射剂处方设计的一般考虑（一）药物物理化学性质的测定化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH 一速度图、稳定 性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、臭味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿 性等一系列性质。（二）药物的溶解性药物的溶解度与温度和pH有关，有些

52、药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温 度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施（三）药物的化学稳定性和生物学稳定性1 .化学稳定性首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各 种处方因素（如pH、溶剂、缓冲剂等）和外界因素（如温度、光线、氧等）对主 药的影响，设计出合理的处方和工艺2 .生物学稳定性微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物 学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证 安全。低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全为了使用安全，添加抑菌 剂一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添 加抑菌剂。常用注射剂用加剂附加剂浓度范园 以）附加剂浓度范围）增溶剂、湿润剂或乳化剂：EDTAUNa：.-c. C5聚氧乙嫦康麻抽1狷抗巍剂.聚山梨酯20 01亚硫酸钠聚山梨酯代() 05亚疏酸氮钠二:- 2豪山梨酯80 （吐温30）0. M L 0焦亚硫酸钠0. :