激素作用的一般特性

1、第三章内分泌生理第一节 概 述内分泌系统（endocrine system）是由内分泌腺和分散于某些器官组织中的内分泌细胞组成的一个重 要的信息传递系统。人体内主要的内分泌腺包括垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛、甲状旁腺、性腺和松果体 等；散在的内分泌细胞分布比较广泛，在胃肠道、下丘脑、心脏、血管、肺、肾、胎盘等器官组织中均存 在各种不同的内分泌细胞。内分泌系统和神经系统一起，对机体的基本生命活动，如新陈代谢、生长发育， 以及各种功能活动发挥调节作用。它们能对体内外各种环境变化作出反应，并对机体的各种功能活动进行 整合。近年的研究证实，内分泌系统与神经系统的活动之间存在着密切的联系和相互作用，内分泌

2、细胞和 神经细胞之间以及激素和神经递质之间有许多共同的特征，它们相互配合，共同维持体内各器官、系统功 能活动的正常进行。此外，内分泌系统和免疫系统之间也存在密切的关系。免疫系统分泌的细胞因子，不 仅作用机制与激素的作用机制很相似，而且也能作用于内分泌细胞，使内分泌功能和免疫反应协调一致。一、激素的概念激素（hormone）是由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质，是细胞与细胞之间 信息传递的化学媒介。随着内分泌学研究的进展，激素这一经典概念已发生很大的改变。人们发现了越来 越多的非内分泌细胞所分泌的化学信使物质，如神经细胞释放的肤类、组织细胞产生的前列腺素和生长因 子以及免疫活性

3、细胞分泌的细胞因子等，均在细胞与细胞之间传递着特定的信息。因此，从机体功能调节 中传递信息的化学物质角度来看，激素与神经递质、调质和细胞因子之间的界限已不像过去那样绝对了。二、激素作用的一般特性尽管激素种类繁多，作用复杂，但在对其靶细胞发挥调节作用的机制方面具有以下共同特性。（一）激素的信息传递作用内分泌系统以激素这种化学形式在细胞与细胞之间进行信息传递，这与神经系统以电一化学一电信号 传递信息的形式不同。不论何种激素，只能对靶细胞的生理生化过程起加强或减弱的作用，如甲状腺激素 的产热作用，生长激素促进生长发育等。在这些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，仅仅起 将生物信息传递给靶细胞

4、的“信使（messenger）作用，从而调节靶细胞固有的生理生化反应。（二）激素的高效能生物放大作用各种激素的血中浓度都很低，一般在nmol/L,甚至pmol/L数量级。尽管激素含量甚微，但其作用显著， 其原因在于激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促反应，逐级放大，形成一个效能极高的生物放大 系统。例如，一个分子的胰高血糖素与受体结合后，使一个分子腺昔酸环化酶激活，经cAMP 一蛋白激酶 途径，可激活1万个磷酸化酶分子；一个分子的促甲状腺激素释放激素，可使腺垂体释放10万个分子的 促甲状腺激素0.1ug此促肾上腺皮质激素释放激素可引起腺垂体释放lug促肾上腺皮质激素，后者能引起 肾上腺皮质

5、分泌40网糖皮质激素，从而增加约6000ug的糖原贮存。因此体液中激素浓度的变化会对机体 生理功能产生巨大的影响。（三）激素作用的相对特异性激素被释放入血后，可到达全身各个部位，与各种组织细胞广泛接触，但它对组织和细胞是有选择性 地发挥调节作用的，如促甲状腺激素只作用于甲状腺，而促肾上腺皮质激素只作用于肾上腺皮质，这种选 择性称为激素作用的特异性。有些激素的作用比较广泛，没有特定的靶腺，如生长激素、甲状腺激素等， 可作用于几乎全身各部位的细胞。激素作用的特异性是与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体 （receptor ）有关的。激素受体是指靶细胞上能识别并专一性地与某种激素结合，继而引

6、起各种生物效应的功能蛋白质，换 句话说，受体是细胞接受激素信息的装置。受体与激素的结合具有高亲和力、可逆性和饱和性的特征。激 素受体可按其在细胞中的位置分为细胞膜受体和细胞内受体两类，前者存在于细胞膜上，主要与含氮激素 （甲状腺激素除外）结合，然后经G蛋白介导，调节细胞内效应器酶的活性，引起生物效应；后者可分为胞质受体与核受体，可与类固醇激素结合，进而调节基因转录过程。受体也与其他蛋白质一样，处于不断 合成与降解的动态平衡之中，受体的数量及其与激素结合的亲和力均可受生理和病理因素的影响。通过激 素受体调节，可使受体的数量及亲和力与激素的分泌量相适应，以调节靶细胞对激素的敏感性和反应强度。 有关

7、受体调节的机制非常复杂，至今尚未完全阐明，可能与受体内化、受体磷酸化、受体构象变化及膜的 流动性等因素有关。激素间的相互作用对某一生理功能的调节可有多种激素共同参与，此时在激素与激素之间往往存在着相互影响，表现为 竞争作用、协同作用、拮抗作用和允许作用，以维持机体功能活动的稳态。例如生长激素、肾上腺素、胰 高血糖素及糖皮质激素均可升高血糖，通过作用于不同环节，在升糖效应上有协同作用；而胰岛素则降低 血糖，与上述激素的升糖效应相拮抗。甲状旁腺激素与1，25 一二羟维生素D3对血钙的调节有协同作用， 而降钙素则产生拮抗作用。此协同或拮抗作用可发生在受体水平，也可发生于受体后信号转导过程或细胞 内酶

8、促反应的某一环节，如甲状腺激素可使心、脑等组织的B一肾上腺素能受体数量增加，提高对儿茶酚 胺的敏感性，增强其效应，在受体水平起协同作用；前列环素PG12)可使血小板内cAMP增多，抑制血小 板聚集，而血栓烷A2却相反，使血小板内cCAMP减少， 促进血小板聚集，此为受体后信息传递途径上的相互作 用。另外，有的激素本身并不能直接对某些器官组织或 细胞产生生物效应，但在它存在的条件下，却可使另一 种激素的作用明显增强，这种现象称为允许作用 (permissive action)。如糖皮质激素本身对心肌和血 管平滑肌并无收缩作用，但是，只有在它存在时，儿茶 酚胺才能充分发挥对心血管的调节作用。允许作

9、用的机 制尚不十分清楚，新近的研究表明，糖皮质激素不但可 调节细胞表面肾上腺素能受体的数量，而且也可以调节 受体介导的细胞内信号转导过程，如影响腺昔酸环化酶 的活性及cAMP的生成等。第二节下丘脑和垂体的内分泌在结构与功能上，下丘脑与垂体的联系非常密切， 可将它们看成是一个下丘脑一垂体功能单位 (hypothalamus -hypophysis unit)(图 3 1)。图31下丘脑一垂体功能单位模式图1.单胺能神经元2、3、4、5.下丘脑各类肽能神经元下丘脑一垂体功能单位包括下丘脑一腺垂体系统 (hypothalamo-adenohypophysis system)和下丘脑一神经垂体系统(

10、hypo-thalamo-neurohypophysis system)两部分。位于下丘脑内侧基底部促垂体区(hypophysiotrophic area)的小细胞肽能神经元分泌 下丘脑调节肽，由垂体门脉系统(hypophysial portal system)运送到腺垂体，调节腺垂体激素的合成 与释放，构成下丘脑一腺垂体系统；而位于下丘脑视上核和室旁核的大细胞肽能神经元合成血管升压素(vasopressin, VP)和催产素(oxytocin, OXT)，经下丘脑垂体束(hypothalamohypophysial tract) 的轴浆运输到达并贮存于神经垂体，构成下丘脑一神经垂体系统。这样

11、，下丘脑的一些神经元既保留了典 型的神经细胞的功能，又能分泌激素，具有内分泌细胞的功能。它们可将从大脑皮层或中枢神经系统其他 部位传来的神经信息转变为激素信息，以下丘脑为枢纽，把神经调节与体液调节联系起来。一、下丘脑调节肽下丘脑促垂体区的神经核团主要分布于下丘脑的内侧基底部，包括正中隆起，弓状核、腹内侧核、视 交叉上核及室周核等，这些部位的神经元胞体比较小，可分泌肽类激素，属于小细胞肽能神经元，主要产 生调节腺垂体激素释放的激素。由下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的，能调节腺垂体活动的肽类激素，统 称为下丘脑调节肽(hypothalamic regulatory peptides, HRP)。19

12、68 年，Guillemin 实验室首次从 30 万头羊的下丘脑中成功地分离出几毫克促甲状腺激素释放激素（TRH）,并于一年后确定其结构为三肽。1971 年Schally实验室从16万头猪的下丘脑中提纯7GnRH，并鉴定其为十肽。尔后，生长激素释放抑制激素 （GHRIH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及生长激素释放激素（GHRH）被相继分离成功。另外还有 四种对腺垂体催乳素和促黑激素的分泌起促进或抑制作用的物质，因其化学结构尚未被确定，故暂称为因 子。因此，迄今为止共发现九种下丘脑调节肽，其化学性质及主要作用见表3-1。表3-1下丘脑调节肽的化学性质和主要作用下G脑州3肽箕变的写化学性质

13、主要作田促甲状腺激京释放激素TKH三肢促避TSU祎成,胞能刺敝PKL释放促性职激素料咸激素GnRH十肢促进LII和ESH祎放以LH g生.长激素裸放抑郦赧蠹牛检抑玳）GHhlHbBltt抑制 制1软羸琳及ACTH的分解也有抑制作用生艮激素常放激素GIIKH四十四Jit我进CH粹放促肾1:腺皮质嫌戒样放激素CRH四1一肽促进ACTH释放促黑W志细胞）激术禅放网子MHiU幌进M3H译放提黑（辎细胞）激术程放抑制因r-M(F联抻制MSH #放催乳素粹放国子PRF耿捉进PRL祥戒催乳书祎放抑制因孑rib多巴抑制PHL样成各种下丘脑调节肽的作用机制略有不同。下丘脑调节肽与腺垂体靶细胞膜受体结合后，有些调

14、节肽以 cAMP、IP3 /DG或Ca2+作为第二信使，如CRH,GHRH,GHRIH,有的仅以IP. DG和Ca2+为第二信使，如TRH, GnRH。通过这些机制，下丘脑调节肽对腺垂体相应激素的释放进行调节。由于TRH、GnRH及CRH均呈现脉 冲式释放，因此血液中相应的腺垂体激素也出现脉冲式的波动。例如，每间隔一定时间从恒河猴的垂体门 脉血管采集一次血样，可看到血中GnRH的含量呈现脉冲式的波动，即每1 一 2h出现一个脉冲。大鼠GnRH 的分泌每隔20 30min出现一个脉冲，血中LH和FSH浓度也随之发生相应的波动。给大鼠注射抗GnRH 血清后，则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失，

15、证明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑脉冲式释 放GnRH引起的。值得注意的是，下丘脑调节肽除在下丘脑促垂体区产生外，还可以在中枢神经系统其他部位以及身体 的许多组织中生成。它们除调节腺垂体活动外，还有许多其他调节功能。下丘脑肽能神经元的活动受高位中枢及外周传入信息的影响。影响肽能神经元活动的神经递质的种类 及分布也较为复杂，大体可分为两大类，一类是肽类物质，如脑啡肽、B一内啡肽、血管活性肠肽、P物 质、神经降压素及缩胆囊素等；另一类递质是单胺类物质，主要有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）和5- 经色胺（5-HT）。各种神经递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也很复杂，例如单胺能神经元可直

16、接或间 接地调节下丘脑肽能神经元的活动，三种单胺类递质对下丘脑调节肽分泌的作用也有明显的区别（表3 一2）。表3-2 三种单胺类递质对下丘脑调节肽和相关激素分泌的影响单展类速腹GnRH LFI .KSEI)CHKH(rit)CRIR ACT II jPKF( PR)NFf*J XDA.1 (-)I5-IITITtt括弭内为棉/怀介泌的湫甜T表示加强表.求被弱一）表示不宠同样，肽类递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也十分复杂。例如B一内啡肽和脑啡肽可抑制CRH和 GnRH的释放，但可促进TRH和GHRH的释放。近年来，从绵羊的下丘脑提取到一种能激活腺垂体细胞腺苷 酸环化酶的肽，称为垂体腺昔酸环化酶

17、激活肽（pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide, PACAP）。PACAP是一种新发现的下丘脑促垂体激素，它和其他已知的下丘脑调节肽一样，可通过垂体门脉 系统到达腺垂体，与滤泡星形细胞上的I型受体结合，激活腺昔酸环化酶，使细胞内cAMP的水平升高，从而促进某些生长因子或细胞因子的生成，这些因子再以旁分泌的方式调节腺垂体细胞的生长发育及分泌 功能。二、腺垂体激素垂体(hypophysis，或 pituitary)分为腺垂体(adenohypophysis)和神经垂体(neurohypophysis) 两个部分。腺垂体是体内最重要的内分泌

18、腺，包括远侧部、中间部和结节部。远侧部是腺垂体的主要部分。 在人，远侧部约占垂体总重量的75%，其细胞组成包括有内分泌功能的颗粒细胞和无内分泌功能的无颗粒 细胞两大类。前者至少包括生长激素细胞、催乳素细胞、促甲状腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞及促 性腺激素细胞；后者主要是滤泡星形细胞和未分化的细胞。腺垂体主要分泌7种激素，其中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、促肾上腺皮 质激素(adrenocorticotropic hormone， ACTH)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone， FSH) 和黄体生成素(l

19、uteinizing hormone, LH)均有各自的靶腺，分别构成下丘脑一腺垂体一甲状腺轴(hypo-thalamus-adenohypophysis-thyroid axis)、下丘脑一腺垂体一肾上腺皮质轴(hypothalamus-adenohypophy-sis-adrenocortical axis )和下丘脑一腺垂体一性腺轴(hypothalamus-adenohypophysis-gonadal axis)。TSH,ACTH,FSH 和 LH 均可直接作用于各自的靶腺而发 挥调节作用，故常将这些激素称为促激素(tropic hormones)o而生长激素(growth horm

20、one， GH)、催 乳素(prolactin，PRL)和促黑(素细胞)激素(melanophore stimulating hormone， MSH)则无作用靶 腺，而是直接作用于靶组织或靶细胞，对物质代谢、个体生长、乳腺发育与泌乳及黑色素代谢等生理过程 发挥调节作用。可见，腺垂体激素的作用广泛而复杂。生长激素生长激素(GH)是腺垂体中含量较多的一种激素。人生长激素(human growth hormone,hGH)由191 个氨基酸残基组成，分子量为22000,其化学结构与人催乳素十分相似，故二者除具有特定作用外，相互 间还有一定的交叉作用，即生长激素有较弱的泌乳始动作用，催乳素也有较弱的

21、促生长作用等。在安静、空腹的情况下，成人血浆中hGH的浓度，男性不超过5即/L(一般为2ug/L)，女性高于男性 (不超过10ug/L)。儿童血浆hGH浓度高于成人。血浆hGH浓度还受睡眠、锻炼、血糖及性激素水平等多 种因素影响。GH在血中的半衰期为620min。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，每隔14h出现一个 脉冲。入睡后GH分泌明显增加，约60min左右达到高峰，以后逐渐减少。在人的一生中，青年时(21 31岁)GH的分泌量最大。随着年龄增长，分泌量逐渐减少。50岁后睡眠时的GH峰逐渐消失，至60岁时， GH的生成速率仅为青年时的一半左右。GH具有种属的特异性。不同种属动物的GH在化学

22、结构和免疫特性方面有很大的差异。除猴的GH外， 从其它动物垂体提取的GH对人类不能产生生物效应。生长激素的生理作用GH可促进物质代谢和生长发育，对机体各器官组织均有影响，尤其对骨骼、 肌肉及内脏器官的作用更为显著，故GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。此外，GH还参与机体的应激 反应，是机体重要的应激激素之一。促进生长：机体的生长发育受多种激素的调节，而GH是起关键性作用的调节因素。实验证明， 幼年动物在摘除垂体后，生长即停滞；但如及时给予补充GH，则可使之恢复生长发育。临床观察可见，若 幼年时期GH分泌不足，则患儿生长停滞，身材矮小，称为侏儒症(dwarfism)；如果幼年时期

23、GH分泌过 多，则引起巨人症(gigantism)。成年人如果发生GH分泌过多的情况，由于骨髓已经闭合，长骨不会再 生长，但肢端的短骨、颅骨及软组织可出现异常的生长，表现为手足粗大、鼻大唇厚，下领突出及内脏器 官增大等现象，称为肢端肥大症(acromegaly)。GH促生长的作用主要是由于它能促进骨、软骨、肌肉及 其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而使骨骼和肌肉的生长发育加快。促进代谢：GH对代谢过程有广泛的影响，具有促进蛋白质合成、促进脂肪分解和升高血糖的作用。 同时，它使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，促进生长发育和组织修复。GH可促进氨基酸进人细 胞，加强DNA、RNA的合成，

24、使尿氮减少，呈氮的正平衡；可激活对激素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解， 增强脂肪酸的氧化，提供能量，并使组织特别是肢体的脂肪量减少；还可抑制外周组织摄取和利用葡萄糖， 减少葡萄糖的消耗，升高血糖水平。GH分泌过多时，可因血糖升高而引起糖尿，称为垂体性糖尿。生长激素的作用机制 血中的GH以结合型和游离型两种形式存在。结合型占GH总量的40% -45%, 与GH结合的蛋白质具有高度的特异性，称为生长激素结合蛋白(GH-binding protein, GHBP)O GHBP分为 高亲和力的GHBPI和低亲和力的GHBP2两种，前者与GH的结合量占结合型的85%,血浆中的浓度约1 mmol/L, 是GH

25、在血浆中的主要存在形式。GH首先与靶细胞膜上的GH受体(GHR)结合，GHR是一个由620个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分 子量为130000O从梭基端第1 一 246个氨基酸为GHR的细胞内成分，第247 一 272个氨基酸位于细胞膜中， 第273 一 620个氨基酸为GHR的膜外成分。该部分的氨基酸序列及生物活性与血浆GHBP 1相同，因此推测 血浆中的GHBP1可能是GHR的膜外部分经剪切脱落而进人血液循环的。GHR的分布十分广泛，肝、脑、骨 骼肌、心、肾、肺、脾、胃、肠、软骨、胰腺、肇丸、前列腺、卵巢、子宫、骨骼等组织及脂肪细胞、成 纤维细胞、淋巴细胞等组织细胞都有GHR分布。GH与G

26、HR结合后发生变构，形成二聚体，并激活细胞内的多种成分和激酶，经多条途径产生靶细胞效 应。GH与受体结合后，主要使JAK2蛋白的酪氨酸发生磷酸化，随后使细胞内的蛋白质分子发生磷酸化， 最后使转录因子STAT磷酸化而活化，并转人细胞核内，加速DNA转录过程，促进蛋白质的合成。上述 JAK-STAT途径又称为Janus酪氨酸激酶途径。此外，GHR还可激活蛋白激酶C (PKC)，经PLC-DG系统等跨 膜信号转导途径介导，引起靶细胞的生物效应。实验证明，GH能诱导靶细胞(如肝细胞等)产生一种具有促生长作用的肤类物质，称为生长激素介质 (somatomedin，SM)，因其化学结构及功能与胰岛素相似，

27、故又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)。目前已分离出两种生长激素介质，即IGF- I和IGF- II。GH的促生长作用主要由 IGF- I介导。IGF- I与其受体结合后，可激活酪氨酸蛋白激酶(PTK)，导致受体的B亚单位酪氨酸残基 的磷酸化。这是受体活化后跨膜信号转导的关键性步骤。IGF- II主要在胚胎期产生，对胎儿的生长发育 起重要的作用IGF的主要作用是促进软骨生长。它除了促进钙、磷、钠、钾、硫等多种元素进人软骨组 织外，还能促进氨基酸进入软骨细胞，增强DNA、RNA和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖和骨化，使长 骨加长。IGF也能刺激

28、多种组织细胞的有丝分裂。现已证明，IGF还可以在肝脏以外的大多数组织中产生， 以远距分泌、旁分泌或自分泌的方式发挥作用。关于GH和IGF受体活化后的信号转导过程，目前尚不十 分清楚。综上所述，GH的作用机制十分复杂。GH与其受体结合后，可直接促进生长发育；也可通过靶细胞生成生长激素介质，间接促进生长发育(图3 2)。图3-2 生长激素作用机制示意图 图3-3生长激素分泌的调节生长激素分泌的调节下丘脑对GH分泌的调节：腺垂体GH的分泌受下丘脑GHRH与GHRIH的双重调节，前者促进GH分 泌，后者则抑制其分泌。分泌GHRH的神经元主要位于下丘脑弓状核和腹内侧核；产生GHRIH的神经元主 要分布于

29、下丘脑室周核及弓状核等处。这些核团之间有广泛的突触联系，形成复杂的神经环路，通过多种 神经肽或递质相互促进与制约，共同调节GH的分泌。实验中如将大鼠的垂体柄切断，以消除下丘脑GHRH 和GHRIH对腺垂体GH分泌的调节作用，或将腺垂体进行离体培养，则垂体对GH的分泌量迅速减少。这个 实验结果说明在整体条件下GHRH的作用占优势。一般认为，GHRH对GH的分泌起经常性的调节作用，而 GHRIH则主要在应激等刺激引起GH分泌过多时才对GH分泌起抑制作用。GHRH和GHRIH二者相互配合，共 同调节腺垂体GH的分泌（图3-3）。（2）反馈调节：GH与其他垂体激素一样，也可对下丘脑和腺垂体发挥负反馈调

30、节作用。摘除大鼠垂 体后，血中GH浓度降低，而下丘脑内GHRH的含量却有所增加。在大鼠侧脑室内注射GHRH，会引起下丘脑 内GHRH的含量减少，GH分泌减少及GH脉冲性释放的抑制。这些观察结果说明，不仅GH能反馈抑制下丘 脑GHRH的释放，而且GHRH对其自身释放也有负反馈调节作用。此外，IGF-1对GH的分泌也有负反馈调节 作用。在体外培养的垂体细胞，IGF-1可直接抑制GH的基础分泌和GHRH刺激引起的分泌。在整体动物中， IGF-1能刺激下丘脑释放GHRIH，从而抑制垂体分泌GH。可见，IGF-1可通过下丘脑和垂体两个水平对GH 的分泌进行负反馈调节（图3-3）。（3）其他调节机制1）性

31、别：性别主要影响GH的分泌模式。在实验中发现，雄鼠的GH表现为明显的脉冲式分泌，而雌鼠 为持续性分泌。在人类，青年女性GH的连续分泌比青年男性明显，其机制可能与性激素的水平有关。2）睡眠：如前所述，人在进入慢波睡眠时，GH分泌增加；转入快波睡眠后，GH分泌减少。慢波睡眠 时GH的分泌增多，有利于机体的生长发育和体力的恢复。3）代谢因素：在能量供应缺乏或耗能增加时，如饥饿、运动、低血糖及应激反应等，均可引起GH分 泌增多。低血糖是刺激GH分泌最有效的因素，相反，血糖升高则可抑制GH的分泌。有人认为，血糖降低 时，下丘脑GHRH神经元兴奋性增高，GHRH分泌增多，进而引起腺垂体GH的分泌增多。血中

32、氨基酸增多时， 也可引起GH分泌增加，而游离脂肪酸增多时则使GH的分泌减少。4）激素的作用：甲状腺激素、雌激素、睾酮及应激刺激均能促进GH分泌。在青春期，血中雌激素或 睾酮浓度增高，可使GH分泌明显增加而引起青春期突长（见生殖章）。（二）催乳素催乳素（prolactin,PRL）是由199个氨基酸残基和三个二硫键构成的蛋白质，分子量为22000，其分 子结构与hGH十分相似。成人血浆中PRL的浓度低于20网/L，半衰期约为20 min。在血中还存在较大分 子的PRL，可能是PRL的前体或几个PRL分子的聚合体。催乳素的生理作用催乳素的作用广泛，对乳腺、性腺发育及分泌均起重要作用。另外，PRL还

33、参 与对应激反应和免疫的调节。（1）对乳腺的作用：PRL可促进乳腺发育，引起并维持泌乳，故称为催乳素。但在女性一生的不同时期， 其作用有所不同。在女性青春期乳腺的发育中，雌激素、孕激素、生长素、糖皮质激素、甲状腺激素及PRL 均起重要作用。在妊娠期，随着PRL、雌激素及孕激素分泌增多，使乳腺组织进一步发育，但因为此时血 中雌激素和孕激素水平很高，可抑制PRL的泌乳作用，故此时乳腺虽已具备泌乳能力却不泌乳。在分娩后， 血中雌激素和孕激素水平明显降低，PRL才发挥其始动和维持泌乳的作用。（2）对性腺的作用;PRL对性腺的作用比较复杂。在女性，随着卵泡的发育成熟，卵泡内fiPRL含量增 加，与颗粒细

34、胞上的PRL受体结合后，可刺激LH受体的形成，使LH能发挥其促进排卵、黄体生成及雌激 素、孕激素分泌的作用。可见，PRL对卵巢黄体功能的影响主要是刺激LH受体的生成，调控卵巢内LH受 体的数量，同时还可以为孕酮的生成提供底物，促进孕酮生成，减少孕酮分解。实验表明，小剂量PRL对 卵巢雌激素和孕激素的合成有促进作用，但大剂量PRL则有抑制作用。患闭经溢乳综合征的妇女，表现为 闭经、溢乳与不孕。这些患者血中PRL的浓度异常增高，因此出现溢乳现象，而高浓度的PRL可通过负反 馈抑制下丘脑GnRH的分泌，使腺垂体FSH和LH的分泌减少，致使患者出现无排卵及雌激素水平低下的情 况。在男性，PRL可促进前

35、列腺及精囊的生长，还可增强LH对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。（3）在应激反应中的作用：在应激状态下，血中PRL浓度升高，并常与ACTH和GH浓度的升高同时出 现，于刺激停止后数小时才恢复正常，是应激反应中腺垂体分泌的三种主要激素之一。对免疫的调节作用：PRL可协同一些细胞因子共同促进淋巴细胞的增殖，直接或间接地促进B淋 巴细胞分泌IgM和IgG,增加抗体产量。同时，某些免疫细胞，如T淋巴细胞和胸腺淋巴细胞，又可以产生 PRL，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。催乳素分泌的调节(1)下丘脑调节肽的调节：PRL的分泌受下丘脑PRF与PIF的双重控制，前者促进PRL分泌，而后者 抑制其分泌。平时

36、以PIF的抑制作用为主，切断垂体柄可使循环血液中PRL的水平增高。现在认为PIF就 是多巴胺。哺乳期，婴儿吸吮乳头的刺激经传人神经传至下丘脑，使PRF神经元兴奋并释放PRF，反射性 地引起垂体PRL分泌增多。此外，TRH对PRL的分泌也有一定的促进作用。(2)负反馈调节：血中PRL水平升高可易化下丘脑正中隆起多巴胺能神经元的分泌，多巴胺又可直接 抑制下丘脑GnRH和腺垂体PRL的分泌，使血中PRL水平降低，发挥负反馈调节作用。促黑(素细胞)激素在低等脊椎动物，促黑(素细胞)激素(melanophore stimulating hormone，MSH)由垂体中间叶分 泌。在人类，垂体中间叶已退化

37、，产生MSH的细胞分散在腺垂体中。在下丘脑、腺垂体或中间叶存在由阿 黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC )水解生成的一些肽类激素，包括三种促黑(素细胞)激素，即a -MSH、B-MSH和yMSH，分别为十三、十八和十二肽。在人的腺垂体中，主要是B-MSH，其血中浓度为 20 110ng/L，半衰期为lOmin左右。MSH的主要生理作用是刺激黑色素细胞(melanophore,或melanocyte )，使细胞内的酪氨酸转化为黑 色素(melanin)，同时使黑色素颗粒在细胞内散开，导致皮肤和毛发颜色加深。在因病切除垂体的黑人， 其皮肤颜色并不发生改变。可见，MSH对于

38、正常人皮肤的色素沉着并不是必需的。此外，MSH还可能参与 生长激素、醛固酮,CRH、胰岛素及LH等激素分泌的调节，并有抑制摄食的作用。MSH的分泌主要受下丘脑MIF和MRF的调控，平时MIF的抑制作用占优势。血中MSH的浓度升高时也 可以通过负反馈抑制腺垂体MSH的分泌。腺垂体分泌的四种促激素，即TSH、ACTH、FSH及LH，将在本章后文和生殖章叙述。三、神经垂体激素神经垂体中不含腺细胞，因此不能合成激素。神经垂体激素实际上是指由下丘脑视上核(supraoptic nucleus， SON)和室旁核(paraventricular nucleus)的大神经内分泌细胞合成，以轴浆运输的方式经下

39、 丘脑垂体束到达神经垂体，并在神经垂体贮存的血管升压素(vasopressin, VP)和催产素(oxytocin，OXT)。 在适宜刺激的作用下，神经垂体将这两种激素释放入血液循环。血管升压素和催产素都是九肽。二者的区别只是第3位与第8位的氨基酸残基不同。人血管升压素的 第8位氨基酸为精氨酸，故称为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin，AVP)。神经垂体激素合成时，首先在视上核与室旁核神经元的核蛋白体上形成激素的前身物质(激素原)， 再裂解成神经垂体激素，并与同时合成的神经垂体激素运载蛋白(neurophysin )形成复合物，包装于囊 泡中，以轴浆运输的方式和每天2

40、一 3mm的速度运送至神经垂体。当受到适宜刺激时，视上核和室旁核神 经元兴奋，神经冲动传至神经垂体中的神经末梢，并使其去极化，引起Ca2+内流，囊泡以出胞方式将其中 的神经垂体激素与运载蛋白一并释放入血。现已证实，神经垂体的轴突末梢上有两种类型的Ca2+通道，即 L型和N型Ca2+通道，均属于高阈值电压门控性Ca2+通道，与囊泡的释放有关。血管升压素血管升压素也称抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)。在正常饮水的情况下，血浆中血管升压 素的浓度很低，仅1 -4ng/L。生理剂量的VP可促进肾脏远端小管和集合管对水的重吸收，发挥抗利尿作 用。在机体脱水和失血等情况下，V

41、P的释放量明显增加，能发挥其升高和维持血压以及保持体液的作用。 VP是通过受体一 G蛋白一第二信使的途径发挥作用的。VP靶细胞上的受体分为匕受体和V2受体两型，V1 受体主要分布在血管平滑肌的细胞膜上，其第二信使为IP3和Ca2+，被激动后可使血管平滑月几收缩，血压 升高；V2受体主要分布在肾远端小管和集合管，经cAMP介导使水孔蛋白(aquaporin)插入上皮细胞的顶端 膜，形成水通道，促进水的重吸收，发挥抗利尿效应。（二）催产素催产素的化学结构与血管升压素相似，它们的生理作用也有一定的交叉。如催产素对犬的抗利尿作用 相当于VP的1/200，而VP对大鼠离体子宫肌的收缩作用为催产素的1/1

42、5左右。催产素的主要生理作用是 在分娩时刺激子宫收缩和在哺乳期促进乳汁排出。催产素的生理作用（1）对乳腺的作用：催产素是促进乳汁排出的关键激素。哺乳期乳腺可不断分泌乳汁，贮存于腺泡中。 当婴儿吸吮乳头时，可引起典型的神经内分泌反射，称为射乳反射（milk ejection reflex）。其过程是 吸吮乳头的感觉信息经传入神经到达下丘脑，兴奋催产素神经元，神经冲动沿下丘脑垂体束至神经垂体， 使催产素释放入血；催产素使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，腺泡内压力增高，乳汁经输乳管从乳头射 出。同时，催产素也有营养乳腺的作用，使哺乳期的乳腺保持丰满。（2）对子宫的作用：催产素可促进子宫收缩，但其作用与

43、子宫的功能状态有关。催产素对非孕子宫 的作用较弱，而对妊娠子宫的作用则比较强。孕激素能降低子宫肌对催产素的敏感性，而雌激素则可促进 催产素与其受体结合，增加子宫对催产素的敏感性，发挥允许作用。催产素促进子宫收缩的机制是使细胞 外的Ca2+进入子宫平滑肌内，提高胞质中的Ca2+浓度，经钙调蛋白与蛋白激酶的参与，引起肌细胞收缩。 低剂量催产素可引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量催产素则可导致子宫出现强直性收缩。但是催产素并 不是分娩时发动子宫收缩的决定因素。在分娩过程中，胎儿刺激子宫颈可反射性地引起催产素释放，形成 正反馈调节机制，使子宫收缩进一步增强，起“催产”的作用。此外，催产素对机体的神经内分

44、泌、学习与记忆、痛觉调制、体温调节等生理功能也有一定的影响。催产素分泌的调节催产素分泌的调节属于神经内分泌调节。下丘脑GnRH神经元的活动受多巴胺及 B一内啡肽影响。吸吮乳头的刺激除可使下丘脑室旁核催产素神经元兴奋并引起射乳反射外，还可引起下 丘脑多巴胺能神经元兴奋，使B一内啡肽释放增多。多巴胺与B一内啡肽均可抑制下丘脑GnRH的释放， 使腺垂体促性腺激素分泌减少，导致哺乳期月经周期暂停。由于哺乳活动可反射性地引起催乳素和催产素 释放，因此可促进乳汁分泌与排出，加速产后子宫收缩复原。此外，在性交过程中，阴道及子宫颈受到的 机械性刺激也可通过神经反射途径引起催产素分泌和子宫肌收缩，有利于精子在女

45、性生殖道内的运行。第三节甲状腺的内分泌甲状腺是人体内最大的内分泌腺，其重量为2025g。甲状腺由许多大小不等的由单层上皮细胞围成 的腺泡组成。腺泡上皮细胞是甲状腺激素合成与释放的部位。腺泡腔内充满腺泡上皮细胞的分泌物一胶质， 其主要成分是含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。因此，胶质是甲状腺激素的贮存库，而甲状腺激素也是体 内唯一在细胞外贮存的内分泌激素。腺泡上皮细胞的形态及胶质的含量随着甲状腺功能状态的不同而发生 相应变化。腺泡上皮细胞在静止期为扁方形，当甲状腺受到TSH刺激而进入分泌期时，细胞呈高柱状，胶 质减少；相反，在缺少TSH刺激的情况下，细胞呈扁平状，胶质增多，腺泡增大。此外，在甲状腺腺

46、泡之间和腺泡上皮之间有滤泡旁细胞（parafollicular cell），也称C细胞，可分 泌降钙素（见第四节）。一、甲状腺激素的合成与代谢甲状腺激素（thyroid hormone）是酪氨酸的碘化物，主要有两种，即甲状腺素，也称四碘甲腺原氨 酸（thyroxin, 3，5，3，5-tetraiodothyronine, T4）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3-triiodothyronine， T3）两种。另外，甲状腺也可合成极少量的逆一三碘甲腺原氨酸（3，3，5-triiodothyronine,或reverse T3, rT3） ,rT3不具有甲状腺激素的生物活性。合成甲状腺激素的主要原料

47、是碘和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）。碘主要来源于食物，人每天 从食物中摄取碘100-200网，其中约1/3进入甲状腺。甲状腺的含碘量为8000ug约占全身总碘量的90%。 甲状腺球蛋白由腺泡上皮细胞分泌，其酪氨酸残基碘化后合成甲状腺激素。甲状腺激素的合成有聚碘、活 化、碘化和祸联等步骤。（一）甲状腺腺泡的聚碘碘的转运是甲状腺激素合成的第一个重要环节。由肠道吸收的碘以I-的形式存在于血浆中，浓度约250ug/L。甲状腺内I-的浓度比血液中高2025倍。由于甲状腺上皮细胞的静息电位为一50mV，因此聚碘 过程是逆电化学梯度的主动转运过程。甲状腺上皮细胞先逆电化学梯度将血浆中的I

48、-浓集于细胞内，然后， I-再顺电化学梯度经细胞顶端膜进入腺泡腔。实验证明，用哇巴因抑制Na+-K十-ATP酶后，可使聚碘作用 发生障碍。有些离子，如C104-和SCN-等，能与I-竞争转运机制，从而抑制甲状腺的聚碘作用。甲状腺 腺泡上皮细胞的聚碘，可能是由位于腺泡上皮细胞基底面的钠一碘转运体介导的继发性主动转运过程。该 转运体依赖Na十一 K+泵的活动提供能量，在Na十顺电一化学梯度内流时，碘与钠藕联，以1个I-和2个 Na+协同运输的形式完成I-的继发性主动转运。临床上常用放射性碘示踪法检查和判断甲状腺的聚碘能力 及其功能状态。（二）碘的活化碘的活化是碘取代酪氨酸残基上的氢原子的先决条件。

49、摄入腺泡上皮的I-在过氧化酶 （thyroperoxidase，TPO）的催化下，被活化成【。（碘原子），Iz，或与酶的结合物。若过氧化酶先天不足， I-的活化就发生障碍，可导致甲状腺肿大。这一活化过程是在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛与腺泡腔的交 界处进行的。（三）酪氨酸的碘化与甲状腺激素的合成碘化过程发生在甲状腺球蛋白（TG）结构中的酪氨酸残基上，由活化的碘取代酪氨酸残基苯环上的氢， 生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine， MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine， DIT ）。然后一个分子 MIT与一个分子DIT藕联，生成T3；两个分子DIT耦联，生成T4。此外，还能生

50、成极少量的rT3，见图3-4。在甲状腺激素合成的过程中，甲状腺过氧化酶（TPO）直接参与碘的活化、酪氨酸的碘化及稠联等多 个环节，并起催化作用。TPO由甲状腺腺泡上皮细胞合成，是一种含铁卟琳的蛋白质，分子量为60000 100000O TPO在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛处分布最多，其合成与活性受TSH调节。实验中摘除大鼠垂 体48 h后，TPO的活性消失；注人TSH后TPO活性恢复。硫氧喀陡与硫脉类药物可抑制TPO的活性，使甲 状腺激素合成减少，在临床上可用于治疗甲状腺功能亢进。（四）甲状腺激素的贮存、释放、转运与代谢贮存 在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素在腺泡腔内以胶质的形式贮存。其特点有二

51、：一是贮存50120天，在体内各种激素的贮存量上居首位。于细胞外（腺泡腔内）；二是贮存量大，可供机体利用 甲状腺球蛋白是上述酪氨酸碘化和耦联的场所。在甲 状腺球蛋白分子上，既含有酪氨酸,MIT及DIT,也含有 t3和t4。在一个甲状腺球蛋白分子中，t4与T3之比为 20:1。此比值常受碘含量变化的影响，当甲状腺内碘 化活动增强时，由于DIT含量增加，T4含量也相应增 加；反之，碘缺乏时，MIT的含量增加：故七的含量 增多。3释放 在TSH的作用下，甲状腺上皮细胞顶端膜的微绒毛伸出伪足，将腺泡中含有T3，T4的TG胶质 小滴吞饮人上皮细胞内，形成吞饮小体。后者与溶酶 体融合，TG被水解，释放T3

52、、七进入血液。而水解下 来的MIT和DIT在甲状腺上皮细胞胞质中碘化酪氨酸 脱碘酶的作用下迅速脱碘，供重新利用。该酶对t3、 t4无作用，七和七可迅速进入血液循环。已经脱去、 T：、MIT和dIt的甲状腺球蛋白，则被溶酶体中的蛋白 水解酶水解。从甲状腺释放T3与T：的数量来看，T：远 远超过T3,约占甲状腺激素总量的90%以上，但T；的 生物活性约比T4大5倍。3图3-4甲状腺激素合成及代谢示意图TPO:甲状腺过氧化酶 TG：甲状腺球蛋以游离形式存在的T：为0.04%，T3为0.4%。 只有游离型甲状腺激素才能进入靶组织细胞，发挥其生物学作用，而结合型的甲状腺激素没有生物活性作运输 T3、T：

53、释放入血后,99%以上与血浆中的 甲状腺素结合球蛋白、甲状腺素结合前白蛋白及白蛋白结合;用。游离型和结合型的甲状腺激素可相互转化，二者间维持动态平衡。结合型的甲状腺激素既可成为T4 的储备库，缓冲甲状腺分泌功能的急剧变化，又可在结合型与游离型激素之间起缓冲作用，还可以防止T4 和t3被肾小球滤过而从尿中丢失。代谢 血浆中T4的半衰期约为7天,T3的半衰期为1.5天。肝、肾、垂体、骨骼肌是甲状腺激素降 解的主要部位。脱碘是七和七降解的主要方式。80%的T4在外周组织脱碘酶的作用下生成七和rT3,成为 血液中T3的主要来源。脱下的碘可由甲状腺再摄取或由肾排出。其余15%20%的T4和七在肝脏内降解

54、， 形成葡萄糖醛酸或硫酸盐的代谢产物，随胆汁排入消化道，经粪便排出体外。近年的研究证明，硒对脱碘 酶的活性有重要影响，当硒缺乏时，脱碘酶的活性降低，T4脱碘转为T3的过程受阻，外周组织中T3的含量 减少。二、甲状腺激素的生物学作用甲状腺激素的生物学作用十分广泛，其主要的作用是促进物质与能量代谢，促进生长及发育过程。甲 状腺激素的作用机制十分复杂，除与核受体结合影响转录过程外，对转录后的过程、线粒体的生物氧化及 物质跨膜转运功能等都有影响。对代谢的影响产热效应 甲状腺激素具有显著的产热效应，可提高机体绝大多数组织的耗氧量和产热量，尤以 心、肝、骨骼肌和肾脏最为显著。研究表明，lmgT4可使机体增

55、加产热量约4200kJ，基础代谢率提高28%。 T3的产热作用比七强3 -S倍，但作用的持续时间较短。甲状腺激素的产热效应与Na+ -K十一 ATP酶的活性 升高有关，如用哇巴因抑制Na+-K十一 ATP酶的活性，则甲状腺激素的产热效应可被消除。此外，甲状腺激 素也能促进脂肪酸氧化，产生大量热能。患甲状腺功能亢进的病人，产热量增加，基础代谢率可升高60%80%，体温偏高，怕热，容易出汗。 由于代谢率增高，体内的脂肪和蛋白质分解都增加，如果进食量没有相应增加，病人就会消瘦，体重降低。 反之，甲状腺功能低下的患者，产热量减少，基础代谢率可降低30%50%，体温偏低，喜热怕冷。这两种 状态均不能很好

56、地适应环境温度的变化。对物质代谢的影响(1)蛋白质代谢：在生理情况下，T3，T4均可作用于靶细胞的核受体，激活DNA转录过程，加速蛋白 质的合成。但是，甲状腺激素对蛋白质代谢的影响是双向的，七和T4增多时又可加强蛋白质的分解代谢， 使尿氮排出增多。在缺乏甲状腺激素的儿童，给予小剂量甲状腺激素可增加蛋白质的合成，使尿氮排出减 少，出现氮的正平衡；但给予大剂量甲状腺激素时则可使蛋白质分解代谢加强。甲状腺功能低下的病人， 蛋白质合成减少，肌肉乏力，组织间隙中粘蛋白增多，并结合大量离子和水分子，形成水肿，称为粘液性 水肿(myxedema )。糖代谢：甲状腺激素可促进小肠粘膜对糖的吸收，增强糖原分解，

57、使血糖升高；同时又增强外周 组织对糖的利用，使血糖降低。甲状腺激素还能促进小肠对糖的吸收。甲状腺功能亢进患者在进食后血糖 迅速升高，甚至出现糖尿，但随后又快速降低。此外，甲状腺激素还可加强肾上腺素、胰高血糖素、皮质 醇和生长激素升高血糖的作用。脂肪代谢：甲状腺激素可促进脂肪酸氧化，加速胆固醇降解，并增强儿茶酚胺与胰高血糖素对脂 肪的分解作用。甲状腺激素也可促进胆固醇的合成，但分解的速度超过合成，因此，甲状腺功能亢进时， 患者血中胆固醇的含量常低于正常。对生长发育的影响甲状腺激素是维持机体正常生长、发育不可缺少的激素，特别是对骨和脑的发育尤为重要。早期的研 究表明，切除甲状腺的蝌蚪，生长发育停滞

58、，不能变成蛙；若及时补充甲状腺激素，又可恢复生长发育， 包括长出肢体，尾巴脱落，躯体长大、发育成蛙。可见，甲状腺激素具有促进组织分化、生长与发育成熟 的作用。胚胎时期缺碘而导致甲状腺激素合成不足或出生后甲状腺功能低下的婴幼儿，脑的发育有明显障 碍，智力低下，且身材矮小，称为呆小症(即克汀病,cretinism)。患儿脑各个部位的神经细胞变小，神 经髓鞘生长延迟，中枢神经系统某些酶的合成发生障碍，蛋白质、磷脂和递质的含量减少，以致智力低下； 同时，骨化中心发育不全，骨髓愈合延迟，长骨生长停滞，导致身材矮小。但在胚胎期胎儿骨的生长并不 必需甲状腺激素，因此胎儿出生时的身高可以基本正常，而在出生后数

59、周出现生长停滞。对呆小症的治疗 必须抓紧时机，应在出生后三个月内补充甲状腺激素，过迟则难以奏效。在儿童生长发育的过程中，甲状 腺激素和生长激素有协同作用，如缺乏甲状腺激素，则可影响生长激素发挥正常作用。这可能与甲状腺激 素能增强生长激素介质的活性及增加骨更新率的作用有关。（三）对神经系统的影响甲状腺激素不仅影响胚胎期脑的发育，对已分化成熟的神经系统的活动也有作用。甲状腺激素可易化 儿茶酚胺的效应（允许作用），使交感神经系统兴奋。甲状腺功能亢进的患者，中枢神经系统兴奋性明显 增高，表现为多愁善感、喜怒无常、失眠多梦、注意力不易集中及肌肉颤动等；相反，甲状腺功能低下的 患者，中枢神经系统兴奋性降低

60、，出现记忆力减退、行动迟缓、淡漠无清及终日嗜睡等症状。（四）对心血管活动的影响甲状腺激素对心血管系统活动也有明显的影响。七和T4能增加心肌细胞膜上B一受体的数量和与儿茶 酚胺的亲和力，促进心肌细胞肌质网的Ca2+释放，可使心率加快，心肌收缩力增强，增加心输出量及心脏 做功，故甲状腺功能亢进的患者常出现心动过速、心肌肥大，甚至因心肌过度劳累而导致心力衰竭。此外， 甲状腺激素还可以直接或间接地引起血管平滑肌舒张，外周阻力降低，因此甲状腺功能亢进患者的脉压常 增大。（五）其他作用除上述作用外，甲状腺激素还可影响生殖功能，对胰岛、甲状旁腺及肾上腺皮质等内分泌腺的分泌也 有不同程度的影响。三、甲状腺激素