乳腺增生与癌前期

1、 解 读 “乳腺增生与癌前期” 乳腺纤维性囊肿病命名：乳腺增生症的“同义”名颇多中文检索关键词为: 乳腺纤维性囊肿病-简称乳腺病 fibrocystic disease of breast (FC) 乳腺结构不良-dysplasia of breast外科教科书:乳腺囊性增生症-简称乳腺增生症最为突出的临床表现乳痛来命名:乳痛症口语化的名称:乳腺小叶增生 乳腺纤维性囊肿病对乳腺纤维性囊肿病的认识和处理有两极分化的状况:部分医生认为: 并非疾病，而是一种生理状态反之 少部分医生认为: 是一种需要积极干预的疾病，给予长期治疗乃至手术治疗 乳腺纤维性囊肿病病因 雌激素过高： 雌激素水平值过高 生理性

2、 病理性 暂时性 持续性 乳腺纤维性囊肿病雌激素过高 外源性： 药物、“滋补品” 食品（添加剂） 乳腺纤维性囊肿病卵泡期 雌激素水平不足： 不能很好刺激垂体分泌 LH、FSH黄体期 黄体生成不足 孕激素过低 雌激素相对过高 乳腺纤维性囊肿病雌激素过高： 小叶增生、上皮增生 间质水肿、复旧不全 乳腺纤维性囊肿病激素受体分布异常对激素敏感性增高必需脂肪酸水平低，造成激素受体异常 敏感性增加，夸大局部反应泌乳素的轻度升高（溢液）甲状腺激素水平的轻度减退（而非完全甲减，怕冷） 存在问题激素理论尚缺乏大规模临床实验研究来支撑采血的时间点也难以科学规范乳腺增生症目前尚缺乏诊断标准 真正能做病理活检的又是少

3、数 因而无法验证这些理论 乳腺纤维性囊肿病肝气郁积 不通则痛 情绪社会、家庭、工作 神经内分泌系统 乳腺纤维性囊肿病冲任失调 卵泡期功能不足 黄体期功能不足 乳腺纤维性囊肿病其他因素 过紧胸罩等 乳腺纤维性囊肿病病理：小叶增多、导管扩张或 囊性扩张、纤维增生、 上皮增生或不典型增生 不典型增生 正常增生不典型增生原位癌浸润癌转移 定 义一组跨度较大的疾病总称一种从生理向病理过渡的状态不典型增生以前 它属于一组非炎症、非肿瘤性病变 是一种增生过渡而复旧不全的结构不良出现不典型增生直至原位癌乃至微浸润时 定义为“严重”的乳腺增生 即癌前期病变，按肿瘤性对待 乳腺纤维性囊肿病（乳腺囊性增生症）乳痛：

4、对称与非对称 周期与非周期性 整个乳房与某个象限溢液：淡黄色、少见 乳腺纤维性囊肿病（乳腺囊性增生症）结节: 对称与非对称 周期与非周期性 整个乳房与某个象限 质中、无明确边界B超、钼靶摄片：除外肿瘤、检出癌前期 癌前期病变的检出钼靶摄片高频超声核磁共振乳管镜定位穿刺活检 隐匿性上皮高度增生 / 纤维腺瘤 癌前期病变 纤维腺瘤伴增生 纤维腺瘤伴增生+C 高度增生不典型增生 乳腺纤维性囊肿病治疗：卫生宣教 合理饮食、解除恐惧 合适胸罩、调整形态 避免滥用滋补品化妆品 中医中药疼痛、月经量少、怕热、烦燥、面赤且色素沉着： 疏肝理气逍遥丸、平消胶囊结节： 软坚散结平消胶囊、小金丹 怕冷、腰酸、面色无

5、华：调理冲任金匮肾气丸组合药物乳癖消中药外用、磁疗理疗 治疗时限3-6月为宜不主张长期使用所谓的“治愈”乳腺增生症 “防止”其发展 “预防”在此基础上发生良恶性肿瘤 没有基础理论和循证医学依据症状明显而上述药物无效者 雌激素受体拮抗剂或雄激素制剂 短期应用 乳腺纤维性囊肿病（乳腺囊性增生症）西医 抑制雌激素受体三苯氧胺 5mg Bid 法乐通 30mg qd 补充孕激素、雄激素甲基睾丸素 5mg Bid 手术严格掌握指征 手术问题普通乳腺增生症属弥漫性增生性病变 并非肿瘤，不需手术手术无法解决其临床症状和恐癌心里部分医生或患者采取或接受了手术“病灶”切除、双侧外上象限切除、皮下乳腺切除术手术“

6、指征”：局部增生“严重”经药物治疗“无效” 某些局部增生明显而容易“癌变” 就如背着两枚“定时炸弹” “不能除外”已经癌变 ？似乎在个案上也得到“验证”但仍缺乏大规模严格的循证医学证据即使是在一些有限的研究中 也检出一定比例的癌前期乃至乳腺癌 但比例还是较低的由此作为一种手术指征来推广尚不够充分 术前考虑即使活检阳性者，也许在影像学已会有阳性发现必须强调充分利用目前已有的先进检查手段捕捉到癌前期或早期乳腺癌的蛛丝马迹不是仅靠“体征”、医生主观臆断或患者“要求”临床和影像学检查提示可疑病灶或与癌难以鉴别 粗针穿刺活检仍无法解决问题时，我们不排斥开放手术活检 癌前病变的定义Precursor le

7、sions形态学上有一定程度异常或增生活跃经随访有一部分病例可发展成为癌的 乳腺增生性病变 传 统导管上皮非典型增生（ADH）小叶非典型增生（ALH)长期信奉乳腺癌的线性进展 WHO 2003 目录Invasive breast cancinomaPrecursor lesionsBenign epithelial lesionMyoepithelial lesionsMesenchymal tumoursFibroepithelial tumoursTumours of the nippleMalignant lymphoma and metastatic tumoursTumours of

8、 male breast Precursor lesionsLobular neoplasiaIntraductal proliferative lesionsMicroinvasive carcinomaIntraductal papillary neoplasms WHO 乳腺肿瘤分类（2003） 1.上皮性肿瘤 1.1浸润性导管癌（非特异性） 8500/3 1.2浸润性小叶癌 8520/3 1.3小管癌 1.4浸润性筛孔癌 1.5髓样癌 1.6粘液癌 1.7神经内分泌肿瘤 1.8浸润性乳头状癌 1.9浸润性细乳头状癌 1.10大汗腺癌 1.11化生癌 1.12富脂癌 1.13分泌性癌 1

9、.14嗜酸性细胞癌 1.15腺样囊腺癌 1.16腺泡细胞癌 1.17富糖元透明细胞癌 1.18皮脂腺癌 1.19炎性癌 /0:良性/1:交界或生物行为不明/2:原位癌和DIN3/3:恶性 1.20 小叶肿瘤 1.20.1 小叶原位癌 8520/2 1.21 导管增生性病变 1.21.1 普通导管增生 1.21.2 平坦型上皮非典型 1.21.3 非典型导管增生 1.21.4 导管原位癌 8500/21.22 微浸润性癌1.23 导管内乳头状瘤 1.23.1 中央型 /0 1.23.2 外周型 /0 1.23.3 非典型 1.23.4 导管内乳头状癌 /2 1.23.5 囊内乳头状癌 /2 1.

10、24良性上皮增生2 肌上皮病变3 间叶肿瘤4 纤维上皮性肿瘤 4.1纤维腺瘤 9010/0 4.2叶状肿瘤 4.2.1良性 9020/0 4.2.2交界性 9020/1 4.2.3恶性 9020/35乳头肿瘤 5.1乳头腺瘤 5.2汗腺瘤样腺瘤 5.3乳头paget病 8540/3 6 恶性淋巴瘤和转移性肿瘤7 转移性肿瘤8 男性乳腺肿瘤8.1男性乳腺发育8.2男性乳腺癌 变迁2003年9月事隔22年排序： 原来：第一、二位是：导管内癌、小叶原位癌 现在： 浸润癌、癌前期 癌前期： “小叶性肿瘤”、“导管内增生病变” “微浸润导管癌”、“乳管内乳头状肿瘤” 编号“/”线性发展：不能完全这样认为

11、级联关系：更不能理解为像凝血过程，中间阶段可以停止 也不都是必经所有阶段 小叶肿瘤/瘤变 Lobular neoplasia，LN小叶肿瘤lobular neoplasia /小叶原位癌LCIS定义：病变发生局限于TDLU，75%病例有终末导管的Paget 样侵犯，低倍镜下见小叶结构保存，1个或几个腺泡有不同程度扩张，其内充填以单形性粘附松散的不典型上皮增生细胞，细胞体积小，一致圆形核，核仁不明显，染色质均匀分布，胞质少，境界欠清，基底膜完整。坏死、钙化罕见，核分裂偶见 传 统小叶不典型增生ALH小叶性上皮内肿瘤/瘤变L(I)N1、2、3小叶原位癌LCIS Lobular (intraepit

12、helial) neoplasiaL(I)N1 E LNL(I)N2 E LCISL(I)N3 LCIS 腺泡扩张、中心坏死 多形性、印戒细胞 LN的分级尚待认证 病理早期小叶肿瘤LN1 （E-LN )E-cadherin(brown)&CK(purple) LN2 E-LCIS LN3 LCIS LCIS Tis,N0,M0在人群中发病率不知晓钼靶提示的活检占2.3%，占其中恶性的9.8%双侧性、多中心性与ALH相似有时与DCIS也难以鉴别 LCIS自然病程各家报道不一 16.3年 18% 5年 3.3% 15年 21%双侧风险均等 长期随访表明患者乳癌危险性增大5.9-9倍 有家族史者13

13、.8倍NSABP P-1 12.99 : 1000 TAM 5.69 : 1000年发病率 1%高危因素 乳腺浸润性导管癌或小叶癌的危险因素 并非必然若发展为浸润癌组织学特点良好，预后相对好 LCIS的治疗首选观察TAM（ER+：60%-90%）双（单）侧单切（皮下）重建 可治愈，比例在下降 用于有明确家族史、BRCA1/2突变LN3即多形性LCIS虽然更易发展，但治疗无独立建议局部广泛切除不推荐放疗、化疗不适合 导管内增生性病变 Intraductal proliferative lesions发生于TDLU，多样性病变可仅累及高倍视野下少数几个导管至整个切片中几乎所有导管肌上皮和上皮细胞均

14、增生在导管内形成微乳头或有纤维血管中心柱的乳头，或飘带状和架桥结构增生上皮可形成带状突起，凸入腔内或充塞于整个小管形成实性结节局限于小叶导管系统 导管内增生性肿瘤/瘤变DINUDH UDH 平坦型不典型性 DIN 1A ADH DIN 1B DCIS, 低级别 DIN 1C DCIS, 中级别 DIN 2 DCIS, 高级别 DIN 3 UDH与ADH、DCIS无相似点罕有坏死未将其作为前趋良性导管内病变（非肿瘤性） 危险性轻微增加 RR1.5-2.0 2.6%，14年后 UDHCK 乳头状瘤病 UDH乳头状瘤病（papillomatosis)上皮病（epitheliosis)多发性乳头状瘤U

15、DH DIN 1A平坦型不典型性（DIN 1A)：新类型 3-5层轻度不典型细胞 常有微小钙化 UDH与ADH之间 肿瘤性 癌前期 监控治疗（TAM） DIN 1A(flat ductal atipia)单层或3-5层轻度不典型增生常用微钙化 DIN 1B （ ADH）与低级别DCIS（DIN 1C)相似量化指标未能形成共识定义为肿瘤性导管内病变强烈支持是前趋 RR4.0-5.0 3.7-22%，8.3年后监控治疗（TAM-降低浸润癌发生75%） DIN 1B (ADH)与DIN 1C区别量化未达成共识强烈提示癌前期 ADH与DCISADH鉴别诊断的难点在与核异型不明显的低级别DCIS （筛状

16、型和微乳头型）诊断DCIS与ADH有难度时诊断ADH符合低级别DCIS细胞特征和组织结构 但范围不够，诊断重度ADH过份强调DCIS与重度ADH的鉴别意义不大ADH分级可重复性差，主观性小范围轻度ADH似与乳腺癌关系不大 乳腺（导管）原位癌DCIS Tis,N0,M01908年 Bloodgood 见到“粉刺样癌”，预后佳1932年 Broder 首先提出乳腺原位癌定义：上皮异常增生但不超过基底膜 DCIS（DIN 1C,2,3)DCIS异质性 低级别 vs 中级别 vs 高级别 DIN 1C vs DIN 2 vs DIN 3 RR8-10 DIN 1C低级别DCIS DIN 1C 无坏死粉

17、刺现在诊断不写“癌” DIN 2 (DCIS中级别) 有坏死、钙化 DIN 3 高级别DCIS大量坏死碎屑粉刺 DCIS的临床特征1960年首次提出中位年龄45-65岁，有年轻化的趋势以往多由体检发现，1%; 目前10%-15%50y钼靶发现占15%-25%触诊6cm； 钼靶1cmDCIS:LCIS 2-3:1; 3-6.4:1尸检：0.2%-18%自然病程尚难确定，1/3发展为浸润癌 DCIS触诊：25%伴有浸润，10%淋巴结转移钼靶：微小钙化中35%为恶性病变 恶性中90%为原位病变，其中80%DCIS超声、MRI定位技术：钼靶、超声、MRI活检：FNAC不适合 SCNB Mammotom

18、e 切除活检（Hookwire)，切缘1cm DCIS多中心性病灶位于不同象限，占18%-60%（30%-40%）NSABP B-60 不支持多中心性 DCIS多灶性同一象限，同一TDLU来源，导管内播散支持保乳 DCIS双侧性10%-15%低于LCIS对侧隐匿不影响预后 DCIS分型：粉刺与非粉刺块状型筛孔型乳头型微小乳头型：多中心性粉刺型：肿瘤大，核分级高，多中心性 微浸润，易复发，缓解期短，侵袭性 癌基因高表达 Van Nays分级DCIS 1级：低核分级不伴有粉刺样坏死DCIS 2级：低核分级伴有粉刺样坏死DCIS 3级：高核分级伴或不伴有粉刺样坏死 Van Nays预后指数（VNPI

19、）VNPIA+B+CA=肿瘤大小： 1. =41mmB=切缘： 1. =10mm 2. 1-9mm 3. 3cm、核分级高、粉刺型、全乳切除者以及微浸润 SLNB或ALND DCISTAMER(+)30%-40%，多为非粉刺型NSABP B-24：TAM 5年同侧/对侧 浸润/非浸润癌复发率降低NSABP P-1： TAM 5年高危人群乳腺癌发病率 下降49% EICEIC局部广泛切除放疗 与 EIC阴性结果一致EIC不是保乳的绝对反指征 DCIS 化疗灶性浸润（超出原位的概念）病灶大 DCIS局部复发的治疗复发一半仍为DCIS：若以往为保乳+放疗首选乳房切除若以往为肿块型可再次局切-需确认切

20、缘若以往为全乳切除可再局部广泛切+放疗 DCIS伴微浸润Microinvasive carcinoma 微浸润：定位于 / 2 在主要为非浸润性癌的背景上，在间质内出现1个或多个 明确分离的镜下浸润灶（与原来出芽有所不同）肌上丧失 单个浸润病灶2mm 3个以内浸润病灶每个1mm大体病灶25mm, 微浸润发生率 29%微小（的）浸润癌：本质是浸润癌/ 3 （包括灶性浸润，局部浸润） T1mic 1,5,10： 两个或更多乳腺癌、卵巢癌一级或二级家族 年龄 1.66% 局限性 乳腺癌的预防(BRCA1/BRCA2的治疗) 干预 益处 风险 钼靶、自检 非创伤，在这部分人群 未降低发病率，死亡率？ 临床检查 MRI可能有阳性发现 钼靶对年轻女性敏感性低 预防性 BRCA1突变人群乳腺癌 绝经早、骨质疏松 卵巢切除 发病率下降50 心血管风险、生命质量 预防性 乳腺癌发病率下降90 大手术、胸壁麻木 乳房切除 BRCA1与BRCA2相似 手术重建、心理后遗症 三苯氧胺 化学预防 详见后英国医学杂志中文版 2003 6（1）3135 美国 FDA 1998.10.3.批准三苯氧胺用在正常健康妇女化学预防乳腺癌Approved based on Risk / B