《中药化学》课件第三章 生物碱

1、第3章 生物碱（Alkaloids）目的要求掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识。熟悉生物碱结构的研究方法。了解生物碱的含义、分类、分布和生理活性。教学内容第1节 概述第2节 生物碱的生物合成第3节 生物碱的分类第4节 生物碱在植物体中的存在形式第5节 生物碱的理化性质第6节 生物碱的提取与分离第7节 生物碱的色谱检识第8节 生物碱的结构测定第9节 含生物碱中药实例第1节 概述定义分布生理活性1.定义多数认为：生物碱是来源于植物界的含氮有机化合物（N多在环内），有生理活性和碱性，能与酸成盐。广义认为：生物界中所有的含氮有机化合物（除去生物体必须的含氮化合物，如氨基酸、多肽、蛋白质、B族维生素

2、等）。吗啡秋水仙碱麻黄碱小檗碱利血平阿托品2.分布 生物碱在植物体中的代谢 积累：主要在生长活跃的组织如子房、心皮等。储藏：主要是在液泡细胞、乳汁管细胞中进行，因此不同植物中生物碱存在的部位不同。转移：往往发生许多甲基化、氧化、去甲基化等次级结构修饰。积累和储藏的结果 同属植物、同种植物中往往含有多种结构类型相同的生物碱，也有一些科属的植物亲缘关系不相近，但可能含有相同的生物碱。生物碱的有无或含量受生长条件与气候等因素的影响。一般普遍存在，但往往是集中在某一部位。3.生理活性镇痛作用的吗啡、延胡索乙素解痉作用的阿托品抗菌消炎作用的小檗碱降压作用的利血平止咳平喘作用的麻黄碱抗疟作用的奎宁抗癌作用

3、的喜树碱、紫杉醇、长春新碱、秋水仙碱石杉碱甲的研究进展Huperzine ASchiprine 生物碱为次生代谢产物，主要是由氨基酸生物合成。氨基酸主要有：鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸和烟酸等，此外也包括甲戊二羟酸和乙酸酯等。 主要原理：环合反应 CN键的裂解 第2节 生物碱的生物合成（简要）（1） Schiff碱形成：羰基与氨基加成脱水的反应。如吡咯类、托品类、吡咯里西啶类、哌啶类、喹诺里西啶类等的生物合成。环合反应（2）Mannich碱形成（氨甲基化）：醛、胺和负碳离子（含活泼氢）的缩合反应，活泼氢被氨甲基取代，得到Mannich碱。如苄基异喹啉和

4、吲哚生物碱的生物合成。环合反应（3）酚的氧化偶合（N-杂环生物碱的再环合）：含酚羟基的化合物在酶的作用下形成自由基，两个自由基经偶联形成新键的反应。偶联方式有邻邻偶联、邻对偶联、对对偶联。N-杂环生物碱的再环合（1） Hofmann降解（彻底甲基化法）：季铵碱在碱性溶液中加热，脱水生成烯和三甲胺的反应。根据生成烯的数目，可推测生物碱结构中N的结合状态。伯、仲、叔胺先用CH3I和Ag2O进行彻底甲基化反应，生成季铵碱。CN键的裂解（2）von Braun反应：叔胺生物碱与BrCN反应，氮环裂开，CN与N结合，Br与邻碳结合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，此氰化物进一步水解生成羧酸，脱羧即得仲胺。

5、用于无-H的C-N键裂解。C-N键的裂解第3节 生物碱的分类按植物来源分类按生源途径分类按母核类型分类 乌头碱、秋水仙碱、咖啡碱、胡椒碱、麻黄碱、苦参碱、莨菪碱 按植物来源分类：生物碱按生源关系分类吡咯烷类莨菪烷类哌啶类喹啉类喹唑啉类咪唑类吖啶酮类异喹啉类吲哚类嘌呤及黄嘌呤类大环类萜类甾体类有机胺类按母核类型分类：第4节 生物碱在植物体中的存在形式游离碱 植物体内，少数碱性极弱的以游离状态存在，如酰胺类生物碱秋水仙碱、喜树碱等。盐类 多数都以盐的形式存在，与生物碱成盐的酸有无机酸如硫酸、盐酸，有机酸如草酸、柠檬酸、酒石酸、乌头酸、罂粟酸等。N-氧化物 如苦参中苦参碱和氧化苦参碱。生物碱苷 生物

6、碱和糖缩合生成生物碱苷，如甾类的茄碱。如甾类、吲哚类、异喹啉类、吡咯里西啶类等。酯 有些生物碱母核OH、COOH和有机酸缩合成酯。如萜类、莨菪烷类、吲哚类、吡咯里西啶类等。吗啡 (morphine)第5节 生物碱的理化性质性状旋光性溶解度碱性沉淀反应显色反应 1.性状组成：C、H、N、O，少数含有Cl、S等。形态：多数为结晶固体（有些为无定形粉未） 少数为液体（多无氧原子，或氧为酯键）（烟碱） 个别有挥发性（麻黄碱）、升华性（咖啡因）味道：多具苦味，但甜菜碱为甜味。熔点：有固定熔点（沸点），个别有双熔点。颜色：多数呈无色，少数有颜色（共轭体系存在）。四氢小檗碱2.旋光性多数有旋光性（含手性中心

7、或手性碳），且为左旋；通常左旋体的生理活性比右旋体强。3.溶解度（）（1）生物碱盐溶于水、亲水性溶剂，难溶于亲脂性溶剂。溶解度与成盐的酸有关 无机酸盐有机酸盐 无机酸中：含氧酸卤代酸 有机酸中：小分子或多羟基有机酸大分子有机酸季铵碱、生物碱的氮氧化物与生物碱盐类似，具亲水性。（2）游离生物碱一般游离仲胺碱和叔胺碱具亲脂性，溶于有机溶剂、酸水，特别易溶于氯仿，难溶于水和碱水。不符合上述规律：生物碱盐不溶于水（如盐酸小檗碱、草酸麻黄碱），但溶于氯仿（如盐酸奎宁、盐酸罂粟碱）。游离生物碱难溶于有机溶剂，而溶于水（如石蒜碱；吗啡难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；喜树碱不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿）。

8、两性生物碱（含酚羟基、羧基）中，含酚-OH的溶解度同亲脂性生物碱（吗啡除外），且可溶碱液（隐性酚-OH除外）；含-COOH的形成因能形成分子内盐，溶解度同亲水性生物碱。具内酯基团的生物碱，溶于碱水（遇碱开环，遇酸又闭环）。小分子的叔胺碱和液体生物碱，可溶于所有溶剂。4.碱性（）（1）碱性概念与碱性强度酸碱电子理论：凡是能给出电子的电子供体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱因分子中N上的孤电子对，能给出电子或接受质子而显碱性。碱 酸 共轭酸 共轭碱碱性强度度用pKa值表示： pKa11 强碱生物碱中：胍基季胺碱脂肪胺基缺电子芳杂环(吡啶)酰胺基富电子芳杂环(吡咯)（2）碱性强弱与分子结构的关

9、系N上孤电子对的杂化方式N上电子云密度分布（诱导、诱导场、共轭）空间效应N原子的杂化方式碱性：SP3SP2SP。p电子比例多，活动性大，易供电子。SP（中性）电性效应：诱导效应供电基（烷基等）取代，碱性增强； 吸电基（芳环、双键、含氧基团等）取代，碱性减弱。具氮杂缩醛结构生物碱，因易质子化而显强碱性（N处于稠环桥头除外）。 电性效应：诱导场效应当生物碱分子中不止一个N原子时，各个N的碱度不同。当其中一个N质子化后，产生一个强的吸电基团（NHR2），对另一个N产生两种降低碱度的效应，即诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递，后者通过空间传递。电性效应：共轭效应 N上的孤电子对与具电子的基团相连时

10、，形成 p-共轭，使碱性减弱（共轭体系与N原子不共平面除外）。 苯胺型：p-共轭，碱性减弱。酰胺型：p-共轭，碱性减弱。注意：N上孤电子对与供电基共轭时，碱性增强。如含胍基的生物碱（pKa13.6），胍基接受质子形成季铵离子，且具有高度共振稳定性,显强碱性。烯胺型：叔烯胺易形成季铵（共轭酸稳定，平衡右移），碱性增强（N处于稠环桥头除外）。共轭体系与N原子不共平面空间效应N由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子难于接近N，碱性减弱。分子内氢键当N上孤电子对接受质子形成共轭酸时，如有能与共轭酸上的质子形成分子内氢键的基团存在，即增加了共轭酸的稳定性，碱性增强（对OH的吸引力减弱，使OH

11、自由，碱性增强）。稳定性差，pKa9.58稳定，pKa9.74（3）综合分析影响生物碱碱性的因素共轭效应诱导效应空间效应诱导效应ABCD比较生物碱的碱性比较生物碱的碱性BCABA比较生物碱的碱性BCA比较生物碱的碱性5.沉淀反应（）定义：大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类及一些复盐反应，生成难溶于水的复盐或分子络合物沉淀。能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱沉淀试剂。应用：鉴别（显色剂）、分离纯化（指示剂）、鉴定。注意： (1)反应一般在酸性水溶液中进行。 (2)沉淀反应需采用3种以上试剂判断阳性结果。 (3)有些非生物碱也会生成沉淀，注意供试品的纯化。 (4)有些生物碱不会生成沉淀，如麻黄碱

12、、咖啡碱。常用生物碱沉淀试剂6.显色反应定义：某些生物碱单体与一些浓无机酸为主的试剂反应，生成不同颜色的反应。应用：检识和区别个别生物碱。常用生物碱显色试剂第6节 生物碱的提取与分离总生物碱的提取生物碱的分离提取分离方法对生物碱结构的影响1.总生物碱的提取（）（1）生物碱盐水或酸水提取法（2）生物碱盐、游离碱醇或酸性醇提取法（3）游离碱有机溶剂提取法（1）生物碱盐易溶于水 水或酸水提取法（盐酸 /硫酸/ 醋酸 /酒石酸） 浸渍 /渗漉/煎煮 酸水提取液（盐） 酸碱沉淀法a离子交换树脂法 b有机溶剂萃取法 c总生物碱 中药酸水提取液（盐） 碱化、（盐析）、过滤沉淀水洗，干燥总生物碱 a.酸碱沉淀

13、法 盐酸小檗碱 (Berberine hydrochloride)中药酸水提取液（盐） 通过阳离子交换树脂柱 流出液 （水性杂质） 树脂柱氨液碱化（游离）氯仿提取 回收溶剂 总生物碱 b.离子交换树脂法离子交换树脂离子交换树脂是一种高分子化合物，具有解离性离子交换基团，在水溶液中能与其他阳离子或阴离子起交换作用，而这种交换作用是可逆的。当两种以上的成分被 “吸附”在离子交换树脂上，用洗脱液洗脱时，它们的被 被洗脱能力取决于各物质洗脱反应的平衡常数，利用物质“吸附”与脱“吸附”能力的不同进行分离。用于分离具有一定溶解度的酸、碱与两性成分。分为两大类：阳离子交换树脂、阴离子交换树脂 阳离子：强酸型

14、SO3H；弱酸型COOH 阴离子：强碱型N(CH3)3X,N(CH3)2(C2H4OH)X 弱碱型NR2,NHR，NH2 一叶萩碱 (securinine)中药酸水提取液（盐） 碱化（氨水、石灰水等） 碱水层 （水性杂质） 有机溶剂层 回收溶剂 总生物碱 c.有机溶液萃取法游离生物碱 亲脂性溶剂萃取 蛇根碱(serpentine)阿马林碱(ajmaline)利血平(reserpine)醇（甲、乙）类溶剂提取法 渗漉/ 浸渍 /回流 醇提取液（盐 游离） 回收 总生物碱 酸碱处理d 较纯的总生物碱 （2）生物碱盐、游离碱均易溶于醇 提取浓缩液（水）或浓缩物 酸水处理，过滤 不溶物 （脂溶性杂质）

15、 酸水液（盐） 碱化（游离）氯仿萃取 碱水液 （水溶性杂质） （水溶性生物碱） 氯仿液（游离） 回收较纯的总生物碱 d.酸碱处理法亲脂性有机溶剂提取法（苯 /二氯甲烷/ 氯仿） 冷浸/ 回流 提取液（游离） 回收 总生物碱 （3）游离易溶于有机溶剂 （原料须碱化） 长春碱(vinblastine)长春新碱(vincristine)2.生物碱的分离（）（1）不同类别生物碱的分离（2）生物碱单体的分离利用生物碱碱性差异分离利用生物碱或生物碱盐溶解度差异分离利用生物碱特殊官能团分离利用色谱法分离（1）不同类别生物碱的分离原理：按生物碱的碱性及是否含有酚羟基分类。总生物碱的酸水液（盐） 氯仿萃取氯仿层

16、（弱碱性）酸水层（中强、强碱性）氯仿液 （弱碱性生物碱） 12%NaOH萃取 碱水液 CHCl3液 NH4Cl或CO2处理，CHCl3萃取 CHCl3液 回收 酚性弱碱性生物碱 回收 非酚性弱碱性生物碱 酸水液 （强，中强碱性生物碱） 氨水碱化pH910 CHCl3萃取 CHCl3液 碱水液 12%NaOH萃取 雷氏铵盐沉淀e有机溶剂萃取f离子交换树脂g 水溶性生物碱 （强碱） 碱水液 CHCl3液 NH4Cl或CO2处理，CHCl3萃取 回收 非酚性中强碱性生物碱 CHCl3液 回收 酚性中强碱性生物碱 碱水液 酸化至弱酸性 酸水液 雷氏铵盐（硫氰酸铬钾） 雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐） 丙酮

17、溶解，过滤 丙酮液 丙酮液交换树脂柱 生物碱盐酸盐 过氧化铝柱，丙酮洗脱 丙酮液 加硫酸银饱和水溶液，过滤 漉液（生物碱硫酸盐） 加硫酸钡溶液 生物碱盐酸盐 e. 雷氏铵盐沉淀法 碱水液 用极性有机溶剂（正丁醇 /异戊醇/氯仿甲醇）萃取 水溶液 （水溶性杂质） 有机溶剂 回收 水溶性生物碱 f. 有机溶剂萃取法 碱水液 阳离子交换树脂柱游离生物碱碱水洗脱生物碱盐 g. 离子交换树脂法 酸水洗脱（2）生物碱单体的分离利用生物碱碱性差异分离利用生物碱或生物碱盐溶解度差异分离利用生物碱特殊官能团分离利用色谱法分离逐步加碱,pH由低至高分别用CHCl3萃取回收CHCl3 混合总生物碱 酸水溶解 CHC

18、l3溶解 酸水液（盐） 生物碱（碱性由弱到强） CHCl3溶液（游离） 缓冲液萃取,pH由高至低缓冲液分别碱化CHCl3萃取回收CHCl3 生物碱（碱性由强到弱） 利用碱性差异分离（pH梯度萃取法）利用溶解度差异分离利用特殊官能团分离含酚OH的生物碱在碱性条件下成盐溶于水，可与一般生物碱分离。如吗啡与可待因的分离。含内酯或内酰胺结构的生物碱在碱性溶液中加热皂化开环生成溶于水的羧酸盐，而与其它生物碱分离，加酸后又环合成原生物碱而沉淀。如喜树碱。 吗啡和可待因混合物 CHCl3溶解 氯仿溶液 12% NaOH溶液萃取 碱水液 CHCl3液 弱酸酸化,CHCl3萃取 回收 可待因 CHCl3液 吗

19、啡回收溶剂 利用色谱法分离吸附柱色谱：应用广泛。吸附剂为硅胶、氧化铝，洗脱剂为以亲脂性溶剂为主的混合系统。如花椒根中6种生物碱的分离。分配柱色谱：适用于极性较大的生物碱或结构相近的生物碱的分离。如高三尖杉酯碱与三尖杉酯碱的分离。其他色谱法：干柱色谱、中压或低压柱色谱、制备薄层色谱、HPLC等。：8甲氧基白屈菜红碱：去甲基白屈菜红碱：花椒朋碱 ：LN乙酰基番荔枝碱：茵芋碱 ：arnottianamide I花椒根中的生物碱 3.提取分离方法对生物碱结构的影响溶剂的影响酸碱的影响色谱分离的影响其他影响第7节 生物碱的色谱检识理化检识 形态、颜色、气味等沉淀反应显色反应色谱检识 薄层色谱纸色谱高效液

20、相色谱气相色谱1.薄层色谱（1）吸附薄层 适用于分离和检识脂溶性生物碱。吸附剂：硅胶、氧化铝。展开剂：亲脂性溶剂为主。一般以氯仿为基本溶剂，根据色谱结果调整展开剂的极性。加入适量碱性溶剂，分离效果较好。显色：有颜色的直接观察；有荧光的紫外下观察；多数用改良的碘化铋钾试剂显色（桔红色斑点）。注意：Rf太小和复斑或拖尾时，可用碱液（0.1-0.5M NaOH）制板；或用碱性展开剂（少许二乙胺或氨水）；或在层析槽中放一盛有氨水的小器皿。（2）分配薄层 适用于极性较大或结构相近生物碱的分离。 支持剂：硅胶或纤维素粉。固定相：甲酰胺（脂溶性生物碱） 水（水溶性生物碱）展开剂：对于脂溶性生物碱，用甲酰胺饱

21、和的亲脂性有机溶剂为展开剂，如氯仿苯。对于水溶性生物碱，以亲水性的溶剂为展开剂，如BAW（正丁醇-乙酸-水=4:1:5，上层）系统。显色：同吸附薄层。 2.纸色谱适用于水溶性生物碱、生物碱盐和亲脂性生物碱的分离检识。固定相：水、甲酰胺或酸性缓冲液。展开剂：水做固定相，以亲水性的溶剂为展开剂，如BAW系统，适用于分离生物碱盐。以甲酰胺或酸性缓冲液为固定相的，多以亲脂性溶剂为主的展开系统，使用前用固定相饱和，适用于分离游离碱。显色剂：同薄层法，含硫酸显色剂除外。3.高效液相色谱（1）吸附色谱（2）分配色谱：正相色谱 反相色谱固定相：弱碱性的键合相硅胶流动相：偏碱性较好 黄连根的HPLC图C：黄连碱

22、 B：小檗碱 P：巴马丁 J：药根碱 M：木兰碱流动相：水-乙腈-乙酸-三乙胺(80:20:0.3:0.8)4.气相色谱 适用于挥发性化合物，或遇热不分解化合物的分离。在生物碱检识中应用不多，如麻黄碱。 1.去甲伪麻黄碱2.去甲麻黄碱3.麻黄碱4.伪麻黄碱5.甲基麻黄碱IS: 内标二苯胺 色谱柱：DB-5MS （30m250m，0.25m），程序升温载气：氦气，流速为1mLmin-1无分流进样；进样口温度为250，进样量1L质谱参数：离子源温度230，电离方式EI，电子能量70eVSIM：44、58、72和169的离子 第8节 生物碱的结构测定1. 化学方法CN键裂解脱氢反应氧化反应还原反应沟

23、通反应2. 波谱分析UVIRMSNMR1. 化学方法：CN键裂解反应（1）Hofmann降解（彻底甲基化法）：季铵碱在碱性溶液中加热，脱水生成烯和三甲胺的反应。根据生成烯的数目，可推测生物碱结构中N的结合状态。伯、仲、叔胺先用CH3I和Ag2O进行彻底甲基化反应，生成季铵碱。 条件：N原子有-H，且易发生消除反应。 （2）Emde降解（改良的Hofmann降解）：季铵碱溶液用Na-Hg处理还原，使C-N键断裂，得到脱胺化合物和三甲胺。适用于无-H的生物碱的C-N键的裂解。Emde降解（3）von Braun反应：叔胺生物碱与BrCN反应，氮环裂开，CN与N结合，Br与邻碳结合，生成溴代烷和二取

24、代氨基氰化物，此氰化物进一步水解生成羧酸，脱羧即得仲胺。用于无-H的C-N键裂解。N处于不对称位置时，多数Br与C链短的一侧相连若C-N键中碳原子处在苯环、叉链结构中，多不反应N-C不裂解，只发生N-CH3的脱甲基反应羟基溶剂对反应产物的影响2. 波谱方法（1）UV（2）IR（3）MS（4）NMR（1）UV生色团为分子的整体结构部分：反映分子的基本骨架及类型特征。如喹啉类、简单吲哚类等。生色团为分子结构的一部分：不同类型生物碱有相同或相似UV谱，不能推断骨架类型。如四氢异喹啉类、含萜吲哚类等。生色团是分子的整体结构生色团是分子的结构的一部分金鸡宁（cinechonine）相思豆碱（abrine

25、）四氢巴马丁（tetrahydropalmatine）钩藤碱（rhynchophylline）（2）IR酮基的吸收：有跨环效应时，酮基吸收1660-1690cm-1。Bohlmann吸收带：指在反式喹诺里西啶环（吐根碱类、四氢原小檗碱类、某些吲哚类和甾体类）中，凡N的邻位至少有2个竖键C-H与N孤电子对成反式双直立关系者，且N孤电子对不参加共轭时，则在2700-2800cm-1区域有2个以上明显的吸收峰(C-H)，而顺式异构体的此峰极弱。反式喹喏里西啶的盐、季铵盐、氮氧化物及内酰胺化合物，因无孤电子对，亦无此吸收带。常用于反式和顺式喹诺里西啶环的确定。（3）MS- 键裂解：裂解-C与原子之间的

26、键，离子碎片多为含N部分，且为基峰或强峰。若-C连不同基团，易断裂连大基团的键。RDA裂解：生物碱结构中存在相当于环己烯部分时，常可发生RDA裂解，即双键的位键的裂解，产生1对互补离子。不但可证实生物碱的类型，还可由碎片峰m/z值推断A和D环上的取代基类型和数目。苄基裂解：苄基异喹啉类生物解主要裂解是苄基裂解，产生二氢异喹啉离子碎片多为基峰。侧链裂解：环裂解困难，裂解主要发生在侧链上，M+或（M-H）+多为基峰或强峰。-键裂解：RDA裂解：苄基裂解：侧链裂解：（4）NMR推定生物碱的结构式 如从防己科植物广西地不容中分离出一新生物碱C19H17O3N，UV光谱提示该生物碱为去氢阿朴菲类，根据1

27、H-NMR解析其结构。去氢千金藤碱（adehydrostephanine）推定生物碱结构式构象 a：A环取代基位于C环的正屏蔽 作用，向高场移；b：A环取代基不受C环屏蔽作用， 比a式处在低场；N-CH3受C环 屏蔽作用，比a式处在高场。苄基四氢异喹啉类生物碱3.实例海南青牛胆为防己科青牛胆属植物的藤茎，民间用其治疗关节疼痛和筋骨损伤。从中分离出的海南青牛胆碱为一新季铵碱，类白色晶体，mp 242-245，Dragendorff试剂反应阳性。FABMS给出M342、328、206、204、192、190、136，分子式C20H24NO4。其氢谱信号与四氢原小檗碱类生物碱类似。1H-NMR谱（D

28、MSO-d6）：2.79（3H,s): NCH33.79（3H,s): OCH3（HMBC确定与C2相连）3.82（3H,s): OCH3（HMBC确定与C3相连）9.14（1H,s ): 酚OH（HMBC确定C11与10-OH相关）9.42（1H,s ): 酚OH（HMBC确定C8a与9-OH相关）6.86（1H,s ): 孤立芳氢（1位）6.88（1H,s ): 孤立芳氢（4位）6.84（1H,d,J=8.3Hz ): 有邻位偶合的芳氢（12位）7.03（1H,d,J=8.3Hz ): 有邻位偶合的芳氢（11位）3.05-3.15（2H,m ): CH2（5位）3.85-4.05（2H,m

29、 ): CH2（6位）2.95,3.85（2H,dd,J=7.9,12.8Hz ): CH2（13位）4.58-4.79（2H,d,J=15.7Hz ): CH2（8位）4.99（1H,dd,J=7.9,4.2Hz ): CH（13a）13C-NMR谱（DMSO-d6）：1个氮甲基：38.732个甲氧基：55.74、56.124个亚甲基：22.77、27.81、60.56、60.755个次甲基：64.70（脂肪烃） 111.96、112.07、112.62、119.28（芳环上）8个芳环季碳：114.36、120.86、122.08、122.80、142.78、 145.69、147.78 F

30、AB-MS解析如下：一、单项选择题1.乌头碱的母核是 A.双苄基异奎啉 B.有机胺 C.肽类 D.二萜类2.小檗碱属于 A.叔胺碱 B.季胺碱 C.酚性叔胺碱 D.酚性季胺碱3.生物碱的沉淀反应条件是 A.酸性有机溶剂 B.酸性水溶液C.碱性水溶液 D.碱性有机溶液4.既溶于水又溶于有机溶剂的是 A.小檗碱 B.轮环藤酚碱 C.阿托品 D.东莨菪碱5.自CHCl3中分离酚性生物碱常用的碱液是 A.NH4OH B.NaOH C.Ca2CO3 D.Na2CO36.毒性最强的是 A.次乌头碱B.乌头次碱C.次乌头次碱 D.乌头原碱7.麻黄碱与伪麻黄碱是 A.差向异构体 B.立体异构体 C.互变异构体

31、 D.顺反异构体8.多数生物碱在植物体中存在的形式是 A.无机酸盐 B.游离状态 C.络合物 D.有机酸盐9.区别莨菪碱与东莨菪碱可用 A.Vitali反应 B.HgCl2试剂加热反应 C.碘化铋钾试剂反应 D.Gibbs反应练习题：二、多项选择题(以下各题均有两个以上答案)1.与生物碱沉淀试剂生成沉淀的有 A.蛋白质B.多肽C.鞣质D.麻黄碱E.苦参碱2.某生物碱碱性弱则它的 A.pKa大B.Kb小C.Ka小D.pKa小E.pKb小3.与去甲基麻黄碱呈阳性的反应是 A.茚三酮 B.CS2碱性硫酸铜 C.碱性硫酸铜 D.碘化铋钾E.氯化汞4.亲脂性有机溶剂提取生物碱时，湿润药材可用 A.NaC

32、lB.NH4OHC.Na2CO3D.Ca(OH)2E.NaOH三、填空题1.游离生物碱易溶于（），难溶于（）。2.一般生物碱的N原子附近引入斥电子基可使N原子上电子云密度（），则生物碱的碱性（）。四、判断题(下列叙述正确的划 )1.小檗碱与黄连碱的结构母核均属于原小檗碱型。 2.混合生物碱酸水液，用pH梯度法萃取分离时，溶液pH应该由低到高逐渐递增。 3.次乌头碱是单酯型生物碱，毒性比较小。 五、名词解释1.生物碱的pKa2. 隐性酚羟基3.水溶性生物碱4.霍夫曼降解5.生物碱沉淀试剂 6.两性生物碱 7.诱导-场效应 8.Bohlmann吸收峰六、简答题1.雷氏盐沉淀法常用于何种类型生物碱的

33、分离，写出生成沉淀及分解沉淀的反应式。2.生物碱的TLC用SiO2为吸附剂，展开剂为氯仿甲醇混合系统，如展开后有如有以下现象a化合物Rf值太小、b Rf值太大、c 拖尾 ，应分别采取哪些方法调整？ 3.下列生物碱各属于哪种母核？(大类及小类A.乌药碱 B.吗啡碱 C.小檗碱 D.汉防己甲素 E.氢溴酸东莨菪碱4.生物碱的霍夫曼降解反应要求化合物分子必须具备何结构，不同状态的N原子其裂解产物各是什么物质和三甲胺?5.中药麻黄茎中的生物碱，结构主要为何种类型，它们在溶解度、碱性及性质上与一般生物碱有哪些差异？6.麻黄碱与伪麻黄碱的结构差异是什么，可用哪些方法证明？两者可用何种化学方法区别，用何种方

34、法分离？7.哪两种中药含有较多的小檗碱？8.小檗碱的结构属于哪种类型，有何特点？9.小檗碱的溶解度有何特点，如何用在提取分离上？10.请从结构上解释苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱及氧化槐果碱的性质。11.莨菪碱与东莨菪碱如何鉴别，如何分离？12.阿托品与莨菪碱有何关系？13.某粉末为汉防己甲素、麻黄碱、小檗碱、樟柳碱、阿托品、东莨菪碱的混合品，请设计一个流程将它们一一鉴别。14.乌头中生物碱的结构与毒性有何关系？乌头炮制的原理是什么？如何检查炮制是否完全？15.苦参碱能溶于热氢氧化钠的原因是什么16.用指定方法鉴别:A.麻黄碱与莨菪碱(化学法) B.东莨菪碱与阿托品(化学法) C.山莨菪碱与樟柳碱

35、(化学法) 17.某中药材中有生物碱成分,其中有含酰胺结构者、叔胺结构者、酚性叔胺结构者以及季胺结构者，如何分离？请用流程表示。七、问答题1. 何谓生物碱？它有哪些通性？ 2. 简述生物碱碱性强弱与分子结构的关系，为何芳氮杂环的碱性比脂氮杂环的碱性弱？当环叔胺的位有双键或-OH时，该环叔胺碱性如何？3. 生物碱的沉淀反应操作条件是什么？在生物碱提取分离及鉴别时如何应用，应注意何问题？4 生物碱的提取方法有哪些？如果用亲脂性有机溶剂提取生物碱，通常用哪些碱湿润药材，为什么？何种情况下可用水或酸水湿润药材？5 常用哪些方法分离生物碱？它们的原理是什么？第9节 含生物碱中药实例麻黄黄连粉防己洋金花延

36、胡索苦参番木鳖乌头l-麻黄碱 （1R 2S）ephedrined-伪麻黄碱(1S 2S) pseudoephedrine1.麻黄麻黄生物碱 （有机胺类）麻黄碱、伪麻黄碱 理化性质麻 黄提取分离（1）化学成分 （2）理化性质性状：无色结晶，有挥发性，有旋光性。溶解性：麻黄碱溶于水、氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂，伪麻黄碱难溶于水；麻黄碱草酸盐难溶于水，而伪麻黄碱草酸盐易溶于水；可用于二者分离。 碱性：碱性较强(有机胺类)，伪麻黄碱（碱的共轭酸和C1-OH形成的分子内氢键稳定）强于麻黄碱，用于二者分离。检识：不易和多数生物沉淀剂反应。 a. CS2-CuSO4反应：s/MeOHCS2,CuSO4,NaO

37、H黄色 b.铜络盐反应： s/H2OCuSO4,NaOH紫红色（乙醚层）（3）提取分离溶剂法：利用二者能溶于热水的性质提取，利用二者草酸盐的溶解度不同分离。水蒸汽蒸镏法：麻黄碱和伪麻黄碱在游离态时具挥发性，可随水蒸汽蒸镏出，将镏出液吸收于草酸溶液中，其他操作同溶剂法。离子交换树脂法：麻黄草的酸水提液通过强酸型阳离子交换树脂，生物碱盐阳离子被交换在树脂上，麻黄碱的碱性比伪麻黄碱弱，故麻黄碱盐不如伪麻黄碱盐稳定，可先从树脂上洗脱，使二者分离。2.黄连黄连生物碱 （原小檗碱异喹啉类）小檗碱（黄连素） 理化性质黄连提取分离（1）化学成分小檗碱 药根碱 巴马丁 黄连碱 berberine jatrorr

38、hizine palmatine coptisine（2）理化性质性状：黄色针晶。无旋光。具黄色荧光。溶解性：游离碱易溶于热水、热乙醇，难溶于苯、氯仿、丙酮。硫酸盐的水溶度大(1:30)，用于提取；盐酸盐的水溶度小(1:500)，用于分离。大分子有机酸盐水溶度都很小。碱性：水溶液呈强碱性（季铵型生物碱，pKa为11.5）。检识：与大多数生物碱沉淀试剂呈阳性反应。 a.丙酮加成反应：s/H2ONaOH,丙酮加成物(黄色结晶,mp) b.漂白粉反应：s/酸水漂白粉(或通氯气)樱红色 c.变色酸反应：s变色酸,浓硫酸红色（3）提取分离根据小檗碱盐酸盐在水中溶解度小（1:500），而硫酸盐在水中溶解度

39、大（1:30）的性质，采用稀硫酸水溶液进行渗漉，在盐析的同时，将硫酸盐转变为盐酸小檗碱而析出。3.粉防己理化性质防己生物碱 （双苄基异喹啉类）粉防己甲素、乙素粉防己提取分离（1）化学成分 粉防己甲素（tetrandrine） RCH3粉防己乙素（fangchinoline）R=H轮环藤酚碱（cyclanoline）（2）理化性质性状：甲素、乙素均为白色结晶，有旋光性。甲素mp.217-218（丙酮），D+286.7（CHCl3）；乙素具双熔点，D+275（CHCl3）。轮环藤酚碱的氯化物为无色结晶，mp214，D-116（CH3OH）。溶解性：甲素、乙素为游离碱，易溶于亲脂性有机溶剂。但甲素能

40、溶于冷苯（极性小于乙素），乙素难溶于NaOH（有隐性酚-OH）。轮环藤酚碱属季铵碱，可溶于水、乙醇、氯仿，难溶于苯。碱性：中强碱（叔胺碱）；轮环藤酚碱为季铵碱强碱。检识：与大多数生物碱沉淀试剂呈阳性反应。（3）提取分离根据粉防己中所含生物碱的性质，用乙醇提取，酸水碱化亲脂性溶剂萃取后得总生物碱。甲素、乙素在有机层，利用极性不同分离。轮环藤酚碱在水层，用雷氏铵盐沉淀法分离。4.洋金花洋金花生物碱 （莨菪烷类）莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱、去甲莨菪碱洋金花提取分离理化性质（1）化学成分莨菪碱（hyoscyamine）R1=R2=H, R3=CH3东莨菪碱（scopolamine） R1,R2=环氧,

41、 R3=CH3山莨菪碱（anisodamine）R1=H, R2=OH, R3=CH3N-去甲莨菪碱（nordyoscyamine）R1=R2=R3=H樟柳碱（anisodine）莨菪碱（阿托品） 东莨菪碱 樟柳碱 山莨菪碱 （2）理化性质性状：莨菪碱、阿托品、山莨菪碱为结晶；东莨菪碱是粘稠液体，其氢溴酸盐为白色结晶。除阿托品外，均为左旋，光学活性来自莨菪酸，山莨菪碱的来自整个分子结构。溶解性：莨菪碱亲脂性强，易溶于乙醇、氯仿、四氯化碳，难溶于水、石油醚。东莨菪碱、樟柳碱亲水性强，溶于水、乙醇、氯仿，难溶于四氯化碳、石油醚。山莨菪碱介二者之间，溶于水、乙醇。碱性：莨菪碱去甲莨菪碱山莨菪碱东莨菪

42、碱、樟柳碱。用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（NaHCO3）。水解性：都是氨基醇的酯，易水解，特别在碱液中更易进行。检识：可与一般生物碱沉淀试剂反应。 a.氯化汞反应：莨菪碱黄色（ 加热变红）；东莨菪碱白色 b.Vitali反应：检识莨菪酸。s+HNO3,KOH/EtOH醌（紫-暗红-无） c.DDL反应：检识羟基莨菪酸。s(邻二羟基)+NaIO4 HCHO HCHO乙酰丙酮/乙酸铵DDL（黄）（3）提取分离莨菪碱与东莨菪碱的提取分离：利用稀酸水渗漉，通过阳离子交换树脂提取总生物碱。利用总碱中各成分碱性差异分离。莨菪碱的提取和阿托品的制备：加热外消旋化制备阿托品。 5.延胡索生物碱 （原小檗碱异喹啉

43、类）延胡索乙素延胡索提取分离理化性质（1）化学成分延胡索乙素(tetrahydropalmatine)R1=R2=R3=R4=CH3 R5=H紫堇碱(corydaline)R1=R2=R3=R4=R5CH3（2）理化性质性状：结晶。溶解度：难溶于水，易溶于氯仿等。检识：生物碱沉淀反应。提取分离延胡索：0.003%（dl-四氢巴马丁） 华千金藤：1.5% （l-四氢巴马丁） 黄藤：3%（巴马丁）6.苦参苦参生物碱 （喹喏里西啶哌啶类）苦参碱、氧化苦参碱苦参提取分离理化性质（1）化学成分 （2）理化性质性状：苦参碱有4种形态，、为结晶体，常见的是-，针状或棱柱状结晶，为液体。氧化苦参碱为无色结晶。

44、溶解性：苦参碱既溶于水，又溶于氯仿、乙醚等亲脂性溶剂；氧化苦参碱，具半极性配位键，易溶于水，可溶于氯仿，但不溶于乙醚。碱性：均含两个N，一个为叔胺氮，呈碱性；另一个为酰胺氮，几乎不显碱性。检识：生物碱沉淀反应。提取分离：利用稀酸水渗漉，通过阳离子交换树脂提取总生物碱。利用总碱中各成分极性差异用溶剂法和色谱法分离。7.马钱子（番木鳖）马钱子生物碱 （吲哚类）番木鳖碱（士的宁）、马钱子碱马钱子提取分离理化性质（1）化学成分 （2）理化性质性状：结晶，强毒性。溶解度：游离碱的溶解性，马钱子碱比番木鳖碱在各种溶剂中的溶解度大。盐酸番木鳖碱在水中溶解度小，硫酸马钱子碱在水中溶解度小。碱性：酰胺碱，近中性

45、。检识：生物碱沉淀反应。 番木鳖碱：s + H2SO4,K2Cr2O7 蓝紫-紫红-橙黄 s + HNO3 淡黄 马钱子碱：s + HNO3 深红，+ SnCl2紫提取分离：用亲脂性溶剂提取，酸水碱化氯仿萃取纯化，根据二者与硫酸、盐酸成盐的溶解度不同分离。8.乌头（附子）乌头生物碱 （萜类）乌头碱、乌头原碱乌头提取分离理化性质（1）化学成分 （2）理化性质性状：结晶。溶解性：亲脂性较强，易溶于醇、氯仿等溶剂，难溶于水。三种碱的盐酸盐可溶于氯仿。碱性：叔胺N，能与酸成盐。水解性：双酯型生物碱，在水或碱水中加热，水解酯基生成单酯型（毒性减小）或无酯键的醇胺型（无毒），疗效不变。检识：生物碱沉淀反应

46、。提取分离：利用亲脂性溶剂提取，酸水碱化氯仿萃取纯化，结合氧化铝柱色谱分离。复习思考题：1.名词解释 生物碱 生物碱沉淀试剂 两性生物碱 生物碱的缓冲纸色谱 诱导-场效应 Bohlmann吸收峰 Vitali反应 Hofmann降解2.问答题 （1）认识各类生物碱母核的二级结构。 （2）简述影响生物碱碱性的因素。 （3）如何用生物碱沉淀试剂检查药材中是否含有生物碱？ （4）简述利用生物碱碱性分离生物碱的原理及方法。 （5）举例说明麻黄、黄连、防己、洋金花、苦参药材中生物碱 的提取工艺及分离原理。 （6）如何从中药化学的角度认识乌头炮制的原理。 生物碱 ：生物碱是来源于植物界的含氮有机化合物（N

47、多在环内），有生理活性和碱性，能与酸成盐。 生物碱沉淀试剂：大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类及一些复盐反应，生成难溶于水的复盐或分子络合物沉淀。能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱沉淀试剂。 两性生物碱 ：有些生物碱的结构既具有碱性碳原子，又具有酸性基团，如酚羟基、羧基等。 生物碱的缓冲纸色谱： 诱导-场效应 ：当生物碱分子中不止一个N原子时，各个N的碱度不同。当其中一个N质子化后，产生一个强的吸电基团（NHR2），对另一个N产生两种降低碱度的效应，即诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递，后者通过空间传递。Bohlmann吸收峰：指在反式喹诺里西啶环（吐根碱类、四氢原小檗碱类、某些吲哚类和

48、甾体类）中，凡N的邻位至少有2个竖键C-H与N孤电子对成反式双直立关系者，且N孤电子对不参加共轭时，则在2700-2800cm-1区域有2个以上明显的吸收峰(C-H)，而顺式异构体的此峰极弱。反式喹喏里西啶的盐、季铵盐、氮氧化物及内酰胺化合物，因无孤电子对，亦无此吸收带。常用于反式和顺式喹诺里西啶环的确定。Vitali反应:检识莨菪酸。s+HNO3,KOH/EtOH醌（紫-暗红-无）Hofmann降解：季铵碱在碱性溶液中加热，脱水生成烯和三甲胺的反应（2）简述影响生物碱碱性的因素。N上孤电子对的杂化方式碱性：SP3SP2SP。p电子比例多，活动性大，易供电子。N上电子云密度分布（诱导、诱导场、

49、共轭）诱导供电基（烷基等）取代，碱性增强；吸电基（芳环、双键、含氧基团等）取代，碱性减弱。 具氮杂缩醛结构生物碱，因易质子化而显强碱性（N处于稠环桥头除外）。诱导场当生物碱分子中不止一个N原子时，各个N的碱度不同。当其中一个N质子化后，产生一个强的吸电基团（NHR2），对另一个N产生两种降低碱度的效应，即诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递，后者通过空间传递。共轭 N上的孤电子对与具电子的基团相连时，形成 p-共轭，使碱性减弱（共轭体系与N原子不共平面除外）苯胺型：p-共轭，碱性减弱。酰胺型：p-共轭，碱性减弱。注意：N上孤电子对与供电基共轭时，碱性增强。如含胍基的生物碱（pKa13.6），

50、胍基接受质子形成季铵离子，且具有高度共振稳定性,显强碱性。烯胺型：叔烯胺易形成季铵（共轭酸稳定，平衡右移），碱性增强（N处于稠环桥头除外）空间效应N由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子难于接近N，碱性减弱分子内氢键分子内氢键当N上孤电子对接受质子形成共轭酸时，如有能与共轭酸上的质子形成分子内氢键的基团存在，即增加了共轭酸的稳定性，碱性增强（对OH的吸引力减弱，使OH自由，碱性增强）。（3）如何用生物碱沉淀试剂检查药材中是否含有生物碱？ (1反应一般在酸性水溶液中进行。 (2沉淀反应需采用3种以上试剂判断阳性结果。 (3有些非生物碱也会生成沉淀，注意供试品的纯化。 (4有些生物碱不

51、会生成沉淀，如麻黄碱、咖啡碱。(4)简述利用生物碱碱性分离生物碱的原理及方法。一、单项选择题1.乌头碱的母核是 A.双苄基异奎啉 B.有机胺 C.肽类 D.二萜类2.小檗碱属于 A.叔胺碱 B.季胺碱 C.酚性叔胺碱 D.酚性季胺碱3.生物碱的沉淀反应条件是 A.酸性有机溶剂 B.酸性水溶液C.碱性水溶液 D.碱性有机溶液4.既溶于水又溶于有机溶剂的是 A.小檗碱 B.轮环藤酚碱 C.阿托品 D.东莨菪碱5.自CHCl3中分离酚性生物碱常用的碱液是 A.NH4OH B.NaOH C.Ca2CO3 D.Na2CO36.毒性最强的是 A.次乌头碱B.乌头次碱C.次乌头次碱 D.乌头原碱7.麻黄碱与

52、伪麻黄碱是 A.差向异构体 B.立体异构体 C.互变异构体 D.顺反异构体8.多数生物碱在植物体中存在的形式是 A.无机酸盐 B.游离状态 C.络合物 D.有机酸盐9.区别莨菪碱与东莨菪碱可用 A.Vitali反应 B.HgCl2试剂加热反应 C.碘化铋钾试剂反应 D.Gibbs反应练习题：二、多项选择题(以下各题均有两个以上答案)1.与生物碱沉淀试剂生成沉淀的有 A.蛋白质B.多肽C.鞣质D.麻黄碱E.苦参碱2.某生物碱碱性弱则它的 A.pKa大B.Kb小C.Ka小D.pKa小E.pKb小3.与去甲基麻黄碱呈阳性的反应是 A.茚三酮 B.CS2碱性硫酸铜 C.碱性硫酸铜 D.碘化铋钾E.氯化

53、汞4.亲脂性有机溶剂提取生物碱时，湿润药材可用 A.NaClB.NH4OHC.Na2CO3D.Ca(OH)2E.NaOH三、填空题1.游离生物碱易溶于（亲脂性有机溶剂和酸水），难溶于（水或碱水）。2.一般生物碱的N原子附近引入斥电子基可使N原子上电子云密度（增大），则生物碱的碱性（增大）。四、判断题(下列叙述正确的划 )1.小檗碱与黄连碱的结构母核均属于原小檗碱型。 2.混合生物碱酸水液，用pH梯度法萃取分离时，溶液pH应该由低到高逐渐递增。 3.次乌头碱是单酯型生物碱，毒性比较小。 五、名词解释1.生物碱的pKa2. 隐性酚羟基3.水溶性生物碱4.霍夫曼降解5.生物碱沉淀试剂 6.两性生物碱

54、 7.诱导-场效应 8.Bohlmann吸收峰六、简答题1.雷氏盐沉淀法常用于何种类型生物碱的分离，写出生成沉淀及分解沉淀的反应式。2.生物碱的TLC用SiO2为吸附剂，展开剂为氯仿甲醇混合系统，如展开后有如有以下现象a化合物Rf值太小、b Rf值太大、c 拖尾 ，应分别采取哪些方法调整？ 3.下列生物碱各属于哪种母核？(大类及小类A.乌药碱 B.吗啡碱 C.小檗碱 D.汉防己甲素 E.氢溴酸东莨菪碱4.生物碱的霍夫曼降解反应要求化合物分子必须具备何结构，不同状态的N原子其裂解产物各是什么物质和三甲胺?5.中药麻黄茎中的生物碱，结构主要为何种类型，它们在溶解度、碱性及性质上与一般生物碱有哪些差异？6.麻黄碱与伪麻黄碱的结构差异是什么，可用哪些方法证明？两者可用何种化学方法区别，用何种方法分离？7.哪两种中药含有较多的小檗碱？8.小檗碱的结构属于哪种类型，有何特点？9.小檗碱的溶解度有何特点，如何用在提取分离上？10.请从结构上解释苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱及氧化槐果碱的性质。11.莨菪碱与东莨菪碱如何鉴别，如何分离？12.阿托品与莨菪碱有何关系？13.某粉末为汉防