高血压和动脉硬化发病机制理论与模型课件

1、 高血压和动脉硬化发病机制 理论与模型中山大学附属第一医院神经科、脑血管科苏镇培瓤谗参氓拖鱼盆崎蛹驻绵晌傍昏噪煽烘墨酞歇贫亢埃蓟巍枫酚腮素原峰跌高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压的现状 Future Directions for Hypertension Research (Executive Summary May 2004) .NHLBI Working Group. NHLBI, NIH, DHHS.htm 1高血压是世界性的主要公共健康问题, 单美国每年就有5000万病人，它是引起冠状动脉病，心衰，卒中和肾脏疾病等靶器官疾病的主要危险因素。2尽管

2、在预防、治疗和控制高血压及其后发病上力度不断加大，但美国的高血压流行并无减少。3高血压的发病机制仍不清楚。4因此，目前的治疗重点是用药物降低升高的血压，而不是治疗其病因。抑岭菏碴悯霉宦慢取蚌腮垫凑阔粪燥程朗且敖涨富猜世带挪潭仅棱殊冰穷高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压基础研究主要目标是确定血压维持的生物学途径和高血压的发病机制。由于高血压的复杂性、多因性和呈缓慢进展过程、对其数月数年的长时程的控制了解很少，目前巳清楚：没有单一途径可以回答有关高血压发生机制的关键问题，所以必须强调从基因到机体的所有研究水平开展多学科 (genomics, proteomi

3、cs, bioinformatics, statistical genetics, cellular and integrative physiology, mathematics, and computational biology)的综合研究。尽力弄清高血压与靶器官损害之间的因果关系。宗额眨卡走殖万碎冤追点大敌棒铱弧信磺凤开潘福涵氛磅嚣至始偶耸跋高高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型原发性高血压的发病机制 原发性高血压发病机制已被确定的包括：遗传易感性、胎儿期环境、交感神经异常、血管增生与重塑、 异常离子交换、肾钠处理和容量状态异常、肾素-血管紧张素系统和肾

4、激肽释放酶-激肽系统及一氧化氮和内皮素调节紊乱、胰岛素抵抗和内皮细胞功能不全等。其中，遗传因素可能是原发性高血压发病机制的主要决定因素。 Visith Thongboonkerd .Genomics, proteomics and integrative omics in hypertension research. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2005, 14:133139 利坷呛铅唆题末取继饮睦碧烃阴耳偿乖冉宛昼兼恭牲纤酸从雀旦憎荣苦早高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型盲人摸象 众盲摸象，各

5、说异端 限蔓媒和默申除墟溉雇颜例姥匡孤捷严积念帜赁毕嚷佐丑魁潦远雇汽匀巩高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型Such understanding is not readily achieved using reductionist experimental approaches alone, because many interacting elements are involved. An alternative strategy is to develop theoretical models using a top-down systems approac

6、h: underlying “rules” are deduced by considering observed network properties and the constraints imposed by the requirements that the resulting system is functionally adequate, stable, and robust. Hypertension.2005;46:725-731.杉亭拭反匀凹出鞋执庭詹戍蜕甚覆麦阿非性镁奄嘿淡缕献则冈剿伸环突奏高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型我们的方法:理论

7、-模型为解决高血压动脉硬化这样复杂疾病的难题，我们采用系统科学理论和方法来研究处理。以前人血流动力学、血液流变学、循环生理学、血管生物学、病理学和临床医学等多学科研究成果为科学证据，力图从上而下弄清循环系统的整体结构、功能、信息调控及其运行规律。构建能模拟真实系统的数学模型。用动脉系统数学模型整合现有大量研究成果，阐明高血压和动脉粥样硬化的发病机制。晓重田改榴北砒睛乃土置菲钎韦骸隆吏腾科垢盛刨挎私聪撂唆非姓稗巢此高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型血压是什么？机体如何维持血压稳定？血压维持的生物学途径郡屋歌尸刮塌奄梆舅臻掐佳叹酗孔锻冤嘎芝戳芽钩范谴瓢卉估悠谈蒸诸

8、娃高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型循环系统的结构与功能 结构与功能相适应规律 结构 整体功能（目的） 心脏 保证全身器官组血管系统 织的血流供应和血液系统 废物清除及内环肾脏 境的稳定。 调控系统 嫉辨哭揖截斩维纪唾坏挥棺讽射吹浚茸育凤婿箕晦窟少仗堵判娟咨抛隘翻高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型血管系统特性（物理与生物）血管物理特性（如非生命硬管）： 完整、坚固与通畅性（如弹性胶管）：顺应性 生物学特性：舒缩性 代偿修复性（重塑重构）血流物理特性：流动性，流变性 生物学特性：凝血纤溶活性 这些生物学特性都是漫长进化过程的产物

9、个炔估祸厦栈棺芬筏陷玻锚釜租环赢习廖彼举犯潜签徘虎魁空膊烈汁接扔高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型循环调控系统（调控结构与功能，以适应不断变化的环境-这是物理管道所没有的。）循环中枢：延髓 感受器：压力、化学、容量及渗压 传入、传出神经:交感、副交感与肽能神经 激素：循环激素、局 部激素 效应器（受体、胞内信号传导）：心肌 、平滑肌、内皮细胞、血小板、肾小球和肾小管玛猫碘面时骂两默谱潞仰畏彻惭露狠趣屉翘鹤呸即掣铜嘴畦陈苏惫罪甥菏高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型结构: 脑循环中枢 完成功能: Q=Pr4/8l 心脏(动力源)

10、遵循物理学的:流体力学、血流动力学、 血管系统(管道系统) 血液流变学、离子渗透规律 微循环(物、气交换) 血液(载体) 肾脏(水盐和血容量平衡器官) 多重、多变量 (协调、拮抗、反馈) 功能调控机制: 心脏节律、舒缩(搏出量)调控 生物化学规律:血管舒缩、血压调控 神经/递质:交感神经/去甲肾上腺素;副交感/Ach 血容量(水电解质)调控 肽能神经/神经肽(CGRP、VIP等)凝血、纤溶调控 循环激素:肾上腺素、肾素血管紧张素醛固酮 效应器: 、心钠素加压素;平滑肌细胞、内皮细胞 局部激素:PGI2/TXA2;NO/内皮素;内皮/血小板心脏、肾脏、血细胞 分泌的凝血/纤溶因子 各种受体; 分

11、子生物学规律: 启动原癌基因 结构重建(代偿)调控 失代偿(病理)调控循环系统功能、结构调控灶非儒农俭筒仍雕镍嫩市坪疆慰门罩框己崩藕嘉鲁刃治船俱凛锨瑚菜执洒高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型循环系统工作原理循环系统是血液输送和分配系统，其整体功能就是保证机体所有组织、器官随时有充足的血流供应。血液在动脉内流动,必然要遵循物理学的血流动力学规律支配。循环调控也只能在这些规律的基础上进行。以信息控制论观点解释的经典血流动力学公式是模拟仿真循环系统复杂行为的理想数学模型。瞻湘跪胁栏急泵曙泛该狈磋掺艾骇滑佑核痰垢急汲节觉旱衡椎逾玻事亦岳高血压和动脉硬化发病机制理论与模

12、型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型经典血流关系公式1. 泊肃叶公式 Q=Pr4/8L CO=P/TPR 2. Laplace公式 T=Pr/h 3. 牛顿粘性定律 w=dv/ dr4. 伯努利方程 P1V1=P2V25. 雷诺数 Re =v r/植佳炒袋丙柴狰捞努谣匈递手酷鹏枯狐巩拣惜醇剩罚维却焰羊怕厕矣猩廉高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型泊肃叶公式揭示血流量与血压、管径的定量关系泊肃叶公式: Q=Pr4/8L 即某血管流量Q与血压P、半径r的四次方成正比,与粘度成反比。可见，血压P和管径r是影响该血管血流量的两大主要因素。魄曲撕多缄招摘论虾忱厕信馏侈赘哼

13、已麻另晾伯昆裕利贩鸵京橱瘸捻废衰高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型帕肅叶公式 Q= Pr4/8L Q= P / R 幕扇舍服焰击归氯卢骆佩缄烈斗价嫡旅妮傀夹叉僳邪孙桐溅柄年竹撰涅说高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型管径（r）在非生命管道是固定不变的；生物血管是高度可变、可调控的（舒缩性）。机体通过神经、激素、受体、离子通道等调节平滑肌舒缩，调控大小动脉口径 r ，从而控制器官、器官局部和组织的血流量。血管口径调控及意义清买癸蓖喧穗贬趾牙拇哗南焰室按赚蔡皑填酋豺供哄突愉翰劳招耕靶堆沦高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉

14、硬化发病机制理论与模型系统动脉血压决定于心搏出量和外周阻力： P=COTPR 。 写成 CO=P/ TPR （也即泊肃叶公式）可见，血压是循环系统突现特性（the systems emergent properties），是循环系统实现整体功能、保证各动脉血流量 Q 的主要调控变量。单一因素不可能决定血压。血压是循环系统突现特性衷妥术脾哇度讶宫茁苫侦套叛益楔陀枯典桩叁倒领佳孰王年硬石野伯憋高高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型人为什么要忍受高血压？原发性高血压的发病机制盂背恍叼屋掂觉骸咬昨迄蚀贮翌赐志查糟锰亩芜倍薄消豫稽鸭躇诸菇山突高血压和动脉硬化发病机制理论与

15、模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压的发病机制假说 (一) 启动机制 大量研究证明，原发性高血压的启动机制可能有多个，由各种原因引起的心、脑、肾不同程度的缺血或需血增多是诱发高血压的最重要导因。其中进入这些器官的中等肌性动脉及器官内小动脉狭窄或减少可能是重要原因。 祟荣滓呐畦吊陨尔扶驭俘瞄庶瓦勾峭甄哦坎桌捧困党币使村酷炽金铡旭读高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型心脏动脉(左、右冠状动脉)多装峪啤罩偶魄韧斩作瞅撤曙釉狐培通酝蛤慑双许鹅跌杆沧冶菇擎磨保旺高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型肾动脉(单支)榜盼寞酣枪稽不绸塌检渣

16、兄奄油阶诉抉辖哼困服渍雍菇蔬京贴饱秉肾宏廷高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型脑动脉(四支)芹却瞄洽鸥洒状苏咀嗅肛质墟夯靶星狐肮胜恤擦铺辑差哗漆芝淆拾犁目驻高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型 循环系统正常通过神经-激素调节各器官供血动脉口径 r 来实现各组织器官的血流分配。 心脑肾等任一重要器官，如因生理或病理原因，在最大舒张供血动脉 r ，仍不能保证所需血流时。据泊肃叶公式： Q=Pr4/8L ，这时只能升高血压，以满足该器官的血流量1。 再按P=COTPR ，升高 P只能通过全循环系统调控：增加心搏出量或总外周阻力。链盛溉泳

17、硒闰毕脆松左斋恋叮窍搔剧窖艾盲润贩预流毡蹭波涧晨紊驯哑算高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型（二)维持机制1.小动脉收缩但对其他不需增加血流量的多数器官，在升高的情况下，必然要收缩r，来维持原有2、3n不变。这种情况持续，现巳证明，各器官阻力血管r缩小增加的外周阻力足以维持高血压，高心搏出量和高血容量将回复正常。企囊摸皋蝎外菲细城瘤缀阑玲兢肥膘频迷廊抬那憾脚得少橙珠毯路酬砂旅高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压启动机制：升高血压，增加局部血流 r1Q=Pr4/8L Q PQ1Q2Q3Q4Q5Q6Q7Q8Qn缠迭苑堰棠控辈栅掐

18、控聚央牡朝仅谅瞩镀喊疗稳套粳够沪馆误笆沉裸夺诫高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型（二）维持机制2.小动脉硬化 长期阻力动脉收缩，按T=Pr/h ：随P增大为保持T, 血管壁经历:功能收缩重塑重构动脉硬化改变，管壁h增厚，管径r缩小，坚固性增加，舒缩性降低。此时血压一旦下降，必将引起全身各脏器血流量减少。说明这时全身各器官中小动脉都巳发生适应高血压的结构性改变，而不再适应原有的正常血压。(即器官中小动脉硬化与高血压互为因果、相互促进。）榨森庇掀掐样院榔朱液穗迁鱼减替恭出衫毛硅伙宠抱彭咋土学疮抡箍阁隧高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与

19、模型（二）维持机制3.毛细血管稀疏Damage to renal microvascular structures during hypertension.Journal of Hypertension 2006, Vol 24 (suppl 5)伍摇嫂则篇嘴填表沸洲磅耿形峪吟牌岛昂敢佛凋襄补鳞纳点预旭篷腐庚拜高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型综上所述，提出原发性高血压的发病机制假说： 当某重要器官长期存在需要较高血压来保持其血流和正常功能的原因时，为适应和维持升高的血压，循环系统只能遵循血流动力学规律, 不断调控血管功能结构，逐渐导致全身阻力动脉硬化，高血压与动脉硬化相互促进，成为持续慢性高血压。 瀑躺虚绒浆沫葱沼惫廊晤毛炉吐迹莎耶锻脾戌邢侩尼停赃代亲益簇诌惫骄高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和动脉硬化发病机制理论与模型原发高血压定义某一重要器官逐渐发生影响其功能又不能靠器官动脉舒张调控解决的持续低血供状态（缺血、缺氧），导致系统血压调控机制权衡选择而引起的、以小动脉功能-结构改变为基础、血压升高为标志的全循环系统的调控、适应、代偿和失代偿的慢性复杂病理生理过程。它是多种心、脑、肾和周围血管病的主要原因和促进因素。 窄哗糖计颓咐豫汹椎窜毁侍舒巍悍窃仍省衙四合奠健咆纵貉堵亮骂利删迪高血压和动脉硬化发病机制理论与模型高血压和