《药学导论》3药动学-zhuliang课件(PPT 112页)

1、药物代谢动力学 Pharmacokinetics朱亮上海交通大学医学院第1页，共112页。Why do me need to know PK? - Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much (3) How often (4) For how long第2页，共112页。Definition药物体内处置 (Disposition)吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)体内药物浓度

2、随时间变化的动力学规律第3页，共112页。PK discusses how a drug is: absorbed (taken into the body) distributed (moved into various tissues) metabolized (changed into form that can be excreted) excreted (removed from the body)第4页，共112页。Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of Dist

3、ributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrug must have necessary properties to be transported from its site of administration to its site of action.Dru

4、g should be inactivated or excreted from the body at a reasonable rate so its actions will be of appropriate duration.第5页，共112页。Example: Penetration of Antimicrobial Agents into Anatomic CompartmentsLevofloxacin achieves skin tissue/plasma peak concentration ratio of 1.4, epithelial lining fluid to

5、plasma ratio of 2.8, and urine to plasma ratios of 67. The failure rate of therapy was 0% in patients with urinary tract infections, 3% in patients with pulmonary infections, and 16% in patients with skin and soft tissue infections TissuePeak concentration ratio to plasma Therapy failure rate (%)Ski

6、n1.416Epithelial lining fluid2.83Urine670To be effective, each antibiotic has to get to where the pathogen is, to penetrate into the infected compartment第6页，共112页。penicillin G, are actively transported out of the cerebrospinal fluid (CSF) and achieve CSF concentrations of only 0.5-5% of that achieve

7、d in plasma第7页，共112页。第8页，共112页。Drug at action siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime20406080100用药后药物在体内量的变化曲线% of dose第9页，共112页。第 一 节 药物分子的跨膜转运Drug Transport 第10页，共112页。一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散第11页，共112页。水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道受流体静压或渗透压的影响肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48, 仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过, 分子量100者即不能通过肾

8、小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 滤过(Filtration)水溶性扩散第12页，共112页。第13页，共112页。 绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性 受药物理化性质和pH影响 分子量小 脂溶性高 非解离型 极性小的 容易透过 存在离子障(ion trapping)现象简单扩散脂溶性扩散第14页，共112页。The non-ionized molecules usually are more lipid soluble and can diffuse readily across the cell membrane. In co

9、ntrast, the ionized molecules usually are less able to penetrate the lipid membrane because of their low lipid solubility, and passage will depend on the leakiness of the membrane related to the membranes electrical resistance.第15页，共112页。Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药 ：碱性药：pH和pKa

10、决定药物分子解离多少pKa-pHHendersonHasselbalch equation第16页，共112页。 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa = 2= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102第17页，共112页。弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜第18页，共112页。主动转运 (Active trans

11、port)逆浓度梯度，耗能需要载体载体对药物有选择性饱和性 竞争性第19页，共112页。易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 需特异性载体顺浓度梯度，不耗能第20页，共112页。膜动转运（cytosis/pinocytosis）胞饮（pinocytosis）药物通过膜内陷小泡进入细胞胞吐（exocytosis）药物通过胞裂外排由细胞内转运至细胞外This mechanism is important for the transp

12、ort of some macromolecules (e.g. insulin, which crosses the blood-brain barrier by this process), but not for small molecules. 第21页，共112页。第22页，共112页。二 药物在体内的存在形式游离型（free）结合型（bound）Transmembrane movement of drug generally is limited to unbound drug; thus drug-protein complexes constitute an inactive

13、reservoir of drug that can influence both therapeutic as well as unwanted drug effects.第23页，共112页。第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第24页，共112页。吸收药物由给药部位进入全身血循环的过程存在于除静脉给药方式外的所有其它给药途径途径：oral, sub-lingual, injection, inhalation, rectal, intra-vaginal, intra-nasal. topical

14、 ?吸收快慢次序：血管内吸入舌下直肠肌肉内皮下口服皮肤第25页，共112页。第26页，共112页。口服 The oral route (PO) is usually preferred.AdvantagesThe safest, most convenient, and most economicalDisadvantages Limited absorption of some drugsIrritation to the GI mucosaDestruction of some drugs by digestive enzymes or low gastric pHIrregulariti

15、es in absorption or propulsion in the presence of food or other drugsThe need for cooperation on the part of the patientFirst pass elimination.First pass metabolism of a drug can be avoided by sublingual administration and partially avoided by rectal administration.第27页，共112页。小肠吸收消化道吸收最主要部位吸收面积大血流量丰

16、富，毛细血管壁通透性强药物与之接触时间长小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性环境胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07第28页，共112页。pH of Selective Body Fluids第29页，共112页。血液循环示意图第30页，共112页。首过消除(Presystemic/First-pass eliminaiton)药物由用药部位到达全身血循环前被组织器官代谢损失掉一部分的现象 代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物第31页，共112页。Fi

17、rst passmetabolism of drugs may occur as they cross the intestine or transit the livereg: nitroglycerinOther drugs may be destroyed before absorptioneg: penicillinSuch reactions decrease delivery to the target tissues第32页，共112页。静脉注射给药（Intravenous） 直接将药物注入血管不存在“吸收”过程，无“首关消除”肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular a

18、nd subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过第33页，共112页。注射给药特点The administration of injection are technically more difficult and usually must be performed by a heath care professional.A. advantages include:(1) a faster onset(2) more reliable absorption(3) no first pass metabolismB. Dis

19、advantages include:(1) more difficult administration.(2) pain or necrosis at the site of injection(3) possibility of infection(4) toxicity from a bolus intravenous injection(5) necessity of dissolving the drug if given intravenously.第34页，共112页。呼吸道给药通过喷雾或气雾给药方式大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收气体和挥发

20、性药物直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大（肺毛细血管面积80m2 ）第35页，共112页。舌下、直肠给药局部给药经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久经粘膜吸收快于皮肤口腔、鼻、支气管、直肠、阴道皮下缓释给药第36页，共112页。影响药物吸收的因素药物理化性质和剂型首过消除给药途径甘露醇 ivgtt, po硫酸镁 ivgtt, po药物/食物相互作用Environmental pHBlood flow to the absorption siteTotal surface area available for absorptionCo

21、ntact time at the absorption surfaceExpression of P-glycoprotein第37页，共112页。药物吸收定量参数达峰时间（Tmax）达峰浓度（Cmax）曲线下面积（AUC）生物利用度（F）第38页，共112页。2. 分布 （Distributation)药物从血循环到达全身各个组织的过程规律：先“分布”，然后“再分布”分布部位存在选择性在血液循环和器官组织中浓度可达动态平衡前者间接反映靶器官药物浓度后者决定药物效应和毒性强弱血药浓度预测疗效强弱第39页，共112页。第40页，共112页。第41页，共112页。 脂溶性 组织器官血流量 组织结

22、合、分布的选择性 血浆蛋白结合率 体液pH和药物离解度 体内屏障Factors modulating drug distribution:第42页，共112页。第43页，共112页。血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DD可逆性（Reversible equilibrium）可饱和性（Saturable）DP（Non-permeable）不能透过细胞膜，不能产生药效 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）DP DP第44页，共112页。第45页，共112页。强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类保泰松、水杨酸类

23、、苯妥英钠乙胺嘧啶速尿磺胺类、水杨酸类 磺酰脲类降血糖药 香豆素抗凝血药奎宁甲氨喋呤 血糖过低 凝血时间延长、出血奎宁毒性增强甲氨喋呤毒性增强 对血浆蛋白质结合有相互作用的药物第46页，共112页。思考血浆蛋白结合率高的药物药量增加超过蛋白结合能力后，再增加药量，则.?血浆蛋白结合率高的药物联合应用时,.?血浆蛋白含量降低或变质后,.?第47页，共112页。 绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性 受药物理化性质和pH影响 分子量小 脂溶性高 非解离型 极性小的 容易透过 存在离子障(ion trapping)现象简单扩散脂溶性扩散第48页，共112页。 A +

24、 H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量100001总量101第49页，共112页。第50页，共112页。弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜第51页，共112页。弱酸性药物苯巴比妥中毒,用碳酸氢钠解救的理论依据？问题：第52页，共112页。血脑屏障 (Blood-b

25、rain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成第53页，共112页。大分子、脂溶度低的药物难透过有中枢作用的药物脂溶度高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)第54页，共112页。Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of thienamycin following an intravenous dose (25 mg/kg) in normal or meningitis rabbits55第55页，共112页。代谢（生物转化,

26、 Metabolism, Biotransformation）：Animals have evolved complex systems that detoxify foreign chemicals (xenobiotics)部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应，Phase I and phase IIBoth phases decrease lipid solubility, thus increasing renal elimination56第56页，共112页。The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic

27、drugs that readily cross cell membranes and are reabsorbed in the distal convoluted tubules.Therefore, lipid-soluble agents must first be metabolized into more polar (hydrophilic) substances in the liver using two general sets of reactions, called Phase I and Phase II第57页，共112页。 I期反应（Phase I）：氧化、还原、

28、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物第58页，共112页。Phase I reactions convert lipophilic molecules into more polar molecules by introducing or unmasking a polar functional group, such as OH or NH2. Phase I metabolism may increase, decrease, or leave unalte

29、red the drugs pharmacologic activity.Reversal of order of the phases: Not all drugs undergo Phase I and II reactions in that order. For example, isoniazid is first acetylated (a Phase II reaction) and then hydrolyzed to isonicotinic acid (a Phase I reaction).第59页，共112页。60第60页，共112页。61 The two phases

30、 of drug metabolism第61页，共112页。I期反应（Phase I）are catabolic（氧化、还原、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)）the products are often more chemically/pharmacologically reactive and hence, paradoxically, sometimes more toxic or carcinogenic than the parent drugoften involve a monooxygenase system in which cytochrome P

31、450 plays a key role62第62页，共112页。The cytochrome P450 monooxygenase systemthe enzymes are haem proteinsthe reduced forms combine with carbon monoxide to form a pink compound with absorption peaks near 450 nm 选择性低变异性、个体差异大可被诱导或抑制63第63页，共112页。Examples of drugs that are substrates of P450 isoenzymes64Is

32、oenzyme P450Drug(s)CYP1A2Caffeine, paracetamol (NAPQI), tacrine, theophyllineCYP2B6Cyclophosphamide, methadoneCYP2C8Paclitaxel, repaglinideCYP2C19Omeprazole, phenytoinCYP2C9Ibuprofen, tolbutamide, warfarinCYP2D6Codeine, debrisoquine, S-metoprololCYP2E1Alcohol, paracetamolCYP3A4, 5, 7Ciclosporin, nif

33、edipine, indinavir, simvastatin第64页，共112页。Phase 2 reactions also normally terminate the biological activity of the drug, although for drugs like morphine and minoxidil, glucuronide and sulfate conjugates, respectively, are more pharmacologically active than the parentSince the rate of conjugation is

34、 faster and the process leads to an increase in hydrophilicity of the drug, phase 2 reactions are generally considered to assure the efficient elimination and detoxification of most drugs第65页，共112页。Human CYP Enzymes Important in LiverMetabolism of Drugs a第66页，共112页。质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性

35、代谢物第67页，共112页。CYP2C19活性状况决定PPI血药浓度第68页，共112页。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比第69页，共112页。药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性 (引起耐药) 交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物)药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日药物代谢酶的活性可被诱导或抑制第70页，共112页。2009.012009.032013.05 The FDA, EMA, a

36、nd CFDA issued warnings with regard to the concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors “合用某些质子泵抑制剂会降低氯吡格雷的疗效，增加血栓不良事件，其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最为明显。”问题奥美拉唑和氯吡格雷的作用机制各是什么？奥美拉唑为何会影响氯吡格雷的疗效？临床上为何特别关注药物间的相互作用？第71页，共112页。4. 排泄 (Excretion) 肾脏消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等特点：多属被动转运，少数属于主动转运排泄或分泌器官中，药物浓度较高时既有治疗价值，又可能

37、产生不良反应排泄器官功能变化对药物作用有影响第72页，共112页。 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿 1ml/min肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收第73页，共112页。药物及代谢物肾脏排泄方式肾小球滤过血液中绝大部分游离药物可被滤过肾小管主动分泌遵循主动运输规律：竞争、饱和.肾小管被动重吸收符合被动转运规律：脂溶性、解离度小.改变尿液pH值影响重吸收第74页，共112页。由肾小管主动分泌排泄的药物第75页，共112页。尿液pH值对药物排泄的影响第76页，共112页。LiverGutFeces excretionPortal

38、 vein胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第77页，共112页。 治疗胆道感染 有肝肠循环的药物作用明显延长中止肝肠循环,促进药物排出,可解毒(如强心苷)。 意义:第78页，共112页。药物体内各过程的相互联系第79页，共112页。 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration第80页，共112页。时 间口 服静脉注射一、一次给药血浆药物浓度 (mg/L)第81页，共112页。药物浓度-时间曲线常用血浆药物浓度-时间曲线药物及其代谢物体内过程之媒介药物

39、作用靶组织、靶器官、各种体液和组织中药物浓度与血中药物浓度保持一定的比例关系采集样本较其他方便第82页，共112页。hrs峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量Area under curvePlasma concentration第83页，共112页。二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达

40、有效范围Css-max MEC第84页，共112页。Examples of drugs where therapeutic drug monitoring (TDM) of plasma concentrations is used 85CategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine, tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium, several antiepileptic drugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineopl

41、asticsMethotrexate第85页，共112页。药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5% 94% 97%第86页，共112页。药物消除动力学 Elimination Kinetics第87页，共112页。 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：消除速率常数(Rate constant for elimination)

42、血浆药物浓度时间零级一级零级一级第88页，共112页。一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比t第89页，共112页。二、零级消除动力学Ct=-k0t+C0 t1/2=0.5C0/k0第90页，共112页。 血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率) = -Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变第

43、91页，共112页。一级与零级消除比较一级零级衰减方式恒比恒量肝药酶不饱和饱和半衰期不受药物初始浓度影响与药物初始浓度正相关第92页，共112页。药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics 第93页，共112页。峰浓度 Cmax，达峰时间 Tmax血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度第94页，共112页。曲线下面积 AUC时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量hmg/ml第95页，共112页。消除速率常数（k or ke）表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分

44、比，单位为时间的倒数。如某药的k0.2h-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20一级消除动力学时，k为一常数。是衡量药物消除快慢的一临床常用参数计算：k0.693/t1/2第96页，共112页。消除半衰期（Half-life, T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学T1/2 = 0.693/k与浓度无关，为恒定值第97页，共112页。反映药物消除快慢固定剂量、固定时间给药经5个t1/2血药浓度达到稳态一次用药后经5个t1/2体内药量消除97%决定给药间隔时间肝肾功能 t1/2意 义第98页，共112页。 零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 给药剂量越大，半衰期越长 T1/2 = 0.5 C0/k第99页，共112页。清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的