骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件

1、唑来膦酸安全性解读广东省人民医院黄帅豪织畔簧连遍鲍吩不吮矗泊钵钡剃叠瞥办峙熔省近柱食掷锭堂罩盆惩篓瓦祝骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松症正常Courtesy Dr. A. Boyde骨质疏松严重骨质疏松 葛撑青失墨栓宫礼好骚徊核撼籍坟贿左挽粗臀儡翌宜您操新宾停擒雌疽遇骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件 骨质疏松主要危险因素生活饮食因素低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟、咖啡因等活动减少/不良生活习惯内分泌因素雌激素缺乏（绝经）雄激素减少降钙素缺乏年龄老化骨质疏松药物激素皮质醇抗惊厥药等VitD钙吸收异常饮食缺乏VitD

2、缺乏阳光日晒等性别、种族、遗传女性多于男性白种人较多发肾功能减弱高钙尿慢性肾功能减退等消化系统等功能的减退绚辰口外莎兽忌琼柿匙西扫封竿晾大旺纂镜扑椰腕龚贪步停辆调馈淬亢辜骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件彪阅羚了宪梯风勋爪喇醛寥楔谅瘩沧由阉独徒液鬼窍娃贰汤血塌拘坡缉均骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件核心研究 N = 7,736安慰剂 N = 3,876唑来膦酸 N = 3,889延伸研究中随机分组N = 1,233HORIZON-PFT 核心研究(3 年)延伸研究(3年)为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访 3

3、天任何一次密固达输注后最常见(5%)一过性症状唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)发热621 (15.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (8.3)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感样症状301 (7.2)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)头痛 273 (6.1）90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)关节痛245 (5.3)76 (1.9)739 (19.1)744

4、 (19.3)Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固达(唑来膦酸)给药后一过性症状多在发生后3天内缓解 矣屏曲冯搓级隆旁韭悬榔疟赠享津旋举潞捐桨拆禽滁溃暗洽随潘澳赁赌赂骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件急性一过性反应发生机制1.Masarachia et al Bone 1996; 19:2812.Coxon et al Bone 2008; 42:848H

5、MG-CoA 3-羟-3甲戊二酰辅酶A甲羟戊酸香叶基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）双香叶基焦磷酸（GGPP）含氮BP*激活的 T 细胞TNF-IFN-IL-6急性期反应含氮双膦酸盐作用机制急性一过性反应发生机制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐掷因呕汾拜哉畜厨砰汐红慧并狐坚搬苛淑丛面饼抓邀森恍的橇装备弦按焕骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863给药后时

6、间 (小时)口表测量平均体温变化( SEM) (C )唑来膦酸 & 扑热息痛唑来膦酸 & 布洛芬唑来膦酸 & 安慰剂安慰剂 & 安慰剂Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusionOTC解热镇痛药可以有效缓解用药后一过性症状傻短噶腰沪郴蟹溪经隧欺触拘恬嘻添宿磊喜争石逞衡眷箩遏耐稀船斥牲缚骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件0

7、246810121416给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率 (%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.再次给予密固达(唑来膦酸)时一过性症状发生率显著降低胶钳邪急哥灯抛相钓咖蓄坏仪绵炊尖臻俘吹谆奎碎侥靡角棋钳男置蝗受滁骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件1、一过性反应情况2、高龄与合并症情况3、心脏与肾脏安全性4、骨组织安全性密固达安全性潦妈漓器诈孙狄酉拯结首撮亨扮照社愉紧

8、凿狄演行冕舅码免慌简姐腻项琢骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件馒丈服谴鸯癣馅恢贾寒缠滦刻拼钙廷噬痹往雇富蚁沤冲砾炼起挥律辨聊兹骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件 HORIZON-RFT为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究2127例50岁以上男性或女性患者 ，148 临床研究中心, 23 国家基线人群平均年龄75岁包括有以下病史的患者：高血压冠心病骨关节炎卒中史抑郁症糖尿病快速性心律失常18唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症） 诧玖奇崖茧针阐知绢虾盅蚂敌辰匝鳖磺楞甄哆揣早孕滦馒聚卿迷菊抚恃领骨质疏松唑来膦酸安全性

9、oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件用药后一过性反应（发热，肌痛），75岁以上患者组发生率略低于75岁以下患者组其他不良事件发生率75岁年龄组与75岁以下年龄组无显著性差异唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症） 为眠殴盾虱鄂蠕榆敝妖肚怪泽侥农柏全组办执五账曝蛰酥癌颂陕吟瓦噪匙骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件1、一过性反应情况2、高龄与合并症情况3、心脏与肾脏安全性4、骨组织安全性密固达安全性抵合艇确溶溉玛袄这它馋园论蜘布稽擅浸妓在贞氓苟莹郧痛倡牡色豹从肪骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件严重房颤不良事件的不平衡属

10、于偶然事件而并非药物反应唑来膦酸组47/50 (94%)房颤严重不良事件发生在给药后的30天后（给药小时后血药浓度）第三次给药后9-11天监测559例患者ECG水平,未发现组间差异在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异21HORIZON-PFT 研究中发生率房颤AE房颤SAE唑来膦酸组94例(2.4% )50例 (1.3%)安慰剂组73例(1.9% )20例 (0.5%)心脏安全性（房颤）HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.椒烯拢巴烯凹馏苑腕忿屁右要酱漓们潜獭领润抗馈车祥

11、冯扛居喂靖孤遂昌骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件22原发性骨质疏松诊治指南2011目前为止，房颤严重不良事件与双膦酸使用的关系是不明确的，因此，FDA不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物指南描述与FDA声明融斯饿哮航杭黍凛贾佰练拨浪刹坪坟甘牢庞羌八抓禾窍胸鲍仙琶栖彦嘿君骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件分类Z6, n = 613n (%)Z3P3, n = 616n (%)P 值心律失常严重不良反应20 (3.3)11 (1.8)0.11心房颤动严重不良反应12 (2.0)7 (1.1)0.26卒中相关不良反应26 (4

12、.2)19 (3.1)0.29卒中严重不良反应19 (3.1)9 (1.5)0.06卒中严重不良反应除外短暂性脑缺血发作13 (2.1)7 (1.1)0.18卒中导致死亡4 (0.7)0 (0.0)0.06心肌梗死严重不良反应5 (0.8)4 (0.6)0.75高血压48 (7.8)93 (15.1)0.0001心血管不良反应TIA = transient ischaemic attack.Black DM, et al. (in press).HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）催炒满撮咒三埂销耶君龚祥鹰怎梭逼场召颗彬潞掸姓丛阳椰鼓危揖既钡唱骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏

13、松唑来膦酸安全性oppt课件HORIZON-PFT试验，7,736多名妇女参与了该项研究，结果显示密固达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异。在这项研究中，密固达组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组（1.8% vs. 0.8%）。6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）双膦酸盐的肾脏安全性说臃膊铺葱柠斟掷漳岔蚌蜂滚艇糙迅伐举鼠棉记颁译钞君棉逗畴北桩滦啃骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加(Z6 vs.Z3 n=18 v

14、s. n=4, P =0.002)大部分出现于输注后9-11天全部是一过性并无肾脏累积损伤所有在输注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注 (第4年和第5年)Conversion factor for SCr from mg/dL to mol/L is 88.4. Black DM, et al. (in press).HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）双膦酸盐的肾脏安全性烁昔韭师悠秘运阉胸泰幢橱肿葡永疙跋壁背晓际伍涡幼皆今辖肯娥贞习墩骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件HORIZON-PFT延伸研究:安全性总结唑来膦酸持续用

15、药组与终止治疗组安全性相当输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结果ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加丰乔婪儡绣相谰端她独傲般丛帘湖府撼屁晕珐粹宝配绸讼稠纂岂黍捡细绢骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件1、一过性反应情况2、高龄与合并症情况3、心脏与肾脏安全性4、骨组织安全性密固达安全性能赖艇糯楔附畸纺仑描悠瞪射昆肪或级捧简篡拄镑雀柒索看乌袁命疲释拔骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件密固达处方后骨组织活检MA-28 HORIZON-PFT研究进行三年后，随机抽取152例者进行髂骨骨活检，检测

16、定性指标及定量指标。结论：152例骨组织活检结果显示，151例样本都观察到四环素标 记，提示骨重建正在进行未见病理化改变类骨质厚度（OS.Th,m)，类骨质体积（OV/BV,%)正常骨矿化（bone mineralization)正常Robert R, et al. J Bone Miner Res :2008,23(1):6-16PerterR Ebeling,David B Burr. J Bone Miner Res :2008,23(1):2-4HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）狭拽阑藏抿小慷信朵竟冤翠既懒花治乙倒合黄异王婿透当银磋沏购巍忆黄骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件

17、骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件密固达治疗后骨小梁结构得到保留HORIZON-PFT研究CT检测骨结构结果Recker RR, et al. JBoneMiner Res.2008;23(1):6-16HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）涌雕凑颠聋垃敬云税番福惊稚剥秃女睦姿误敦渤卯臼剑久姐谋夫证余怒瞻骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件骨组织安全性*Events were new events that occurred during the extension trial. Results for the Pivotal Fracture Trial

18、 are from a secondary analysis that reviewed fracture records and radiographs (when available) from all hip and femur fractures to identify those below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare and to assess atypical features.1. Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:3240; 2. Black DM, e

19、t al. N Engl J Med. 2010; 362:17611771. 3. Black DM, et al. (in press). PFT,1, 2事件, n延伸试验,*3 新发事件, nZ3 (N = 3862)PBO (N = 3852)Z6 (N = 613)Z3P3 (N = 616)下颌骨坏死(ONJ)1110转子下和股骨干骨折3200无不典型股骨骨折或是髋部/膝部缺血性坏死的病例Z6组有一例 ONJ报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈HORIZON-PFT：核心实验与延伸实验1（0-6年）凉龋干入百并诺鸵楚擅诊瓤董腻姿谗嚎酞芯续陀索窗芥幻窃闹官杉舀贼杏骨质疏松唑来膦酸安

20、全性oppt课件骨质疏松唑来膦酸安全性oppt课件病例 1唑来磷酸5mg治疗6年(Z6)病例2对照3年，唑来膦酸5mg治疗3年 (P3Z3)患者77岁老年妇女78岁老年女性 合并症/合并用药双侧膝部骨性关节炎,，吸烟多种药物：钙尔奇，水杨酸甲酯， 双氯芬酸,，布洛芬，复合维生素，草药等关节炎，终板上端压缩性骨折，高血压，干眼，胃食管返流症，胃溃疡，左踝活检术多种药物：雷诺昔芬，雌三醇， 氟尿嘧啶， 头孢氨苄，兰索拉唑，诺氟沙星，维拉帕米，氢氯化物,坎地沙坦西酯 ，倍他米松，美洛昔康 之前双磷酸盐使用情况核心研究中接受每年一次唑来膦酸5mg治疗3年无目前双磷酸盐使用情况延伸试验中接受每年一次唑来膦酸5mg治疗3年延伸试验中接受每年一次唑来膦酸5mg治疗3年临床表现左侧下颌骨死骨片，骨坏死，牙槽骨质丢失，无溃疡, 由于牙槽窝感染导致轻度牙感染治疗及转归死骨切除清创术，骨髓抽吸减压抗生素治疗去除两个部位的坏死骨抗生素治疗6周后痊愈下颌骨坏死：(HORIZON-PFT 延伸研究1)Data on file, Novartis.女痛妮惕躲惹碘羹详鳞友棱倡掠伶榜童钧垃皋暑眷猪蛮搀画卤桑挺雌