药品GMP检查员培训讲义

1、药品GMP检查员培训讲义吉林省药品医疗器械认证管理中心2006.1第一部分我省药品GMP认证基本情况2药品生产企业基本情况根据2005年底药品生产许可证换证统计，我省现有药品生产企业301家，其中：原料药与制剂企业数240家，中药饮片生产企业12家，空心胶囊生产企业6家，药用辅料生产企业9家，医用氧生产企业21家，熊胆粉生产企业11家，体外诊断试剂企业2家 。 3GMP认证基本情况到目前为止，全省通过GMP认证企业数243家，其中：原料药与制剂企业238家，中药饮片生产企业1家，医用氧生产企业1家，体外诊断试剂企业2家。组织实施GMP认证现场检查400余次，其中省内认证250次，已完成GMP认

2、证的阶段性工作2005年共省内共认证106次，其中：国家认证18次，省里组织认证88次，认证中心成立之后组织实施现场检查46次。2005年开展了医用氧、中药饮片认证试点工作，并实现了零的突破4历年认证数情况统计1998年1户企业（车间）通过GMP达标1999年2户企业（车间）通过GMP认证2000年16户企业（车间）通过GMP认证2001年28户企业（车间）通过GMP认证2002年49户企业（车间）通过GMP认证2003年66户企业（车间）通过GMP认证2004年140户企业（车间）通过GMP认证2005年106户企业（车间）通过GMP认证目前全省已有243户企业通过GMP认证。5实施GMP取

3、得的主要成绩2000-2004年五年间，全省GMP改造共投入80亿元，平均每户企业投入3600万元，厂区面貌、生产条件焕然一新。药品生产企业质量管理体系初步建成，平均每户企业建立管理文件千余份。规范了药品生产行为，强化了企业的质量意识。药品的合格率逐年上升。 促进了企业组织结构和产品结构的调整，提高了参与市场竞争的能力 。全省有40余户药品生产企业被淘汰。锻炼和培养了一大批药品生产管理人员和技术人员6存在的主要问题企业法律意识淡薄，违法违规生产问题应时有发生。药品监管的法律、法规还不完善，新的问题不断出现。诚信建设需要进一步加快，企业自律意识需要进一步提高。企业为认证而认证，实施GMP的精神和

4、理念并没有真正贯彻落实下去，认证后存在管理滑坡的问题。企业人才流失严重，制度保障缺乏连续7认证工作 -对在2005年进行GMP改造收尾企业的认证 -新建企业、新建车间、新增生产线、新增剂型企业的认证 -五年认证到期企业的认证 -医用氧、中药饮片企业的认证监督检查 -跟踪检查、有因检查、专项检查、飞行检查 -日常监管的力度将进一步加大 -通过监督检查，促进GMP的深入实施，巩固实施GMP成果宣传、培训、交流工作 -检查员培训、交流、提高 -行政相对人的培训：中药材鉴别和中药饮片炮制加工；再验证的开展 -利用网络的互动、便利条件，开展问题研讨、经验交流、个案分析2006年实施GMP工作要点8实施G

5、MP的基本要求使企业真正认识到实施GMP的重要性和意义，变成企业的自觉行动实施GMP不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提高企业信誉保证在法律的底线上实施GMP，确保生产出合格的产品保两头、带中间，规范药品生产行为 -从原料来源抓起。原料、直接接触药品的包装材料来源要合法，质量要有保证 -保证最终产品质量。成品要按规定的项目进行全项检验，各项指标应在标准的控制范围内 -对生产过程进行全面控制，保证生产合格的产品9第二部分已通过GMP认证企业存在的问题10实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束

6、之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才11培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。12岗位职责不能有效贯彻岗位职责内容不全面，部门责任不清。工作有随意性，重要工作没有授权。人员岗位调整不履行审批手续。质量管理部门不能按规定履行职责。不能按规定程序处理质量问题。13厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备

7、不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。14空调净化系统不按规定运行生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。上班后才开空调，没有考虑自净时间。不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换15先进的设备不能合理使用不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。认证后已淘汰的设备又重新使用。设备改变不进行再验证。对设备缺乏必要的保养和维护16水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清

8、洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于65循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。17物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。18取样不符合规定取样环境不符合要求。取样数量不足。取样后内包装没有密封。取样后未贴取样证。开包的取样产品没有优先使用19现场卫生不符合要求生产中的废弃物不能及时处理。水池、

9、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。消毒剂不能定期更换。20人员卫生存在的问题新招录员工未经体检上岗。体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。21不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。22问题讨论哪些项目需要开展再验证？（强制性再验证、周期性再验证、变更性再验证）2

10、3问题讨论1、空气净化系统？2、纯化水、注射水系统？3、灭菌设备（干热、湿热、隧道）？4、培养基模拟分装试验？5、设备变更、工艺改进、主要原辅料供应商发生变化？6、清洁验证？24文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。25批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、

11、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。26生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识。27生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算

12、方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强 。28生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查隐瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生29问题讨论哪些情况属于生产偏差?30问题讨论生产过程偏离了工艺参数的要求物料平衡超出了平衡限度环境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理31生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的

13、除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。32一个偏差调查的实例批号*的#注射液无菌出检结果呈阳性偏差调查： 1、操作偏差：当天无菌检查结束后，操作人员报告，操作人员的手碰到针头，并在记录中说明。在培养3天后发现真菌培养基（TSB）长菌，5天后细菌培养基也长菌了。 2、鉴别：经鉴定TGB、TSP培养基的污染菌均为人表皮葡萄球菌 3、环境监测结果：环境监测结果符合要求 4、灭菌工艺参数：检查灭菌温度曲线符合要求，Fo值大于11 5、灭菌冷却水：检查灭菌冷却水微生物数量小于1CFU/100ml，合格偏差分析： 1、属于操作偏差，人手

14、污染了进样针头 2、污染菌为人表皮葡萄球菌，是无菌室常见菌 3、灭菌结果及参数表明，灭菌工艺是可靠的纠偏措施：该批产品无菌初检，存在操作偏差，初试无效，需要进行复试，以复试结果为准。 33质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。34留样不符合规定成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。35检验报告不规范不按法定标

15、准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。36自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。37对药品生产过程存在的质量问题的分析对原料控制存在的问题： -中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格； -中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。 -中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证； -提取

16、工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料”问题不能有效解决 -挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法； -化学原料药不按含量折算投料，低限投料；38包装材料选择存在的问题： -直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装； -包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标； -胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标； -灭菌制剂使用回收的容器 -自制包装容器没有按规定注册 -擅自包装物内放入其他未经注册的物品39生产过程存在问题： -直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标； -浸膏干燥工艺

17、不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生“炭化”颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格； -批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀； -在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失； -口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格； -对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不合格 -无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌； -灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底 -工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。40质量控制存在问题： -产品不按规定进行全项检

18、验； -缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等； -检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对； -不按检验周期出检验报告； -不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题41其它违法违规生产的问题 -未经审批，擅自委托加工 -擅自更改批号、生产日期 -超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证） -不在GMP认证的车间内生产 -从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉 -无批准文号自己生产原料药 -包装印刷不符合国家有关规定42第三部分五年期到期重新认证应注意的问题43五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区别 首次GMP认证一般是对新建企业或新改

19、造车间进行检查，厂房是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企业组织机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针对“未来的管理”，具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件和管理方式能否为将来生产出合格的产品提供可靠的保证； 五年期重新认证则是对企业实施GMP情况进行的全面追溯检查，主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体系的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对“过去的管理”，具有追溯性，也就看企业能否按GMP要求组织生产，各种制度能否有效地贯彻执行。 相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新

20、认证则是实施GMP效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施GMP的真实情况。44五年期重新认证现场检查的要求五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的五年期重新认证是对企业五年来实施GMP情况进行全面追溯检查检查要突出重点,不能面面俱到前次认证存在问题的整改情况注重过程控制和偏差处理注重再验证开展的实际效果注重对产品质量问题的追溯五年到期重新认证主要检查的是实施GMP的效果和文件制度的执行情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要看三批工艺验证记录。45五年期到期重新认证应注意的一些问题企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMP文件执行的连续性。如果调整组织

21、机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要到省级药品监督管理部门备案。培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位调转都要及时进行培训要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的“硬件”缺陷项目要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时修复和更换。如

22、果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还要按规定报省药监局审核备案。46对水系统和空气净化系统要按规定进行监测和运行。 水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，也是GMP检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续使用3-5年需要更换一次）。 水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况 洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理 47仓库的储存条件要符合规定。2005版药典对储

23、存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。 药典规定：常温：10-30，阴凉：20以下，冷处2-10再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应用于指导生产。48文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出

24、问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点49问题讨论你认为五年期再认证应重点检查哪些环节？50问题讨论 1、人员队伍是否稳定 2、管理制度是否有效执行 3、厂房、设施是否得到维护和保养 4、文件是否按规定进行了修订 5、是否认真开展了再验证 6、对生产过程的偏差是否进行了

25、调查处理 7、质量管理部门是否履行了职责 8、其它还有哪些方面51第四部分如何开展药品GMP认证跟踪检查52法律法规的要求药品管理法第六十八条：药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。药品生产监督管理办法 第四十条监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况，监督检查包括药品生产许可证换发的现场检查、药品生产质量管理规范跟踪检查、日常监督检查等。第四十一条各级（食品）药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查

26、结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。53法律法规的要求药品生产质量管理规范认证管理办法的规定： 第二十四条（食品）药品监督管理部门应组织对取得药品GMP证书的药品生产企业实施跟踪检查；省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责对本辖区内取得药品GMP证书的药品生产企业进行跟踪检查，跟踪检查情况应及时报国家食品药品监督管理局。 第二十五条（食品）药品监督管理部门应制订年度跟踪检查计划，并报国家食品药品监督管理局。 第二十六条（食品）药品监督管理部门组织跟踪检查，应制订检查方案，记录现场检查情况。检查结束后，向被检查企业发放药品GMP认证跟踪

27、检查意见（见附件4）；被检查企业不符合药品GMP认证检查评定标准的，按药品生产监督管理办法的规定，收回相应剂型的药品GMP证书，并予以公告，同时，由企业所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门按照药品管理法及有关规定处理。 54跟踪检查组织方式 药品GMP认证跟踪检查由省食品药品监督管理局统一组织，省药品医疗器械认证管理中心负责制定现场检查方案、确定跟踪检查企业名单、组织实施现场检查工作。其中生物制品、国家局或省局受理的有因举报以及省局认为需要由省里组织跟踪检查的企业由省药品认证中心组织进行现场检查，其它药品生产企业跟踪检查委托各市、州药监局组织进行现场检查（具体跟踪检查企业名单由省药

28、品认证中心统一下达）。552006年跟踪检查范围生物制品生产企业；“药品GMP证书”已到两年期企业；有因举报或协查频率较高的企业；2004年、2005年国家和省两级质量公告有假、劣药生产行为的企业；56跟踪检查时间安排今年跟踪检查时间不集中安排，省里组织跟踪检查企业根据药品GMP认证检查和药品监督工作需要统一安排，采取飞行检查方式；市、州局组织跟踪检查可结合日常监督检查工作需要自行安排，但要在年底前结束。药品GMP认证跟踪检查每户企业2天时间，个别生产规模较大企业时间可延长1天。57跟踪检查要求检查组一般由2-4人组成，实行组长负责制，明确检查员分工。省里组织的跟踪检查，市、州局可选派一名观察

29、员参加，负责跟踪检查的协调和联络工作，市、州局组织的跟踪检查组至少要有1名国家GMP检查员。 跟踪检查参照药品GMP认证程序进行，首次会议确认检查范围，落实检查日程，宣布检查纪律。末次会议由检查组长向企业通报检查情况，被检查企业可安排有关人员参加。对跟踪检查的每一户都要制定现场检查方案，检查时按照药品GMP认证检查评定标准记录缺陷项目，并形成跟踪检查报告,检查结束后由检查组全体成员在企业药品生产许可证副本“监督检查”栏下签字，记载检查结论。对因停产、大修、转产、关闭等特殊情况无法进行跟踪检查的应在跟踪检查报告中说明情况。58跟踪检查要求跟踪检查不提前通知企业，企业应按正常生产要求组织生产，对有

30、因举报或出现突发事件，可采取飞行检查方式直接抵达企业现场进行检查。跟踪检查主要追追溯企业自最近一次认证或跟踪检查以来实施GMP情况。跟踪检查发现的违法违规生产问题，检查组应进行调查、取证，在跟踪检查报告中予以记载说明，并移交当地药品监督管理部门依法进行处理，对重大案件和跨地区的案件移交省药品稽查总队处理 。跟踪检查报告一式两份，一份上报省药品认证中心，一份市州局留存，不合格项目情况一份留给企业。59跟踪检查的重点最近一次认证或跟踪检查不合格项目的整改情况；生产和质量负责人是否有变动、有关变更的备案情况，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况；生产车间和生产设

31、备的使用维护情况；空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况；60跟踪检查的重点跟踪检查重点抽查品种的批次、批量情况；跟踪检查重点抽查品种批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况；药品生产质量问题的整改情况；是否有委托生产或接受委托生产情况；再验证情况；药品监督管理部门对企业违反药品管理法、药品生产监督管理办法及其他法律法规事项的处理意见或结果。61跟踪检查准备材料 跟踪检查时，药品生产企业应当提供有关情况和以下材料：生产和质量管理情况自查报告（为企业自检存在问题及整改情况的总结，内容不超过5页）；药品生产许可证副本及营业执照的复印件，药品生产许可证事项变动及审批情况；企业组织机构、生

32、产和质量主要管理人员以及生产、检验条件的变动及审批情况；药品生产企业接受监督检查及整改落实情况；不合格药品被质量公报通告后的整改情况；检查机关需要审查的其他必要材料。 62跟踪检查准备材料以上材料统一用A4纸打字复印，由检查组连同跟踪检查现场检查报告报省药品认证中心，市、州局组织跟踪检查的企业由市、州局将本地区跟踪检查企业的材料统一和现场检查报告，在检查结束后10日内报省药品认证中心。 63跟踪检查报告的审核 省药品认证中心对跟踪检查报告进行技术审核后，报省食品药品监督管理局审定，向被检查企业发放药品GMP认证跟踪检查意见。对不符合药品GMP要求的，按有关规定作出限期整改、责令停产、停业整顿或

33、撤销“药品GMP证书”的处理决定64跟踪检查要达到的目的规范药品生产行为，巩固GMP认证成果，促进企业健康发展突出威慑力，打击制售假劣药品的违法行为强化企业自律意识，使实施GMP变成企业的自觉行动不流于形式，使实施GMP落到实处65跟踪检查的方法跟踪检查是监督检查的一种方式，主要是对已通过认证企业实施GMP的一种追溯性检查；跟踪检查带有突击性、随机性和不确定性跟踪检查常见方式有以下几种： 常规检查：按照有关法律法规的规定，对已通过认证企业实施GMP情况进行全面追踪检查 专项检查：根据国家局或省局的布置，在某一特定时期或针对某一类特定产品、特定企业而开展的检查 有因检查：当出现投诉、举报及质量公

34、告的不合格产品，就需要针对特定问题进行相应的检查 飞行检查：飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知被检查企业实施的现场检查。其核心是突然性，目的是核查企业药品生产质量管理方面的即时状况或真实情况。飞行检查范围主要为被举报的企业、有不良记录企业和无菌药品生产企业。66现场检查前的准备熟悉企业基本情况 -了解企业药品生产许可证基本情况，重点是：生产范围、生产地址、企业法人、负责人基本信息 -了解“药品GMP证书”基本情况，GMP证书载明的范围和地址与许可证载明的内容是否相符 -了解企业有批准文号品种明细，尤其是近两年新药和仿制品种的情况，确认常年生产品种和现场生产的品种 -了解企业车间、仓库、

35、化验室及公用系统的分布情况，有条件可查看厂区、车间的图纸 -了解企业组织机构、人员、生产设施、检验设施、仓库的变化情况67现场检查前的准备确认检查范围和重点 -由于跟踪检查是对企业实施GMP的追溯性检查，检查不可能面面俱到，要把握好三层关系：突出重点、针对性要强、有一定的随机性和不确定性 -针对已认证剂型和品种（多次认证范围）确定跟踪检查的重点。对于多剂型、多条生产线的企业应将无菌产品、常年生产的品种、有质量问题的品种、认证后审批的新药作为现场检查的重点品种；有因举报的应将有因举报的内容作为检查的重点；前处理、提取车间、化验室、仓库、水处理、空气净化系统等共用系统是必须检查的内容 -已通过认证

36、的每个剂型应保证至少抽查一个品种连续三批批生产记录，抽查的品种应是本次跟踪检查的上一年度到现在生产的产品，生产时间要有不同时期的代表性。远期生产的产品能了解到企业留样、文件修订和制度执行情况，近期生产的产品能了解物料使用、生产现场、检验的实际情况 -至少要保证三个品种作为现场检查的重点，对重点检查的品种必须进入洁净区进行现场检查 68现场检查前的准备了解相关资料 -前次认证或跟踪检查的提出的缺陷项目 -企业最近一次的自检报告 -重点检查品种的质量标准和工艺规程，了解生产所必需的设施和检验仪器 -重点检查品种的批生产记录信息，包括：批量、所用原辅料及包装材料的数量、原辅料及成品质量检验情况 -了

37、解跟踪检查需要掌握的文件、制度的变化情况 对了解信息和资料内容应予以记录69问题讨论现场检查采取什么方法，才能发现生产质量管理环节存在的问题？701、企业不按规定投料或少投料怎样检查？2、个别品种不具备生产条件怎样检查？3、批生产记录与实际生产过程（时间、数量、参数、设备）不符怎样检查？4、对成品不按规定进行检验或检验项目不全怎样检查？71现场检查的方法以确定的重点品种批生产记录为主线，以质量标准和工艺规程为依据，对生产条件、生产过程进行全方位的检查通过核对销售记录的数量及成品货位卡的去向数量与批生产记录的入库数量是否一致，查企业真实的生产批量通过核对原辅料货位卡的数量与批记录使用数量是否一致

38、（必要时可查企业原始购物凭证和票据），查原辅料来源是否合法，是否按规定处方量投料，细贵药材是否按规定进行了投料通过对批记录生产过程、参数的检查，看是否擅自改变了工艺要求和条件，生产过程出现偏差是否进行了调查和分析72现场检查的方法查过程、状态、监控记录（如环境检测、灭菌、工作服清洗、状态标志、质量监控等），看制度执行情况查设备维修保养记录，主要设备、水处理、空气净化系统是否按规定进行了维修保养查验证项目，看是否按规定开展了再验证，是否有进行再验证必须的仪器、试剂查文件管理制度，看文件内容是否符合实际情况，是否及时进行了修订查质量控制体系，质量管理部门是否履行了质量管理的职责，对生产全过程是否进

39、行了监控，是否参与了投诉、偏差、退货、不合格品的处理和调查。73现场检查的方法查检验报告书，看是否按规定项目进行了全项检验。检验报告书应与检验原始记录对应进行检查，仪器使用记录、天平称量记录、标准品、滴定液分发使用记录、原始曲线、图谱等内容、时间与检验报告书能否对应通过现场检查，看仓储、生产、检验车间设施的条件能否满足品种生产要求，设施是否有变动74现场检查报告的写法现场检查方案、现场检查报告的模版由认证中心提供检查企业、检查范围由认证中心确定检查时间由市州局确定前次认证或上次跟踪检查指距离本次跟踪检查时间最近的一次检查，对缺陷项目的整改情况指当时检查发现的具体问题，而不是某个条款的整改情况，

40、新发现的问题重新记录缺陷项目；生产和质量负责人是否有变动，是否符合要求，有变动应予以说明；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工培训情况；生产车间和生产设备的使用维护情况；空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况；记载跟踪检查重点抽查品种、批次情况，如；跟踪检查重点抽查品种（批次为： 、 、 ）， 品种（批次为： 、 、 ）75记载跟踪检查重点抽查品种、批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况；现场检查是否发现药品质量问题，有要写明品种、批次及发现的具体品种问题；是否有委托生产或接受委托生产情况；有要写明委托的品种、批次及批量再验证情况；未开展的再验证项目应说明记载省级以上食品药品

41、监督管理部门对企业违反药品管理法、药品生产监督管理办法及其他法律规定事项的处理意见或结果；76药品GMP认证跟踪检查报告77 6、跟踪检查所抽查品种、批次药品检验情况（是否按法定标准进行全检），委托检验是否按规定检验； 7、现场检查（未）发现药品质量问题；有说明品名、批次及具体问题 8、该企业（有）无委托或接受委托生产情况；有说明委托的品名、批次 9、公司根据生产情况制定了（未制定）本年度再验证计划，每项验证工作结束后对验证过程中的数据进行了分析（未进行分析），有验证报告、评价和建议，或项目未进行再验证； 10、公司出现（未出现）违反药品管理法、药品生产监督管理办法的情况； 11、其他情况：有

42、或无 本次检查发现（或未发现）严重缺陷项，发现一般缺陷项（包括前次认证或上次跟踪检查未整改的缺陷项目）：7879药品GMP认证跟踪检查不合格项目情况80第五部分对检查员的要求81对检查员的基本要求遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是，具有良好的道德修养；熟悉、掌握并正确执行国家相关法律、法规，熟悉实施药品GMP的有关规定；具有一定的药品监督管理实践经验和药品生产质量管理实践经验及某一方面的专业特长；药品GMP认证检查员必须加强自身修养和知识更新，不断提高药品GMP认证检查的业务知识和政策水平；善于沟通、交流、合作，尊重他人、尊重对方；药品认证检查员受国家或省药品认证管理中心的委派，承担药品认

43、证现场检查、跟踪检查工作，无正当理由不得推脱认证现场检查工作，首次参加检查的检查员要签订药品认证检查员责任书；客观公正评价被检查企业，准确记载检查发现的问题82 严格按现场检查工作程序及“药品GMP认证检查评定标准”的要求进行现场检查工作，检查要做到公开、公正、公平；不得泄露和扩散被检查企业技术资料和企业技术秘密； 药品GMP认证检查员必须遵守药品GMP认证检查员守则和现场检查纪律，不得收受被检查单位或利益关系人赠送的现金、有价证券和礼品，不得参加被检查单位安排的经营性娱乐活动，不得进行有损公正的有偿咨询服务活动； 认证检查期间要按照规定标准食宿，不得接受超标准接待，食宿由认证企业所在地食品药

44、品监督管理部门协助安排，食宿、交通、劳务费用由省药品认证中心统一支付，不得向被检查企业报销任何费用。现场检查期间，当地食品药品监督管理部门只允许派一名观察员陪同，协助检查组落实现场检查的有关事宜。 省药品认证中心建立药品认证检查员的个人档案，每年对认证检查员进行考评一次，考评内容包括：业务能力，工作作风，廉政建设，工作纪律等。对考核不合格的检查员，报请省局取消其药品认证检查员的资格。83对检查员能力的培养交流沟通能力。检查员不仅要善于表达自己的意思，而且要善于理解对方表达的意思，检查是相互的，不要把企业放在对立面上，知识来源于实践，注意在检查过程中获取知识团结合作能力。检查组是一个团队，要注意

45、相互配合支持，每个人都有长处和优点，发挥团队优势，可以确保检查工作顺利进行。分析判断能力。现场检查时，往往遇到意想不到的问题，需要检查员在较短的时间内作出分析判断。正确的分析判断，一方面是建立在丰富的知识和经验的基础上，另一方面依赖于正确的思维方法和工作方法84对检查员能力的培养交流沟通能力。检查员不仅要善于表达自己的意思，而且要善于理解对方表达的意思，检查是相互的，不要把企业放在对立面上，知识来源于实践，注意在检查过程中获取知识团结合作能力。检查组是一个团队，要注意相互配合支持，每个人都有长处和优点，发挥团队优势，可以确保检查工作顺利进行。分析判断能力。现场检查时，往往遇到意想不到的问题，需

46、要检查员在较短的时间内作出分析判断。正确的分析判断，一方面是建立在丰富的知识和经验的基础上，另一方面依赖于正确的思维方法和工作方法85对检查员能力的培养独立工作能力：检查员在现场检查时有明确分工，某些方面的检查需要检查员独立完成。因此，检查员不仅要有较高的业务水平，还要有独立工作能力。随机应变能力：由于检查对象情况比较复杂，可能会遇到一些特殊问题或突发问题，需要检查员当场进行处理，要求检查员具有一定的应变能力善于学习能力：药品GMP是一门综合管理的科学，也是一个动态的发展过程，涉及多学科的知识，检查员需要不断学习，补充知识，提高自己的能力和素质86现场检查报告缺陷项目的评价和写法现场检查报告是

47、评价企业实施GMP情况，记录存在问题的技术性报告，现场检查报告评价要客观公正，记录的缺陷项目要真实准确，为报告审核、行政审批提供科学的依据记载的缺陷项目要真实，要有客观依据，即不能避重就轻，也不能主观臆断，应允许企业申辩，给企业说话机会评价缺陷项目要合理，要有法规出处，要有标准依据，不能吹毛求疵，也不能使企业左右为难适用的条款要准确，记载的问题要与条款的要求想一致，不能文不对题，也不能张冠李戴使用语言要规范，不能用建议性语言，不要使用“不规范”、“不完善”、“不具体”、“未履行”、“效果欠佳”等不确定、缺乏针对性的词语缺陷项目记录一定要具体、准确，应详细到某一个文件、某一个岗位、某一台设备、某

48、一个人、某一个产品、某一个批次、某一个项目存在的具体问题。87问题讨论你认为下列缺陷项目的写法有哪些不妥？881、对从事药品生产的部分人员应进一步加强GMP知识的培训（0701）2、需要阴凉储存的药品未按规定条件存放（2601）3、口服液灭菌，未按灭菌柜标住亚批号（3102）4、纯化水系统的设计和安装不能保证纯化水达到规定的质量标准（3405）5、部分文件制定不规范（6501）6、个别批生产记录数据不完整（6801）7、质量管理部门未严格履行滴定液管理的职责（7503）8、供应商质量体系评估内容不全（7601）89了解GMP发展的特点GMP是一个动态的发展过程，又称cGMP鼓励创新，允许企业采

49、用新技术、新装备在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查确定受权人在执行药品GMP中的核心地位验证工作不断扩展，检验方法、计算机无菌药品的保障措施要求越来越高90探索认证检查的新思路推行GMP的工作已完成阶段性工作，巩固、提高将成为工作的重点认证检查的方式、内容发生了变化，五年期到期重新认证、跟踪检查对现场检查提出了新的要求不流于形式，不走过场；注重结果，注重实效探索检查的新思路、新方法、新形式提高对GMP的认识、理解，把握实质、精髓，掌握检查的方法、技巧实施GMP要与法规的贯彻执行结合起来我国认证检查侧重：硬件、形式、数量、标识、卫生； FDA

50、认证检查侧重：软件、执行、过程、追溯、实效 91关注与GMP相关法律法规的变化和调整2004年8月新颁布了药品生产监督管理办法2005年1月国家局下发“关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知” 到2005年底淘汰直接接触药品的天然胶塞2005年3月“关于天然麝香、熊胆粉等使用问题的通知” 未纳入国家允许使用天然麝香的品种，一律使用人工麝香，其新印制的药品包装、标签及使用说明书中的成份或主要成分项下必须明确注明“人工麝香”2005年3月颁布新的药品注册管理办法 2005年5月1日起实施2005年7月1日新版药典实施 922005年月“关于做好处方药与非处方药分类管理实施工作的通知”从2006年

51、1月1日起，全面实行药品分类管理2005年8月“关于进一步实施生物制品批签发工作的通知” 自2006年1月1日起，对所有预防用疫苗类制品实施批签发。2005年8月国务院颁布麻醉药品和精神药品管理条例，国家局陆续出台一些列配套规定。2005年9月新颁布了药品生产质量管理规范认证管理办法 取消了GMP认证初审2006年3月新颁布药品说明书和标签管理规定 自2006年1月1日起施行 药品说明书和标签中禁止使用未经注册的商标以及其他未经国家食品药品监督管理局批准的药品名称。93问题讨论05版药典修订了哪些与GMP有关的内容？94问题讨论1、药品储存条件发生了变化2、澄明度检查方法发生了变化3、无菌检查

52、方法和时间发生了变化4、部分剂型的划分方法发生了变化5、增加了检验方法验证的内容6、注射用水、纯化水的质量标准发生了变化7、删除了中药材传统加工方法中不合理的方法，如中药材不得用硫磺熏蒸8、淘汰了部分毒性较大的中药材，如马兜铃科的关木通、广防己、青木香。同时凡成方制剂中含有上述三味药的均统一撤换为木通科的木通、防己科的防己、菊科的土木香9、部分药材改变了药用部位，如：三七，实际根及根茎均入药，但2000版以前的药典均只收载根，因此此次修订增加了根茎作为药用部位；细辛药材茎叶含微量马兜铃酸，具肾毒性，而根则不含此类成分，本版药典将药用部位定为根，删除了地上部分9、远远不止这些95第六部分美国FD

53、A实施药品GMP检查简介96FDAcGMP简介1963年美国诞生了世界上第一个药品GMPcGMP列在联邦政府法规第21大类，其中200-299中包括了cGMP的内容，其母法是联邦食品、药品和化妆品法 美国的cGMP属于联邦法律，其修订需要较复杂的法律程序，为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步频繁修改， cGMP条款不列入过细的操作性要求和技术性内容FDA制定了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为cGMP法规配套文件和具体执行标准97 cGMP具有相对的稳定性 第一个版本：1963.6 第二个版本：1978.9cGMP遵循三个基本原则： 普遍的适应性：基本适用于所有药品 足够的灵活性：在根据cGMP作出完整判断的同时，鼓励创新 内容的明晰性：条款阐述清楚，明确，足以使人理解规范的要求是“做什么”的规定，而不是“怎样做”的规定98美国FDA实施药品GMP检查简介组织方式 -FDA在全国分五大区设监督管理办公室，负责日常监督管理工作 -各大区监督管理办公室负责GMP、GLP、GCP的现场检查工作，同时还负责药品注册前的现场检查工作，实行“检查一体制” -特点是：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合等99检查目的： 确定和评