《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）》要点汇编

1、 HYPERLINK /s?_biz=MzIzNjYwNzkzNg=&mid=2247487548&idx=6&sn=fda661c6deaced8a784feba081507a38&chksm=e8d41093dfa399859250b4bb66989c33f4e1983bcf89f7c4957340b19a1f94d5d20d3d8c2d39 l rd t _blank 同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）要点 同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。同源重组修复缺陷（HRD）通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突

2、变以及表观遗传失活等诸多因素导致，常存在于多种恶性肿瘤中，其中在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤中尤其突出。HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，可通过建立基于基因组特征分析的评估体系来预测肿瘤HRD状态及其程度，已成为晚期卵巢癌患者临床应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂的新型生物标志物，也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的 PARP 抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。1 HRD定义描述DNA损伤是通过相互关联的多种途径修复的，其中，HRR是负责修复DSB与DNA链间交联最为准确且高保真的DNA损伤修复系统。HRD通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，当HRD存在时

3、，DSB会过度依赖非同源末端连接（NHEJ）、微同源末端连接（MMEJ）和单链退火途径（SSA）等低保真、高易错的替代性DNA损伤修复途径，从而极可能造成核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定。HRD 可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号转导通路，其中关键蛋白为乳腺癌易感基因（BRCA）。当前仍不断有新基因或机制被发现参与HRR调控，如UBQLN4、RBBP8等基因。HRD的存在会使肿瘤细胞对诱发DNA交联的铂类药物高度敏感，同时应用PARP抑制剂可促发肿瘤细胞合成致死。目前HRD正逐步发

4、展成为新型生物标志物并用于肿瘤精准治疗，HRD临床检测也日益受到重视。专家共识：HRD通常指细胞水平的HRR障碍状态，HRD会产生可量化的、稳定的基因组改变，目前主要通过LOH、TAI和LST3个指标的综合检测得出GIS，临床实践中以BRCA1/2基因致病性突变与GIS评估肿瘤HRD状态。鉴于HRR通路以及细胞信号通路的复杂性，通过临床检测方法实现肿瘤细胞 HRD 全面而准确的评估仍具挑战。2 HRD的临床应用2.1 HRD肿瘤临床病理及分子特征恶性肿瘤中HRD的发生率与肿瘤部位、组织学类型及其所采用的检测方法密切相关。HRD阳性卵巢癌更多见于高级别浆液性癌，初诊时常伴有更高水平的血清CA12

5、5，其临床预后较好。HRD阳性乳腺癌具有更高的组织学分级，更高的Ki-67指数，也更倾向于PR阴性，更多见于三阴性乳腺癌（TNBC），对其亚型进一步分析发现，腔型/雄激素受体亚型（LAR）相较其他亚型的HRD评分低。HRD 是较稳定的恶性肿瘤分子标记。专家共识：HRD是恶性肿瘤较为常见的分子标记，卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌发生率较高；HRD阳性卵巢癌、乳腺癌表现出一定的临床病理学特征，BRCA相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌表现更显著。HRD是较稳定的恶性肿瘤分子标记，其评估通常不受肿瘤取材部位（同一部位不同病灶或原发和转移病灶）影响。2.2 HRD临床检测的应用价值目前全球已有多种 PARP

6、 抑制剂获批上市，如由FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由NMPA批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相继在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获批诸多适应证，与此同时，HRD临床检测作为PARP抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展。专家共识： HRD临床检测在PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌疗效预测中具有重要的应用价值，可对卵巢癌患者进行分层，优化相应治疗决策，最大限度扩大PARP抑制剂临床获益人群；在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中，其对

7、 PARP抑制剂或含铂类药物的临床应用可能也具有潜在的指导价值，相关研究尚在探索中。另外，我国尚无获批的HRD检测试剂，临床实施检测时应依据患者肿瘤类型、分期与诊疗史，并在患者充分知情同意前提下，选择与适应证和（或）拟应用的PARP抑制剂种类最匹配且经严格性能验证的商业试剂盒。3 HRD临床检测规范化3.1 HRD检测样本要求3.1.1 检测样本选择 HRD检测样本为肿瘤组织，分为甲醛固定石蜡包埋组织和新鲜组织，建议优先选择石蜡样本。3.1.2 核酸提取与质控建议 检测前需评估核酸纯度、浓度和核酸片段化程度。专家共识： HRD检测优先选择3年以内的石蜡包埋肿瘤组织，并观察肿瘤细胞的含量和数量，

8、以保证有足够的肿瘤细胞用于检测；若含量不足，应进行富集，尽可能避免出血和坏死区域。新鲜组织不推荐作为常规检测样本类型，若使用需先评估其肿瘤细胞含量。建议提供患者配对外周血作为非肿瘤对照样本，这有助于了解胚系BRCA1/2以及其他HRR相关基因突变情况。3.2 检测技术选择与确认HRD的临床检测方法可分为三大类：HRR相关基因突变检测，基因组瘢痕与突变谱系分析以及HRD功能性检测。3.2.1 HRR相关基因检测 BRCA1/2基因突变是引起 HRD最明确的 HRR基因，也是迄今为止最理想的PARP抑制剂疗效预测标志物。3.2.2 基于SNPs的“基因组瘢痕”分析 目前也可以基于SNPs分型评估整

9、个基因组层面的3种“基因组瘢痕”现象（LOH、TAI、LST）的总体情况，并进行HRD评分。3.2.3 基于突变谱系特征的分析 基于全基因组的突变谱系分析可完整反映肿瘤细胞内源性与外源性的突变进程，且每个突变进程包含了DNA损伤、修复以及复制等各组件，通过生物信息学技术还可以得到与其对应的突变谱系特征。专家共识： 基于SNPs的“基因组瘢痕”分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法，能从BRCA野生型肿瘤患者中有效筛选出PARP抑制剂治疗的潜在获益人群。当前亟待推进我国相应合规试剂盒的开发与验证工作，其SNPs位点选择与Panel设计应着重把握我国人群的分子遗传学特征，并积极倡导联合开展PA

10、RP抑制剂前瞻性多中心临床研究验证。3.3 HRD算法的标准化及精准化3.3.1 基于全基因组范围内高密度SNP位点检测的HRD评分计算 目前在临床检测中HRD评分主要应用基于高密度全基因组SNP-array或NGS基因组 SNP骨架探针检测结果，并结合与HRD 相关基因变异与基因组不稳定的程度进行分析。3.3.2 基于WGS或WES的HRD评分计算 基于高密度全基因组SNP-array或NGS基因组SNP骨架探针的检测结果可以对基因组瘢痕进行检测及计算而得到基因组不稳定状态的评分，基于基因组全面覆盖的WGS或WES方法的检测结果还能同时分析得到高HRD评分肿瘤样本所具有的微同源缺失、COSM

11、IC 突变特征结构变异等基因组学特征。3.3.3 人工智能模型辅助HRD评估分析 基于统计学、机器学习等方法，充分利用基因组的变异、表达及表观遗传等信息特征，结合预后、铂类敏感等指标建立HRD评估的人工智能分析模型，可有效解决传统HRD评分计算方法存在的准确性和泛化性不足等问题。专家共识：在HRD临床检测中，基于SNPs位点信息进行HRD评分计算的准确度主要依赖于对SCNV的准确分析；同时，通过WGS、WES等检测技术获取更多的基因组信息，有助于进一步提升HRD评分计算的准确度；应用人工智能技术辅助分析HRD的多维度特征，已展示出高效识别HRD阳性人群的潜在优势。必须强调的是，任何一种检测方法、评分计算方法和判断标准在临床正式应用前，都需要经过严格的性能分析与临床效能验证。3.4 HRD报告建议3.4.1 HRD报告应包含的内容3.4.2 HRD报告临床解读建议专家共识：HRD临床检测报告内容除重点描述BRCA1/2等HRR相关基因变异情况以及GIS计算数值外，还应针对相应癌种的PARP抑制剂疗效预测价值进行解读；HRD评分阈值判定与不同癌种、不同PARP抑制剂及其相应适应证有关。同时，目前尚缺乏HRD评分应用于中国人群PARP抑制剂疗效预测的大样本临床研究数据，报告应着重阐述其检测的局限性。4 HRD临床检测和应用的问题与展