神经遗传与变性疾病的规范化诊治要求和研究进展

1、神经遗传与变性疾病的规范化诊治要求和研究进展 神经遗传与变性疾病的分类 进行性痴呆，其他神经系统表现无或不显著 进行性痴呆，伴其他神经系统表现 以姿势维持和运动障碍为主 以进行性共济失调为主 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主 感觉和感觉运动异常 进行性失明或眼肌麻痹，无其他神经系统表现 以感音神经性耳聋为主 进行性痴呆，其他神经系统表现无或不显著A 弥漫性大脑萎缩 1. 阿尔茨海默病 2. 弥漫大脑皮质萎缩-非阿尔茨海默型 3. 部分路易体痴呆B 局限性大脑萎缩 1. Pick病（脑叶硬化萎缩） 2. 额颞叶痴呆 进行性痴呆，伴其他神经系统表现A 亨廷顿舞蹈病B 路易体病C 部分帕金森病D 皮质

2、基底节变性E 皮质-纹状体-脊髓变性（Jakob）和痴呆-帕金森-肌萎缩侧索硬化综合征（Guamanian及其他）F 大脑小脑变性G 伴痉挛性截瘫、肌萎缩或肌强直的家族型痴呆H 葡聚糖体病I 伴帕金森综合征或肌萎缩侧索硬化的额颞叶痴呆J 原发性进行性失语 以姿势维持和运动异常为主A 帕金森病B 黑质-纹状体变性伴或不伴Shy-Drager综合征及橄榄-脑桥-小脑萎缩（多系统萎缩）C 进行性核上性麻痹D 扭转痉挛E Hallervorden-Spatz病F 亨廷顿舞蹈病G 其他遗传性舞蹈病H 皮质-基底节变性I 路易体病 以进行性共济失调为主A 脊髓小脑共济失调（早发）共济失调 2.非Fried

3、reich早发型共济失调（伴性腺功能低下、反射保留、肌阵挛和其他）B 小脑皮质共济失调 1. 家族型单纯小脑-橄榄萎缩 Holmes型 2. Marie、Foix和Alajouanine 小脑萎缩 晚发型 以进行性共济失调为主C 复杂小脑共济失调 （晚发型共济失调伴脑干或其他神经系统表现） 1. 橄榄-脑桥-小脑变性 a.单纯性（DeJerine-Thomas型） b.伴椎体外系和自主神经系统变性（多 系统萎缩） c.合并脊髓小脑变性（Menzel型） 2.齿状核-红核变性（Ramsay Hunt型） 3.齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩 4. Machado-Joseph-Azorean病 5.

4、其他 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主A 伴肌萎缩的运动障碍：运动系统疾病 1.肌萎缩侧索硬化 2.进行性脊肌萎缩 3.进行性延髓麻痹 4.遗传性进行性肌肉萎缩和痉挛性截瘫 5.伴额颞叶痴呆的运动神经元病B 不伴肌萎缩的痉挛性截瘫 1.原发性侧索硬化 2.遗传性痉挛性截瘫 感觉和感觉运动异常A 遗传性感觉运动神经病腓肠肌萎缩；间质增生性多发性神经病；其他。 进行性失明或眼肌麻痹，无其他神经系统表现A 视网膜色素变性B 少年黄斑变性C 线粒体病偶归入变性疾病 以感音神经性耳聋为主A 单纯感音神经性耳聋B 伴视网膜病变的遗传性听力受损C 伴神经系统萎缩的遗传性听力受损阿尔茨海默病的诊治、研究进展AD

5、的病程通常可以分为三个阶段：第一阶段(早期)：13年以近记忆障碍、学习功能下降、视空间定向障碍和缺乏主动性为主要表现。生活可以自理或部分自理。第二阶段(中期)：210年病程继续发展，病人智能和人格改变日益明显，出现皮层受损症状，如失语、失用和失认，也可以出现幻觉和妄想。神经系统有肌张力增高等锥体外系症状。生活部分或基本不能自理。第三阶段(后期)：812年呈明显的痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索和吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。 美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册(DSM-R)诊断标准1、认知功能障碍表现在以下两个方面：（1） 记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍

6、） 1）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识（2）认知功能损害至少具备下列一项 1）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复 2）失用：包括观念运动性失用及运动性失用 3）失认：包括视觉和触觉性失认 4）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害2、上述两类认知功能障碍（1和2）明显干扰了其职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退

7、3、 不只是发生在谵妄病程之中4、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、精神分裂症等）2007年最新修订的AD的NINDS-ADRDA)标准：很可能的AD AB、C、D或E中至少一项：核心症状：A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：(1)逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月；(2)客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常；(3)情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现。支持特征：B. 存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小(参考同年龄人群的常模)。C. 脑脊液

8、生物标记异常A1-42降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在。D. PET的特殊表现：(1)双侧颞叶糖代谢减低；(2)其它有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变。E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD。 诊断86-94%的AD患者具有“进行性遗忘” 核心症状情景记忆障碍主要表现Arch Neurol ,2006； Neurology, 2000；Brain, 2000对AD表型认识的提高情景记忆（episodic memory）: 对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属于长时记忆中外显记忆的一种。AD记忆受损顺

9、序：情景记忆语义记忆程序性记忆 情景记忆情景记忆与内颞叶Neuron, 2004AD的情景记忆障碍与内颞叶(MTL)的NFT分布量以及MRI显示的海马体积缩小程度成正比(Arch Neurol, 2003)内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情该图显示正常对照、患者的海马，可以看出体积依次变小正常对照、MCI和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较NEJM, 2006内颞叶萎缩糖代谢减低PET葡萄糖代谢显像淀粉样蛋白PET检查作为AD的一种生物学标记物Shoghi-Jadid K, et al, Am J Geriatr Psychi

10、atry 2002; 10: 24-35 脑脊液的生物标记物标记物敏感性特异性A1-42 8690%总tau(t-tau) 81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181) 80%92%敏感性85-94%特异性83-100%三者结合Lancet Neurol, 2003 排除标准： (1)病史：突然起病；早期出现步态不稳、癫痫、行为异常等症状 (2)临床特点：局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害;早期的锥体外系体征；其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状，如非AD痴呆、严重的抑郁、脑血管病、中毒或代谢异常(要求特殊检查证实);MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号

11、异常与感染或血管损害一致。 神经心理功能测定明确痴呆的诊断，排除抑郁或谵忘记忆减退，视空间能力下降、语言功能障碍，工作和生活能力下降早期出现帕金森症PDDDLB波动性幻觉波动性认知功能障碍早期眼球垂直活动障碍PSPAD正常甲状腺功能减退神经梅毒、中毒等等正常头颅CT或MRI：脑萎缩内科疾病或神经梅毒血管性痴呆或脑积水脱髓鞘疾病脑脊液、肿瘤标志物，血糖和甲状腺激素，免疫全套，骨髓穿刺，重金属含量，胸片，B超等AD,DLB,PDD，PSP头颅CT或MRI：脑梗死灶或出血中风囊或脱髓鞘病灶或脑积水异常AD治疗 对症治疗为主: 药物治疗改善认知功能及记忆障碍; 对症治疗改善精神症状; 良好的护理延缓病

12、情进展药物治疗改善脑内胆碱能神经系统功能：乙酰胆碱酯酶 （AChE）抑制剂抑制ACh降解并提高活性，改善神经递质传递和提高认知功能Tacrine（他克林）：多奈哌齐（donepezil）或称安理申（Aricept）：艾斯能（Exelon）重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)：加兰他敏(Reminyl)：412mg口服，2次/d，副作用有恶心、呕吐、腹泻、厌食等。 药物治疗NMDA受体拮抗剂：美金刚胺(memantine) 非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂; 2003年FDA批准的第一个用于治疗中、重度AD的药物; 开始剂量为5mg/天，以后按照5mg/天递增，直至20mg/天;

13、 美金刚的耐受性和安全性均较好 不良反应主要有中等强度的幻觉(1.3%)、意识错乱(1.3%)、头晕(1.7%)、头痛(1.7%)、疲劳(1.0%)等，无严重不良反应发生。药物治疗抗炎治疗： 临床试验无效A免疫治疗：疫苗AN1792 脑炎抗tau 药物：CDK5 and GSK-3 临床前期实验 神经保护治疗：Dimebon 第一个III 期单药试验完成 第二个III 期单药试验正在进行 III 期添加治疗试验即将开始 抗淀粉样蛋白的治疗( JL Cummings, 2008)疫苗/免疫接种分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂抑制聚集反应金属蛋白衰减因子晚期糖基化终产物受体抑制剂PPAR因子心理社会治疗鼓

14、励早期患者参加各种社会活动和日常活动对晚期患者提供必要的照顾,以防意外和走失帕金森病是一种因黑质变性引起多巴胺含量显著减少，从而以运动迟缓，活动减少，肌强直，震颤和姿势障碍等运动症状为主要临床表现的神经系统变性疾病。病理;基因突变;辅助检查;治疗帕金森病的病理基础典型病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚。显著的黑质多巴胺能神经元丢失使黑质致密部的神经色素显著减少神经细胞胞浆包涵体，又称“路易体”正常人帕金森病人路易体Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700.Olanow et al. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):

15、S1-S136.Images reprinted with permission from Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology. 2009;72(21 suppl 4): S1-S136. “潜伏期”起病诊断早期非运动性症状特征性表现运动症状帕金森病程图: 显著的病理改变发生于运动症状之前 帕金森病多巴胺能神经元的丢失剩余多巴胺能神经元% 时间（年）非运动症状Adapted image re

16、printed from Neurotherapeutics, Vol. 6, Halperin I, Morelli M, Korczyn AD, Youdim MB, Mandel SA. Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimers and Parkinsons diseases, pages 128-140, Copyright 2009, with permission from Elsevier.*嗅觉减退至少比帕金森病临床症

17、状早4年出现Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140.Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.睡眠嗅觉情绪自主神经系统123456分期2时间（年）嗅觉障碍便秘膀胱功能障碍睡眠障碍抑郁新皮质（第二&第一）新皮质联络端脑单侧震颤肌强直少动双侧症状平衡障碍跌倒无自理能力认知障碍活动受限痴呆1黑质蓝斑IX / X 背侧核嗅球1. Hawkes et al. 61st American Academy of Neurology Meetin

18、g; April 28, 2009; Seattle, WA. P02.066.2. Braak et al. J Neurol. 2002;249(suppl 3):III/1-5.Braak假说：疾病进展与时间的最新观念Adaptation of figure reprinted with kind permission from Springer Science+Business Media: J Neurol, Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkins

19、ons disease (preclinical and clinical stages), 249(suppl 3), 2002, page III/4, by Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rb U, Figure 3.症状前期症状期治疗1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-2382. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-4523.中华医学会神经病学分

20、会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，39：352-355治疗原则综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗护理药物治疗首选手术治疗药物治疗的有效补充 对症治疗用药原则 有效改善症状，提高生活质量 剂量滴定 以最小剂量达到满意效果 个体化 年龄 职业状况 经济承受能力早期PD治疗中期PD治疗晚期PD治疗： 症状波动 异动症坚持CDS理念N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78.保护性治疗MAO-BI早期PD治疗（Hoehn-Yahr III级）中期PD治疗（Hoehn-Yahr III级）早期首选受体激动剂、MAO-B抑制

21、剂或金刚烷胺/抗胆碱能抑制剂，添加复方左旋多巴治疗早期首选低剂量复方左旋多巴，加大剂量或添加受体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂如出现运动并发症，详见晚期PD治疗改善运动症状治疗运动并发症治疗非运动症状 晚期PD(Hoehn-Yahr-级)的治疗晚期PD治疗（Hoehn-Yahr IV-V 级）症状波动的处理原则晚期PD治疗（Hoehn-Yahr IV-V 级）异动症的处理原则剂峰异动症在左旋多巴剂峰效应期出现减少每次左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂加用金刚烷胺改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用异动症的处理双相异动症

22、在左旋多巴剂初和剂末出现改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症加用长半衰期DR激动剂或COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中异动症的处理肌张力障碍-早晨的痛性痉挛性足肌张力不全睡前服复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片肌张力障碍“开”期处理同剂峰异动症异动症的处理典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍并发症，调整药物亦无法改善病史至少5年以上没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩外科手

23、术的适应症禁忌症：帕金森叠加综合征非运动症状的治疗自主神经功能障碍 睡眠障碍神经精神症状 其他少见症状，如不宁腿、疲乏感觉异常：疼痛、嗅觉障碍自主神经功能障碍 早在1817年， James Parkinson 首次描述帕金森病时就认识到了帕金森病的自主神经功能障碍。便秘小便失禁体位相关性或餐后轻微头昏冷或热的耐受不良体位性低血压性功能障碍出汗异常：少汗或多汗睡眠障碍睡眠障碍、日间思睡是帕金森病患者中较为普遍的现象，在James Parkinson最早描述该病时就有报道。近2/3的帕金森病患者诉有睡眠障碍。其表现形式多样，入睡困难，或更常见的，夜间睡眠不连续，伴频繁的惊醒和醒后长时间再入睡困难。

24、可将帕金森病患者的夜间睡眠症状人为地分为以下几种类型： 失眠运动相关泌尿相关神经精神与日间嗜睡状态相关情感障碍由于其诊断标准和选择纳入的研究人群不同，帕金森病患者抑郁的发病率波动于4%-70%之间，总的估计值约为40%。 焦虑障碍，包括广泛焦虑障碍、广场恐怖症、惊恐发作和社交恐怖症，已在20%-40%帕金森患者报道，且常合并有抑郁。据文献报道，阈下抑郁存在于21%的帕金森病患者中。冲动控制障碍（ICD）DSM-IV将冲动控制障碍（ICD）描述为一种精神障碍，其主要表现为对冲动、渴望、诱惑等难以抵制，而采取一些对自身或他人有害的行为。在帕金森病中已越来越多的为人们所认识；病理性赌博MSA的诊治进

25、展关于多系统萎缩（MSA）多系统萎缩是一种散发进展性神经系统变性疾病。根据其临床表现可分为两种亚型：（1）MSA-P型 黑质纹状体变性，以帕金森症状为主（2）MSA-C型 橄榄-脑桥-小脑变性，以小脑性共济失 调为主而自主神经功能障碍，过去又称Shy-Drager综合征，是在各亚型中都常见的表现形式。其组织学标记物的主要成分是-共核蛋白，因此MSA和帕金森病、路易体痴呆等被称为-共核蛋白脑病。MSA诊断标准 J Neurol(2009) 256: 1791-1808极可能MSA起病时散发、进展、年龄30岁伴以下特点自主功能障碍 如小便失禁（即难以控制小便自膀胱的排除，在男性伴勃起障碍）或体位性

26、低血压（3min内立卧位收缩压差30mmHg，舒张压15mmHg）。存在帕金森样症状，对左旋多巴反应差存在小脑表现 如步态异常、小脑性构音障碍、肢体共济失调MSA诊断标准 J Neurol(2009) 256: 1791-1808可能MSA起病时散发、进展性，年龄30岁，伴有如下特点：帕金森样症状小脑症状至少有一个支持自主功能障碍的特征自主神经功能障碍排尿、排便和性功能障碍体位性低血压呼吸、循环系统皮肤系统自主神经功能系统：皮肤系统可用于鉴别MSA和PAF（单纯性自主神经衰竭）MSA 交感汗腺反射功能下降 血管舒缩反射保持正常PAF 均下降。MSA的辅助检查之一：MRI“十字征”：近年来发现的

27、“十字征”对MSA，尤其是MSA-C的诊断有重要意义。 MSA-C组阳性率为80%，MSA-P组为37%。由Savoiardo等于1990年首次报道，在23例散发性OPCA患者MRI的T2 wI 上发现桥脑十字形高信号影，而在其他小脑变性疾病中未见类似改变。据此，他们认为“十字征”是OPCA的特征性改变。但之后文献报道不仅在OPCA，且在MSA其他亚型也可出现类似征像。此外，Adachi等、Burk等报道少数脊髓小脑共济失调患者也可出现“十字征”。从而否认“十字征”是MSA特征性影像学改变一说。“十字征”形成的机制：脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性，脑桥神经元、桥横纤维、小脑中脚

28、因变性而严重减少 ，胶质增生致含水量增加，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和椎体束未受损害。鉴别诊断之一：进行性核上性麻痹蜂鸟征： Kato等2003年应用正中失状面的MRI平扫检测发现PSP的中脑顶端萎缩，认为这种萎缩形似“蜂鸟的嘴”，古称之“蜂鸟征”（hummingbird sign），而在PD和健康对照中却无类似发现。Righini等研究发现，PSP患者T1加权像的中脑上缘表现平坦或凹陷的特征在PSP与PD的鉴别诊断中有68%的敏感度和89%的特异度。Groschel等研究发现PSP是以中脑顶盖部为主的特征性萎缩。形成机制：橄榄、脑桥、小脑萎缩，在扩大的脚间池、交叉池的衬托下，呈蜂鸟嘴改

29、变。MSA的辅助检查之一：MRIMRI在MSA各种现象的敏感性和特异性分析MSA功能影像学检查：diffusion tensor mapA 为MSA-PB 为PDC 为正常对照。治疗MSA现无有效的神经保护治疗。症状性治疗主要针对的是帕金森样症状和自主神经功能障碍。其他的如小脑性共济失调，对药物反应差。(motor neuron disease, MND) 运动神经元病运动神经元病(MND)是一组病因未明，选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质锥体细胞和锥体束的慢性进行性变性疾病.可分为进行性脊肌萎缩，进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic latera

30、l sclerosis ，ALS）2005 EFNS European Journal of Neurology 12, 921938纳入标准符合El Escorial 诊断标准（1994）1.1 必须有下列神经症状和体征:（1） 下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常、肌肉的肌电图异常) （2） 上运动神经元病损特征 （3） 病情逐步进展1.2 根据上述3个特征,可作以下3个程度的诊断:（1） 肯定ALS (Definite ALS)：全身4个区域(脑、颈、胸、腰骶神经支配区) 的肌群中，3个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征。（2） 拟诊ALS (Probable ALS)：在2个

31、区域有上、下运动神经元病损的症状和体征。（3） 可能ALS（Possible ALS）：在1个区域有上、下运动神经元病损的体征,或在23 个区域有上运动神经元病损的体征。1.3 ALS不应有下列症状和体征:（1） 感觉障碍体征（2） 明显括约肌功能障碍（3） 视觉和眼肌运动障碍（4） 自主神经功能障碍（5） 锥体外系疾病的症状和体征（6） Alzheimer病的症状和体征（7） 可由其他疾病解释的类ALS 综合征症状和体征 诊断下级性受损体征肌肉无力肌束震颤呼吸困难萎缩言语不清肌强直乏力吞咽困难上级性受损体征肌肉无力巴氏征假性球麻痹肌强直关节痛？Swallowing difficultyHyp

32、eractive reflexesPathologic laughing and cryingFatigue鉴别诊断脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）： 脊髓型颈椎病： 多灶性运动神经病（MMN）： X-连锁脊髓球部肌萎缩（Kennedy病）： 脊髓空洞症： 良性肌束震颤： 治疗：Multidisciplinary care延缓病程营养治疗呼吸治疗症状治疗：改善患者和其照料者的生活质量姑息和临终关怀Multidisciplinary carea consultant in neurology, pulmonologist, gastroenterologist

33、, Rehabilitation medicinephysician,social counselor, occupational therapist,speech therapist, specialized nurse, physical therapist, dietitian,psychologist,dentist.every 23 monthsSpecialized multidisciplinary clinic referral should be considered for patients with ALS to optimize health care delivery

34、 (Level B) and prolong survival (Level B). May be considered to enhance quality of life (Level C).Neurology,2009;73:12271233Riluzole 是唯一经Food and Drug Administration (FDA)批准治疗ALS的药物。缺点是只能延缓病情的发展，不能治愈。大量与ALS发病机制相关的药物进行筛选, 如氧化应激、线粒体功能失常、兴奋毒、炎症、胶质细胞激活等。延缓病程的药物治疗Neurology,2009;73:121812261小样本的3级临床试验4个2级

35、临床试验营养治疗: Enteral nutrition in ALS patientspercutaneous endoscopic gastrostomy (PEG); percutaneous radiologic gastrostomy (PRG or RIG radiologically inserted gastrostomy) ;nasogastric tube (NGT) feeding.Neurology,2009;73:121812262个2级试验，7个3级试验 减少因球部受累导致误吸危险 保障不因球部受累而摄入减少 保障各种口服药物的摄入通道 保持正常的消化生理功能呼吸治疗

36、:早期使用BI-PAP有足够的证据表明使用无创通气可提高患者的生活质量并延长生存期（2级证据） 对于ALS患者伴有因夜间低通气和严重的延髓麻痹所导致的白日症状应及时予以无创通气治疗。对于咳嗽无力的患者，如果可能应采用无创咳嗽辅助装置以减少呼吸道感染的发生（3级证据）现在比较公认的无创呼吸机给患者带来的益处有：提高生活质量。延长生存期。避免气管内插管相关感染及其并发症的发生。减轻呼吸肌疲劳减少呼吸肌做功。增加供氧并利于二氧化碳的清除。不影响患者的交流和饮食。 症状治疗Neurology,2009;73:121812261个1级试验，1个3级试验1个1级试验, 3个3级试验Neurology,20

37、09;73:12181226高频胸部振动器流涎口服阿托品、阿米替林家庭用便携式吸引器不主张外科治疗症状治疗1个1级试验2个3级试验；77.5 Gy症状治疗1个1级试验；右美沙芬：30mg qd 或奎尼丁：30mg bid；副作用：头晕、恶心、嗜睡强哭强笑2个3级试验抽筋疲乏物理治疗、锻炼和水疗；硫酸奎尼丁；Mg2+；卡马西平；苯妥英钠；加巴喷丁痉挛症状治疗抑郁症状治疗焦虑失眠认知和行为受累症状治疗2个2级试验（41%）和多个3级试验（15%）；行为障碍：3级试验：39%1个2级试验和1个3级试验）症状治疗Strategies for communication with patients wi

38、th ALS include an alphabet board, computerized systems, Morse code, utilization of the anal sphincter, and infrared eye movements.症状治疗遗传性共济失调具有世代相传的遗传背景、共济失调的临床表现及小脑损害为主的病理改变三大特征.分类常染色体隐性遗传常染色体显性遗传性联遗传 脊髓小脑性共济失调 Autosomal dominant cerebellar ataxias (ADCA，常染色体显性的小脑性共济失调) are hereditary neurodegenera

39、tive disorders that are known as spinocerebellar ataxias or SCAs in genetic nomenclature. This group of disorders is characterized by slowly progressive cerebellar ataxia that affects gait early and severely, and may eventually confine the patient to bed. Classification:SCAs were currently numbered

40、according to the order of gene description. 27 autodominant ataxias SCA1-SCA8, SCA10-SCA23, SCA25, SCA26-SCA28, and dentatorubral- pallidoluysian atrophy (DRPLA)have been identified. 临床表现1.年龄与起病形式：3040岁隐袭起病，缓慢进展。2.（1）症状体征：首发症状多为下肢共济失调，发音困难；双手笨拙；意向性震颤；眼震；痴呆；远端肌萎缩。临床表现2.检查：肌张力障碍；腱反射亢进、病理反射阳性；深感觉丧失。3.遗

41、传早现现象。头颅MRI：小脑、脑干萎缩。肌电图检查呈周围神经损害的表现。遗传学检查：SCA3基因中CAG重复次数66次。 SCA但由于各基因亚型的临床表型相互重叠，但是各亚型还是有一定的特点。如SCA1具有眼肌麻痹，尤其是上视困难明显；SCA2的上肢腱反射减弱或消失；SCA3的肌萎缩、肌阵挛、面肌和舌肌纤颤，眼睑退缩形成突眼；SCA5病情进展缓慢，以单纯的小脑共济失调为表现；SCA6早期出现大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；SCA7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害；SCA10以单纯小脑症状和癫痫发作为表现等。 实验室检查1.影像学检查：CT或MRI示小脑和脑干萎缩2.电生理检查

42、：肌电图示周围神经损害3.脑脊液检查：正常4.基因检测：确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PCR分析。诊断 阳性家族史； 以共济失调为主； 病情逐渐加重，遗传早现； MRI检查的小脑、脑干萎缩； 排除其他累及小脑和脑干的变性病； 基因诊断。病因及发病机制Six SCA subtypes (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, and SCA17) and DRPLA are caused by trinucleotide repeat expansions in the respective genes；CAG repeat expansion has been foun

43、d in the 5 region of the PPP2R2B gene in families with SCA12；A pentanucleotide-repeat expansion ATTCT in intron 9 of the SCA10 gene;point mutations of the FGF14 gene in the SCA27; mutations of the gene (PKC) encoding protein kinase C in the SCA14; Friedreich 共济失调(AR,FRDA) characterized by symptoms a

44、nd signs including progressive ataxia, absent tendon reflexes in the legs, distal impairment of position and sense of vibration, Babinski reflexes, and dysarthria. prevalence of between 1 and 2 per 100,000. Nikolaus Friedreich 1863 临床表现1.年龄：通常815岁起病2.症状：多为双下肢共济失调，步态蹒跚、左右摇晃，发展到双上肢共济失调，意向性震颤；爆发性语言。3.体征：水平眼震，双下肢肌无力，肌张力低。跟膝胫试验和闭目难立征阳性。下肢振动觉和关节位置觉减退。脊柱畸形，弓形足。心律紊乱。4.预后：起病15年后不能行走，死于感染或心脏病。辅助检查1.影像学检查：CT或MRI示脊髓变细2.电生理检查：心电图常有T波倒置、心律紊乱及传导阻滞。3.脑脊液检查：正常分析：FRDA