药理学课件：第37章 胰岛素及其他降糖药

1、第三十七章 胰岛素及其他降糖药糖尿病（diabetes mellitus，DM）：胰岛素分泌绝对或相对不足, 引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病诊断标准被确定为任何时候血糖11.1毫摩尔/升(200毫克/分升)，和(或)空腹血糖7.0毫摩尔/升(126毫克/分升)，则可以诊断为糖尿病胰腺 pancreas3胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛细胞总数的%分泌物A细胞()20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛素、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)2%胰多肽4胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeu

2、TyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS5胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同糖尿病 分类 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-

3、insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)Type I or insulin-dependent diabetes mellitus is the result of a frank deficiency of insulin. The onset of this disease typically is in childhood. It is due to destruction pancreatic B cells, most likely the result of autoimmunity

4、to one or more components of those cells. Many of the acute effects of this disease can be controlled by insulin replacement therapy. Maintaining tight control of blood glucose concentrations by monitoring, treatment with insulin and dietary management will minimize the long-term adverse effects of

5、this disorder on blood vessels, nerves and other organ systems, allowing a healthy life.Type II or non-insulin-dependent diabetes mellitus begins as a syndrome of insulin resistance. That is, target tissues fail to respond appropriately to insulin. Typically, the onset of this disease is in adulthoo

6、d. Despite monumental research efforts, the nature of the defect has been difficult to ascertain - in some patients, the insulin receptor is abnormal, in others, one or more aspects of insulin signalling is defective, and in others, no defect has been identified. Because there is not, at least initi

7、ally, an inability to secrete adequate amounts of insulin, insulin injections are not useful for therapy. Rather the disease is controlled through dietary therapy and hypoglycemic agents. 糖尿病治疗方法及展望 型糖尿病普通胰岛素替代疗法( 猪、牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造( 猪胰岛素 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类

8、 磺酰脲类 双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗第一节 胰岛素（1）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄 糖的摄取和利用，减少血糖的来源。1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。2. 促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。3. 促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。4. 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。5. 抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶作用 Insulin-mediated glucose uptake - Insulin binding to the insulin receptor induc

9、es a signal transduction cascade which allows the glucose transporter (GLUT4) to transport glucose into the cell. 糖酵解 糖异生丙酮酸羧化酶 磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶 1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶 丙酮酸激酶 6-磷酸果糖激酶-1 己糖激酶 血糖食 物 糖 消化，吸收 肝糖原 分解 非糖物质 糖异生 氧化分解 CO2 + H2O 糖原合成 肝（肌）糖原 磷酸戊糖途径等 其它糖 脂类、氨基酸合成代谢 脂肪、氨基酸 血糖来源和去路血液中的葡萄糖浓度 ：3.8-6.1mmo

10、l/L （2）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。（3）蛋白质代谢： 蛋白质合成增加，分解减少。（4）钾离子转运： 促进K+进入细胞，有降血K+作用。（5）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个 -亚单位两个 -亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。SSSSSSPPPP亚单位TPK激活IRSSH2域蛋白对激酶和磷酸酶的作用改变关键酶的磷酸化方式补充葡萄糖 转运蛋白RasG摄取+G利用+G生成-糖原、蛋白、脂肪生成+ 作用于 DNA及RNA作用于关键 酶的合成生长和基 因表达G血糖下降 体

11、内过程 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 静注作用出现快，血浆 t 仅为 5-6 分钟。主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。 临床应用 1. 糖尿病型糖尿病型糖尿病伴有下列情况：初始治疗需迅速降低血糖至正常水平时经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病经饮食及口服降糖药无效的糖尿病合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖尿病代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织细胞线粒体酮体的生成和利用CO2 CoASH CoASH NAD+ NADH+H+ -羟丁酸脱氢酶HMGC

12、oA 合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA 裂解酶酮体的生成 NAD+ NADH+H+ 琥珀酰CoA 琥珀酸 CoASH+ATP PPi+AMP CoASH 酮体的利用 琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）酮体生成的生理意义* 是肝脏输出能源的一种形式。尤其是长期饥 饿时的脑组织的重要能源。* 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。酮症酸中毒酮尿2. 其他（1）高钾血症 （2）纠正细胞内缺钾极化液由胰岛素、葡萄糖与 KCl 组成纠正胞内缺 K+提供能量， 防

13、治心律失常，减少死亡率。不良反应 1. 低血糖反应：及早发现，严重者立即注射 50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷 2. 过敏反应： 异体蛋白进入人体所致 3. 胰岛素耐受性 4. 局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等低血糖症状发抖出虚汗心跳加快头晕想睡焦虑不安饥饿情绪不稳头疼四肢无力视觉模糊33制剂 第二节 口服降糖药常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide)

14、格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)(一) 药理作用机制 1. 降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛 细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR 的数目和亲和力） 2. 对水排泄的影响氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，抗利尿作用磺酰脲类药物的降糖机制(二) 临床应用糖尿病胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病。对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，治疗尿崩症。 二. 双胍类1. 减慢葡萄糖在肠道的吸收2.

15、使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加3. 促进肝对葡萄糖的摄取4. 增加靶组织对胰岛素的敏感性5. 降低胰高血糖素(一) 药理作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994临床应用肥胖的型糖尿病或饮食控制未成功病人不良反应可出现罕见的乳酸血症及酮尿格华止 50

16、年（1957-2006）1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010全球医生支持率临床首次使用1957DPP研究2002格华止在美国批准上市1995UKPDS研究1998 2007ADA指南推荐2005 Cochrane综述推荐 2006ADA/EASD共识推荐 2005IDF指南推荐三、 胰岛素增效剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮PPAR激活增加胰岛素的活性PPARRXRPPAR 激动剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabetes O

17、bes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.药理作用降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体 - 过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖、降低血浆游离脂酸 (FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。四. -葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂阿卡波糖机制：在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的 - 葡萄糖苷酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），使淀粉、糊精、双糖在

18、小肠的吸收减少。 抑制糖的分解 延缓糖的吸收竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血阿卡波糖寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用阿卡波糖未用阿卡波糖瑞格列奈（诺和龙，Repaglinide）和那格列奈（唐力，Nateglinide）。作用机制：同磺酰脲类，但对细胞的结合部位不同。作用特点：进餐时服用：“进餐用药，不进餐不用药”药物快进快出：进餐时服用吸收良好，3060分钟后达血浆峰值，大部分经肝脏代谢，较适用于肾功能障碍者。血浆t1/2约1小时，低血糖发生率较低。有效地模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常，避免空腹期间对细胞的不

19、必要刺激。 对血脂代谢无不良影响。那格列奈的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感，诱发低血糖的危险性更小。第三节 其他新型降血糖药一、以胰高血糖素样肽-1作为靶点的药物依克那肽 exenatide胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-IV（二肽酰肽酶）降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射给药。52GLP-1 在人体中的作用促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减

20、少餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应二、胰淀粉样多肽类似物醋酸

21、普兰林肽（pramlinitid acetate）系稳定的内源性胰岛淀粉样多肽的非聚合异构体，酷似胰岛淀粉样多肽的作用，可降低胰岛素依赖和非依赖患者的餐后血糖。胰岛淀粉样多肽与胰岛素共存于分泌颗粒中，由胰岛细胞随胰岛素共同释放。健康人中，胰岛淀粉样多肽与胰岛素在禁食状态和餐后的模式相似。胰岛淀粉样多肽通过以下作用机制影响餐后葡萄糖的产生：(1)延迟胃排空；(2)抑制胰高血糖素的分泌，防止餐后血浆胰高血糖素升高；(3)产生饱胀感导致热量摄入降低和体重下降。归纳总结肠道肌肉各类口服降糖药物的作用部位肝脏糖苷酶抑制剂磺脲类、瑞格列奈胰腺胰岛素分泌受损高血糖双胍类胰岛素增敏剂双胍类胰岛素增敏剂糖摄取减少血糖药物作用环节分类*1 胰岛素分泌促进剂1.1 磺酰脲类：1.2 非磺酰脲类：瑞格列奈1.3