药理学课件：第20章 解热镇痛抗炎药

1、 第二十章 解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and antiinflamatory drugs)非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflamatory drugs,NSAIDs) 1974,米兰(Milan)【炎症调控因素】1.急性炎症2.慢性炎症【本章药物作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【各种PG的主要药理作用】1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛增敏；2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集；4.

2、PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。【COX同工酶】结构型（COX-1），诱导型（COX-2） COX-1：活性稳定；涉及内环境的稳定，如胃肠结构和功能的完整，外周血管阻力和内脏血流调节，血小板聚集功能。活性被抑制：胃肠出血、诱发或加重溃疡，肾脏受损，凝血障碍，等。 COX-2：活性不稳定，可被多种生理和病理因素诱导。参与发热、炎症及与炎症相关的疾病的病理生理过程。 认为，对COX的选择性是评判本类药的重要因素（之一）。 但其他因素也应考虑，如CNS、骨髓造血等抑制。 近有报道：COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加148%, 心脏和血管损害。【解热镇痛药的共性】1

3、.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无明显影响；2.镇痛作用 特点：主要对炎症性疼痛有效；中等强度，但无成瘾性与呼吸抑制；作用靶点主要在外周。3.抗炎作用 特点：非特异性；急性炎症早期，抑制血管扩张、通透性改变和白细胞及巨噬细胞的趋化。对炎症后期无明显抑制作用。 非选择性环氧酶抑制剂 水杨酸类（salicylates）阿司匹林1827，Willow bark，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【药动学】po吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；肝脏代谢，肾排；消除

4、动力学模式：1级动力学（t1/2 23h ）和零级动力学（t1/2 12h ）；碱化尿液排泄加快。【药效学】与使用剂量有关。COX-1和COX-2无明显选择性抑制作用。1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。 APC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类风湿也可用。3.影响血栓形成 小剂量（75-300mg/天）。原理：血小板中：COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2，促进血小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX

5、-1能力。血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。 结果：血小板中PG合成酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞COX-1更敏感。 用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。4.其他应用 预防肠癌，预防老年性痴呆。【不良反应】1.胃肠反应：CTZ刺激，胃肠出血、诱发或加重溃疡。2.过敏反应：皮疹等， 阿司匹林哮喘。3.水杨酸反应：大剂量，CNS反应。4.凝血障碍：小剂量，抑制PL聚集，大剂量抑制凝血酶元形成。5.Reye综合征【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。非那西丁（phenacetin），1887年。苯胺类（

6、Aniline）。对乙酰氨基酚（acetaminophen）1893年，1949年。【特点】1.解热镇痛作用似阿司匹林，但无明显抗炎和抗风湿作用；2.治疗量不良反应低于阿司匹林（无明显胃肠刺激、出血、血小板聚集影响，等。）；3.过量肾毒性、肝毒性和高铁血红蛋白血症。 可能有一定依赖性。Euphoria（欣快）吲哚美辛（消炎痛 indomethacin）【特点】非选择性COX抑制剂，1963年使用。1.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿；痛经治疗；促进婴儿动脉导管闭合问题。2.不良反应多（50%），20%人需停药。包括：胃肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。灭酸类（

7、甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。丙酸类（propionic acid derivatives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen），等。非选择性COX抑制剂【特点】1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；2.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮疹、肝脏损害）；适合于长期使用。舒林酸（sulindac）【特点】体内转化成活性代谢物；效价强度介于吲哚美辛和阿司匹林之间；近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。吡唑酮类（Pyrazolons）保太松（phen

8、ylbutazone）（1949年）和羟布宗（羟基保太松 oxyphenbutazone）【特点】1.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；次选用于抗炎、抗风湿和急性痛风。 2.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。；用药时间不宜过长。吡罗昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam） 相对COX-2选择性抑制剂。第二节 选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib，1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide） 适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。表1. 与急性炎症有关的调质（ mediators）及其作用 调质血管扩张作用血管通透性趋化作用疼痛组织胺 + - -5-HT +/- - -缓激肽 + - +前列腺素 + + +白三烯 - + -表2. 与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用调质来源原发效应白介素1,2 和