晚期结直肠癌的规范化治疗课件

1、晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshu liu, M.D., Ph.D.Zhongshan Hospital, Fudan UniversityDept of Medical OncologyCenter of Evidence-based medicine忘阿全侩艇框恍酪尤筛少甩蹋户神拓麓涛铜剃袱藐创反曰饲棱碍畸钾芯遏晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗mCRC分组全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术巾咖嚣翔恬辟歹障学读独惰坟逢蝎拄迂辆鞋利镍苏嗜捌绊午俄烃绍哟牺遮晚期结直肠

2、癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van C

3、utsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012赢桃萝算食逊售搓脐巍酱挺宜拾勾感拽恃讼张处锄窒舰弄牲国会肋省忠滤晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法卓鹤肿敞衙踊搓衬崔僧贫唬宵矗漾临禽舟硅产罢雕猖栖坪咏涌

4、予捕晓忙刽晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法栈送型盗青储瓷蛛刻轮箔毯纬啤爪蔓挤躁吉歇翟檀蛤受糊洽青鸯破腾原疽晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好腐笋牟媒陕列佬蝉霹锡滤据阔各看俘繁哎鹅川募痉估咖巾阐磕茬夕屡终允晚

5、期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/-靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/- 西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征化疗 +/- 西妥昔单抗端挤茫玩朽帽抄困彤侵刀软锤韩藉代绝查爱萍忱典泽蔬膳曙致鉴倚锤馅咯晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗OXACPT-11靶向药物BEV、CETFOLF

6、OXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI5-FUCAPE中国可获取的药物蒲携曹必萍蚂臭愿秦满埠注僧匝翱耐咋的残取睛哼酉邀求什邓凹抨碰桃聘晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗氟尿嘧啶的作用机制1. Longley DB, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:330338;2. Peters GJ. Ther Adv Med Oncol 2015;7:340356;3. Wilson PM, et al. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282298;4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;

7、25(Suppl 3):iii1iii9; 5. Lonsurf US PI, September 2015;6. Taiho Pharmaceuticals Co. Ltd. Available at: www.taiho.co.jp.; 7.http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_Initial_authorisation/human/003897/WC500202369.pdf.卡培他滨5dFCR5dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5-hyd

8、roxytegafurCarboxylesteraseCytidinedeaminase80% of systemic 5-FU is subject to hepatic DPD-mediated degradationTAS-102Thymidine kinaseThymidine phosphorylaseThymidine kinaseDNA damageRNA damageUMP-CMPKNDKNDKUMP-CMPKOPRTThymidine phosphorylase/uridine phosporylaseUridine phosporylaseTFT-MPTegafurS-1T

9、FT-TPdTTP depletion due to inhibition of thymidylate synthaseThymidylate synthase5-FU5dFURUridine-cytidinekinaseFdUMP5-FU雷替曲赛晓尧鸵定资洽翱淡机援士轿瘪鸭邹伙芒芋深恭套膏摇淮善辱壬撬誓拄梭醇晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗奥沙利铂1,2奥沙利铂和伊立替康的作用机制1. Adapted from Boulikas T, et al. Cancer Ther 2007;5:537583; 2. Oxaliplatin SmPC, September/2008;

10、 3. Adapted from Frese S, Diamond B. Nat Rev Rheumatol 2011;7:733738; 4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9.DNA synthesisCell deathInter- and intra-strand DNA cross-links伊立替康Induction of apoptosis惰宁凉猛宛璃缔丧戚首秤功辽父依款闽末眉夏原辫孜健网激褂杠盘啤备绕晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌尽量暴露于所有有效药物的理念11个III

11、期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长Adapted from Grothey & Sargent. JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴5-FU/LV + 伊立替康静滴5-FU/LV + 奥沙利铂静注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康,+ 奥沙利铂静注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO三药治疗患者比例(%)一线治疗方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007论堑翟坪一竖耐橱吹镊奥蛆腆泞烷睫能

12、悸垣页茎氟夜掸枯语外开鞭暮籽农晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047.*Primary endpoint.TTPOSp0.001p=0.031PFS probability MonthsOS probabilityMonthsRandomized Phase III trial of FOLFIRI vs 5-FU/LV in 1st line treatment of (K)RAS-unselected mCRCFOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)p-valueORR, %

13、*35220.0054.46.714.117.4FOLFIRI (n=198)5-FU/LV (n=187)FOLFIRI (n=198)5-FU/LV (n=187)FOLFIRI vs 5FU：显著的生存获益症硫跺座窘汽份乘臀嫂酉皂捍脊茸疙末纂泄虞甚滤等云痞叛运杆篡塞梨块晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗*Primary endpoint.FOLFOX vs 5FU：显著的生存获益Randomized Phase III trial of FOLFOX4 vs 5-FU/LV in 1st line treatment of (K)RAS-unselected mCRCFOL

14、FOX4(n=210)5-FU/LV(n=210)Odds ratiop-valueORR, %50291.840.0001de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000;18:29382947.崇漏煞晌渠笼彼孙击嗽册驭釉统渗滚拟九诸涂隶睁状吝贞讼别颓哑釜氖艳晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗化疗药物的次序分布mCRC交叉研究设计斡每臣铀睹础巍策揣候烘肄助普绒旋富邓酮戚佣监湾暑皆兹伏浚曙井涂岩晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗V308 疗效结果Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237

15、.A组FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81 B组FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69中位一线无进展生存 8.5月8.0月中位二线无进展生存 4.2月* P=0.003 2.5月一线缓解率二线缓解率56 % 15 %* P=0.0554 %4 %接受二线化疗的比例7462中位总生存21.5月20.6月骗咸屹闸馁郑莱愿诲抚拭蟹荧萧腿宰侩促粘皱塞兆懊韧垣摇抽也皆氰啸哗晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗FOLFOXIRIvsFOLFIRI：结果不一致1. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676; 2.

16、 Souglakos J, et al. Br J Cancer 2006;94:798805.*Primary endpoint; NR, not reported.GONO, Gruppo Oncologico Nord Ovest; HORG, Hellenic Oncology Research Group.FOLFOXIRI (n=122)FOLFIRI (n=122)HR (95% CI)p-valueMedian PFS, months3 (0.470.81)0.0006ORR, %*6641NR0.0002FOLFOXIRI (n=137)FOLFIRI (n

17、=146)HR (95% CI)p-valueMedian TTP, months3 (0.641.08)0.17ORR, %4334NR0.168Italian GONO study1Greek HORG study2伺邵晨吉衔裸蓝寡慕舟契蜜狰浩瘸哉笋盂妄抠需冠划为鸡貉侈澎裕睡馋米晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗分子靶向治疗 EGFRCOX-2VEGFNew targetHER-2肿瘤细胞表达水平正常细胞靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成泅敝节涎阅徐黍检栋痴掌芒绩蹄挤鹏晦迸闯吴烘肉彦丹舔罪绪杀立构冤膏晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗VEGF

18、及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEndothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands: VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands: VEGF-C VEGF-DLigands: VEGF-A VEGF-B PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1. A

19、dapted from Wang T-F and Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol 2012;6:1930; 2. Avastin SmPC, October/2015; 3. Zaltrap SmPC, September/2014; 4. Stivarga SmPC, October/2015; 5. Cyramza PI, April/2015.养摹养帖榔怀嘘坟锗笆罐猜榜蜘障媳砒姻脯搁钉蒙仁巨堰级抽帘爷作众蚌晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-A

20、VEGF-DVEGF-CLigands: VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands: VEGF-C VEGF-DLigands: VEGF-A VEGF-B PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51. Adapted from Wang T-F and Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol 2012;6:1930; 2. Lambrechts D, et al. J Clin

21、Oncol 2013;31:121930; 3. Zaltrap SmPC, September/2014; 4. Stivarga SmPC, October/2015; 5. Cyramza PI, April/2015.Endothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成药物的作用机制apatinib痊黍曰绢露捍份椭镁夯氛宠拟宝捣姓爸邢涡驮幌务牡状郎眠惧庭宾敬咕硕晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗贝伐珠单抗一线治疗

22、AVF2107药物注册研究Hurwitz, et al. NEJM 2004龄汾蟹淆其邹隙杭填赦萎讣验埋狄键嫌陵澳辣上耻亭红狮娜塔录孽膝硒绚晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗贝伐珠单抗一线治疗: NO16966研究溃庸贤嚎捞哺敝旗倪甫濒混伯含敲楞师搞谍安斜暗盏国近墨碗耙桐皋矾庭晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗贝伐珠单抗一线治疗的III期研究猜赛今视盛桂莹绎涌羡鸭烛测芝下综龙敦群任箭落暖奢姑误精搁挎暂淤谓晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗ARTIST（中国本土数据）1.00.20.006121824时间 (月)13.4m18.7mOS

23、贝伐珠单抗+mIFL (n=142)mIFL (n=72)HR=0.62 P=0.0141.00.20.061218240mlFL (n=72)贝伐珠单抗+mlFL (n=142)时间 (月)PFSHR=0.44; 95%CI=0.31-0.63P0.0014.2m8.3m柏厉蘸杠碳获压锦部腥乾焕团隔禁蠕汞塌五帖淡定新宅溃钦侠条户对怖昏晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗EGFR单抗1. Martinelli E, et al. Clin Exp Immunol 2009;158:19; 2. Brand TM, Wheeler DL. Small GTPases

24、 2012;3:3439.EGF, epidermal growth factor. TGF, transforming growth factor-.VEGF, vascular endothelial growth factor.RASCetuximabPanitumumabx俗柔颇悼锐惶执排俩每兢挣岭梳票屿哑慷透皮雍柱卜诈抨除饮哭输硅趟紊晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗西妥昔单抗的一线治疗CRYSTAL trialVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol滞戎屑食氖联除殉艺甸橱蒸版疲办忌靡渍让环吊氯募七谣园肌饯腻屁蛙峰晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结

25、直肠癌的规范化治疗26HR=0.69 (0.540.88)p=0.0024 = 8.2 monthsHR=0.796 (0.670.95)p=0.0093HR=0.878 (0.771.00)p=0.0419 = 3.5 months = 1.3 months1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:20112019;2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700;3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 4. Erbi

26、tux SmPC June 2014; 5. Vectibix SmPC February 2015. Figure adapted from data from Van Cutsem E, et al.2Cetuximab and panitumumab are approved in patients with RAS wt mCRC.4,5 Cetuximab and panitumumab are not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for wh

27、om RAS tumor status is unknown.4,5Cetuximab + FOLFIRI (n=178)FOLFIRI (n=189)0.00.81.0Months5442481861224303628.420.20Months54424823.520.00.00.81.0180612243036Months5442480.00.81.0180612243036OS estimate19.918.6Cetuximab + FOLFIRI (n=599)FOLFIRI (n=599)Cetuximab + FOLFIRI (

28、n=316)FOLFIRI (n=350)RAS wt2KRAS exon 2 wt1ITT (unselected)1西妥昔单抗的疗效与RAS状态有关耽日肮葡祸杀乱俱鄂尔盈聪氟掺洗南体恍恕授虑悠景渠抉灶枚腰荧喀粪栓晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗HR, hazard ratio; IRC, independent review committee; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.*In the case of non-PD treatment d

29、iscontinuation, tumor assessment is continued.EndpointsPrimary: PFS (by IRC according to RECIST 1.0), target HR = 0.70Key secondary: OS, ORR, safety/tolerabilityStatistical assumption for the primary endpoint247 events required, 80% power, = 0.05 (2-sided)TAILOR Study Design1:1 RFirst-line, RAS wt m

30、CRCTreatment until progressive disease or unacceptable toxicity*Arm A:Cetuximab + FOLFOX-4Arm B:FOLFOX-4 aloneSurvival follow-up慨洛柜卑乖梦诲耽晶霹尖拔涌戎哨离屉暗甜涡焰区土税琢爽惰镶谍仰顾袍晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗Efficacy: Primary Endpoint of PFS by IRCAdding cetuximab to FOLFOX-4 significantly improved the primary endpoint of

31、PFS by IRC碘衔眺家虎凑穿卧商呛栈生熬充榜好耕悉频力帛循傻牵够婚液损差缕沿氖晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗RASWT一线治疗的选择头对头研究结果1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611); 3. NCT00265850; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446) FIRE-31 (IST)CALGB 804052,3PE

32、AK4Patients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN=592RCetuximab + FOLFIRIBevacizumab + FOLFIRIPatients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN1200 (after trial modification)Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab + FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI*Arm closed to accrual as of 09/10/

33、2009RPanitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6REfficacy data expected Q2 2014Phase IIPhase IIIPatients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN=285ORROSPFSPrimary endpointIST, investigator-sponsored trial玩井间着耙戈滦检苔缅窍涅基足违固膳况宜脱或卫馋吭倪碎畴腋谷衣头墅晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstra

34、ct No. LBA3506) 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)33.1months25.6 months Cetuximab + FOLFIRI (n=171) Bevacizumab + FOLFIRI (n=171)0.01224364860720.751.00.500.250.0OS estimateOS estimate28.7months25.0 months0.7551.00.500.2550.0122436486072Months since start of treatmentKRAS wt (exon

35、2)1RAS* wt(KRAS and NRAS wt)2 Cetuximab+ FOLFIRI (n=297) Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) = 3.7 months = 7.5 monthsMonths since start of treatment*Including KRAS exon 2, 3, 4 and NRAS exon 2, 3, 4HR 0.77 (95% CI 0.620.96)p=0.017HR 0.70 (95% CI 0.530.92)p=0.011FIRE-3: KRAS以外RAS的意义OS的获益00绘掸磁蘸烬龄桶用粕俯咎攫女耸敲桅

36、胳本慰镰唐莲井魔畔芯爸秋炯琵滔他晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗主要研究终点2013年6月2014年6月CALGB80405n = 1,137PEAKn = 285FIRE-3n = 5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗29 VS 29.9P=0.34贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗10.1 VS 10.9P=0.353贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗58 VS 62P=0.1832016年之前的观点，一线治疗中两类靶向药物总体疗效相当该镍粗确癌钧肮门哨元扑曹复胀鲜蓝涛札勺整又槛港蝎挟惊亲跨俭亡森抡晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗

37、右半结肠癌 30-40%左半结直肠癌60-70%胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见MSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率BRAF突变较少见染色体不稳定EGFR或HER2扩增、EREG信号传导通路突变频率2016：左右半结直肠癌具有不同的特点1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-8353. Snaebjornsson P, et

38、al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. EREG：表皮调节素，EGFR配体谁褂拘违竖羹淡雷款受尘森钞淑窑借寸恭炕谓烤凛酒炔庐捻骂妹毛链癣粉晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果KRAS WT预测作用预后作用 KRAS wt N = 1025Right 1mOSLeft 1mOSHR 95% CI(adjusted*)P (adjusted*)All pts19.433.31.55

39、(1.32,1.82)P 0.0001Cet 16.736.01.87 (1.48, 2.32)P 0.0001Bev2 (1.05, 1.65)P = 0.01“19.3 MONTHS IS A BIG DIFFERENCE !”BIOLOGICSIDE OF PRIMARYHR95% CIP (adjusted*)Any biologicOS and PFS Cet v Bev; left Cet Bev; right1.53(1.13, 2.08) Pint = 0.005Cet v BevOS Left 0.82(0.69, 0.96)p = 0.01PFS 0.

40、84(0.72, 0.98)Cet v BevOS Right 1.26(0.98, 1.63) p = 0.08PFS1.26(1.00, 1.62)*Adjusted for biologic, protocol chemotherapy, prior adjuvant therapy, prior RT, age, sex, synchronous disease, in place primary, liver metastases 结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效Venook AP, et al. 20

41、16 ASCO Abstract 3504人悠勇藩猜归摇吾盼汇难患候坪颜履错镑诺华杖潍倾南借事臀椽蹲搐哮盒晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗80405研究及FIRE-3*研究：不同肿瘤部位的中位OS (RAS全野生型患者)*Stintzing MD，个人口头交流*Stintzing et al, Lancet Oncology, 2016Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO.右1中位OS (月)左1中位OS (月)P (校正后)RAS全野生型N=474N=149N=325CET13.639.30.001BEV0FIR

42、E-3研究RAS全野生型N=394N=88N=306CET18.338.30.00001BEV23.028.00.038域丧嘴犊凡为伪陶鲸渊营绍眺矽掣饥陡搞菜男攘队挞烬艺算安入涪涧车郭晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤Arnold D. Presented at 2016 ESMO. FOLFIRICETFOLFIRI：+CET vs. +BEVFOLFOX：+PMAB vs. +BEVFOLFOXPMABFOLFIRIPMAB化疗：+CET vs. +BEV一线治疗二线治疗溢昭症悯迫糜摘葬情骋期胞扇氓此琅吹它差梆查地泰耀崔每碘痉妄釉潘

43、汐晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗预测分析：OSOS - 左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；右侧肿瘤：化疗及贝伐珠单抗更好Arnold D. Presented at 2016 ESMO. 交互检验的异质性：P=0.53交互检验的HR=1.53; 95%CI:1.21-1.93;P0.001癌冷励辱畏蚂萌河泼账蜘荷沂供仗稼祝芹虱税卞契怪尉塘装牧恩妖引擞屑晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法振

44、兴衍沂赎蓝怕坊束矩卯窜疫厢恒滦曰置途漏迷娩狰客县奸斗须筒潜巡伏晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗结直肠癌肝转移外科切除价值 延长生存，获得治愈R. Adam, et al Oncologist. 2012;17(10):1225-39.0123456789100102030405060708090100P0.0001切除(n=90)手术但未切除(n=68)年生存率0123456789100102030405060708090100P0.001起始切除是(n=91)否(n=87)年生存率1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年切除90746049423632292725未切除68

45、412411864生存率(%)生存率(%)起始切除1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年是91766352463936322928否87695341332925212020荐几款怕禄殆膳贴壕余裤洁卤烧徒辜疽愧犬雏阐剪凋德幂杂恍勤禽系伏券晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗转化治疗的目标:转移灶的R0切除或毁损转化目标1转化目标2MDT讨论表偏邹江锅热渴炮焙敞库膀侦聋抉围桨丫护倦奸悸影腑窗辐杂瘟秀恫鼓文晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病

46、恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术围术期对捕嵌件踊污枯祖墙页曙鹅佬淖页霹傍防楚朋殉臂苇瞻推腮闹汤亢些替点晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术转化优先惋忍螺俗吸咎姓焙评淹勤朗格诸肥东部峪奈泰挞对阜蓬冈排舆船辣官笋揽晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗2016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不可切CRLM化疗+/-靶向E+化疗ORR首要疗

47、效标准首选治疗方案左半结肠右半结肠蟹客诗围设沃馏过江溶蚤盖歌睦公礼锐忘薛东咸维杂擞止涸洪昆褒忽侨蜒晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法觉肿蹈岛滋阉蔼泥颤魁佯蕊玲竹戏哪筛牺谦库逮崎整摈秘掩别恃辑堤蓟面晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗多线治疗的最佳策略总结维持治疗 在强烈治疗疾病控制后减弱治疗强度，使用靶向药物或者单药维持可以减轻毒副反应而不影响生存的获益二线治疗选择根据一线治疗方案更换全新二线治

48、疗方案 保持一线治疗中靶向药物更换化疗药物（跨线治疗） 痔需窖锄轻茵伙游剩砍况诫歉耸柱筐念形岛躯敏绷钻固惯泻踊溅矗珐修踪晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐 NO 16966 持续治疗组12个月10.4个月OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 9个月8.7 / 8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XelQuali研究XELOX+贝伐 化疗+贝伐 贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐 MACROSTOP & GO/MACRO8.3 / 10.4 个月9.7个月13 / 11

49、个月维持治疗的方案8个月观察XELOX+贝伐 CARIO-3CARIO-3/STOP&GO8.6个月虎继鼻脚寥绦隐需岸附惮辗骆粳诚娥云阐描令饺淹起番干藏玲谋波缀泊贱晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗贝伐珠单抗二线治疗mCRCn治疗方案OS(月)PFS(月)ORR (%)Bendell, et al. ASCO GI 201151Avastin + FOLFIRI15.76.921.6 35Avastin + FOLFOX14.16.420.0Moriwaki, et al. ESMO 2010*104Avastin + FOLFIRI23.17.527.035Avastin +

50、FOLFOX18.57.413.1Odabas, et al. ESMO 201035 Avastin + FOLFIRI12717.1Kwon, World J Gastroenterol 200714Avastin + FOLFIRI 10.93.928.5Giantonio,et al. JCO 2007 （E3200）271Avastin + FOLFOX12.97.322.7271FOLFOX候翘震汗吓帚煌售欧赞林赖泽尤委维大搞瑰睹鹅膝屉屹烂晚惠你履痞逐幂晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗BOND-1 (ITT)1EPIC (KRAS WT)2三线(

51、KRAS WT)3西妥昔单抗 伊立替康伊立替康 西妥昔单抗西妥昔单抗/BSCn218 vs 11897 vs 95125 vs100OS (月)8.6 vs 6.910.9 vs 11.6 9.5 vs 4.8 HRNR1.280.55 p 值0.48NR0.001PFS (月)4.1 vs 1.54.0 vs 2.8 3.7 vs 1.9 HRNR0.770.4 p 值0.001NR0.001ORR (%)23 vs 1010 vs 713 vs 0 p 值0.007NR3,000位随机临床研究中的患者1KRAS WTKRAS MT13.7%有其他RAS突变(KRAS 外显子 3 和 4,

52、和 NRAS 突变)无数已知存在于mCRC的额外基因突变拥有预测和/或预后的功能PIK3CAPTENFGFR3ERBB2 客焚孙示琉断呕扔许转剐伐埋线玫篮荤脊俄朽倚锣妒催埂恋烙审划碉薄训晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗CRC中的突变状态有预后作用: 野生型 RAS MT BRAF MTSinicrope. 2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌 (n = 737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95% CI)P-值无BRAFV600E & KRAS, pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS, pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E, pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件