医学资料6.7-胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药

1、第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)2021/7/18 星期日 M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。胆碱受体激动药： N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。 易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药： 难逆性抗胆碱酯酶药 2021/7/18 星期日 一、M、N 胆碱受体激动药 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。【特点】 Ach脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障； Ach易在AchE

2、的作用下迅速水解失效； 当大剂量静脉注射时才能出现药理作用； Ach在体内作用广泛，选择性差。 无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。2021/7/18 星期日【药理作用】 1、M样作用: 血管： 小剂量i.v 血管内皮细胞M3受体 内皮依赖性舒张因子(NO) 血压下降(一过性) 心脏：直接激动M受体 心率 、传导 、心肌收缩力 、心输出量2021/7/18 星期日 非血管平滑肌： 收缩 (支气管、胃肠道、胆道和子宫平滑肌) 腺体： 分泌增加(唾液腺、消化腺、支气管腺体等) 眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2021/7/18 星期日 大剂量产生全部自主神经节兴奋的

3、作用，在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。 N1 胃肠道、膀胱：平滑肌收缩 腺体：分泌增加 心肌：收缩力加强 小血管：收缩 血压：升高 N2 骨骼肌：收缩 3、中枢作用：2、N样作用:2021/7/18 星期日 二、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。对眼睛和腺体的作用明 显，对心血管的影响小。2021/7/18 星期日1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。2021/7/18 星期日(2)降低眼内压 房水产生及回流2021/7/18 星期日2021/7/18

4、星期日 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带 晶状体2021/7/18 星期日 2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 3.对平滑肌的作用兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都 增加。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 2021/7/18 星期日 闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角

5、间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯 性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。2021/7/18 星期日 不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。2021/7/18 星期日三、N胆碱受体激动药 烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒

6、烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。2021/7/18 星期日 毒性作用 剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。 成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。2021/7/18 星期日 药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋又可使受体脱敏,随时间的延长,可阻断N受体作用于多种神经效应器 和化学感受器2021/7/18 星期日抗胆碱酯酶药 胆碱酯

7、酶(cholinesterase,ChE) 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶） （acetylcholinesterase,AChE)胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织水解Ach所必需的酶。 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶） (pseudocholinesterase)血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞水解其他的酯类，如琥珀胆碱。 2021/7/18 星期日Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 2021/7/18 星期日抗胆碱酯酶药分类 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药2021/7/18 星期日 2021/7/18 星期日【药理作用】

8、1、对骨骼肌的兴奋作用最强 通过抑制胆碱酯酶活性，发挥Ach作用 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体 促进运动神经末梢释放Ach 2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,使之收缩并能促进胃酸分泌。 3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）2021/7/18 星期日 1、重症肌无力 重症肌无力是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病，患者血清中存在有抗Ach的抗体，可与Ach结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。 【临床应用】2021/7/18 星期

9、日2021/7/18 星期日2、术后腹气胀、尿潴留：3、阵发性室上性心动过速： 4、非去极化型（竞争性）肌松药和阿托品中 毒的解救。5、青光眼和青少年假性近视。2021/7/18 星期日【不良反应】 副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等 胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。 表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过 缓、肌震颤和无力。【禁忌证】 机械性肠梗阻、 尿路梗塞、支气管哮喘者2021/7/18 星期日毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。本品

10、为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。作用特点： 与新斯的明相似，本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。2021/7/18 星期日 （二）难逆性抗胆碱酯酶药 第七章 有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶复活药2021/7/18 星期日【分类】 主要用作农业杀虫剂,大致分三类: 1.剧毒类 对硫磷(1605)、内吸磷 2.强毒类 敌敌畏 3.低毒类 敌百虫、乐果、马拉硫磷 【中毒途径】 可经呼吸道、消化道、皮肤粘膜吸收引起中毒。2021/7/18 星期日【中毒机制】 有机磷酸酯类为持久性 (难逆性) 胆碱酯

11、酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解Ach能力,导致间隙中Ach大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-R和N-R，从而引起一系列中毒症状。 如果抢救不及时， AchE在几分钟或几小时内就“老化”，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活化。2021/7/18 星期日 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日【中毒症状】急性毒性： 中毒分度： 轻度 以M样症状为主 中度 以M和N样症状为主 重度 除M和N样症状外,尚有中枢症状 症状表现： M样症状 ：恶心、呕吐、腹痛、大汗淋漓、 流涎、口腔及鼻

12、孔常有泡沫样分泌物、缩瞳、视力模糊、大小便失禁、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心动过缓、血压下降等.2021/7/18 星期日 N样症状： 心动过速血压先升后降、激动N2受体、表现为手指抖动、全身肌肉颤动、严重者肌无力。 中枢症状： 先兴奋后抑制, 使呼吸抑制，危及生命。慢性毒性：多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AchE活性持续性明显下降，临床体征为神经衰弱症候群、多汗、腹胀、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。2021/7/18 星期日【中毒的防治】 预防：清除毒物 ：应立即使患者脱离有毒环境，去除污染的衣物由皮肤吸收者用清水或肥皂水清洗全身 由口中毒者应首先抽出胃液和毒物，并用1%盐水或2%碳酸氢钠（敌百虫不能用碳酸氢钠，转化为毒性更大的敌敌畏）反复洗胃，直至洗出液不含农药味，然后再给硫酸镁导泻。 在不知道是何种农药时，就用1%生理盐水反复洗胃。2021/7/18 星期日对症治疗： 吸氧、人工呼吸、补液等。使用特殊解毒药 常联合应用胆碱受体阻断药和胆碱酯酶复活药(轻度中毒可单用抗胆碱药)。 (1)胆碱受体阻断药: 阿托品 a、阻断M受体,迅速消除M样症状 b、大剂量还可阻断神经节的N1受体。 用药原则是早期,足量,持续用药, 直至阿托品化后，逐渐减量并延长给药的间隔时间,直至症状,体征消失24小时以上才能停药。面