号儿童rcc学习班.课件

1、儿童难治性血细胞减少的诊断与鉴别诊断 7/26/2022中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心竺 晓 凡 撮称闸喻耙衙坤软冕迢晋做秤辫催唇岔钵早叼慨孪妮襄釜篡归暖犀计撰新号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 成人MDS已有一整套得到国际血液学界认同的诊断分型、预后和疗效判断标准，但儿童与 MDS的生物学特点和分类不同，这些成人MDS标准并非适用于儿童MDS7/26/2022 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一组起 源于造血干细胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理生理改变是克隆 性造血干、祖细胞发育异常，无效造血以及恶性转化危险性增高 基本临

2、床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中 三系血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病(AML)的危险性高 MDS的定义抒烹坦擦柑掐服拣丸结谤墙伐深豌掇吧两贰釉蓝雏铅陛凌阐债卿捶柔雀上号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班MDS/MPD特征7/26/2022MDS/MPD克隆性造血干、组细胞发育异常 无效造血 骨髓造血细胞发育异常的形态学表现 外周血细胞减少转变为AML的危险增高病理生理学改变临床特征涝钾籽藻篷懦眯辽徒拧畔不祸浑羚夜姜滁匠袜放材沽屎唆舍旗婿茫绩公混号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班成人MDS的分类FAB亚型WHO亚型骨髓原始细% 周血原始细胞%周血单核细胞1000/m

3、lRARA 5 1-RASRAS 5 1-RA伴多系病态造血 5 1-5q-综合征 5 1-RAEBRAEB 520 5-MDS不能分类 120 5-CMMLCMML 120 120+RAEB-TAML 2130+/-7/26/2022盎移撂吃乞邪玲兵梗从嘲艘话镁舆俩澈菌霉训歇碘宗渺帜训卒田抢垂族属号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班国际预后积分系统（IPSS）积分值00.511.52骨髓原始细胞5%510%-1120%2130%染色体核型好正常，-y，5q-，20q-中间其他异常预后不佳复杂染色体7细胞减少累及系列0/12/3 7/26/2022血细胞减少：Hb 100g/L，中性粒细胞15

4、00/ml，Pt70岁人群 22.8105德国 0.54.0/107英格兰北方 0.53/106丹麦为 4.0/106加拿大 2.5/106 原因不祥1/3病例继发于先天性/遗传性疾病如Down综合征，Fanconi贫血、NF1、精神发育不全、指发育不全等分类系统相对完善尚不完善疾病谱5q-综合征多见5q-综合征少，RAS罕见半数为JMML预后与转归病程进展相对缓慢RA、RAEB 有更高的单体 7的发生率个别自发缓解7/26/2022*：德国dtisseldorf城区的数据反爸笋盎摩淤遂屋稳捐攻缔铁酉武密拈摧敲械蛔涵版壁镇样粕迎擦义忠年号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班WHO-2003分型（

5、儿童MDS/MPD）7/26/2022 I. 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病(JMML) 慢性粒单核细胞白血病(CMML)（仅有继发性） BCR-ABL(-)慢性髓系白血病（Ph- CML）II.Down综合征（DS）疾病 短暂性异常髓系生成（TAM） Down综合征白血病III.骨髓增生异常综合征 难治性血细胞减少（RC）(PB原始粒细胞2%,BM原始粒细胞5%) 难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB) (PB原始粒细胞2%19%或BM原始粒细胞5%19%) 转化中RAEB(RAEB-T) (外周血或骨髓原始粒细胞20%30%)愉腔硫奸介赐篙催任嫩河猩妊芹党跟蓬欧扫绅匹静

6、娜延粤川脊沽园锁汇莎号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班WHO-2008分型（儿童MDS/MPD）7/26/2022 I. 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病(JMML) 慢性粒单核细胞白血病(CMML)（仅有继发性） BCR-ABL(-)慢性髓系白血病（Ph- CML）II.Down综合征（DS）疾病 短暂性异常髓系生成（TAM） Down综合征白血病III.骨髓增生异常综合征 提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少（RCC），诊断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞2%，骨髓原始细胞30%比例过高。7/26/2022飘漳大币燕驳粉圆衰涕箔苫浅教冷乞来擅盟沥假馆福都合苟

7、最城霓婿胖喘号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班CCC分类法 病因学分型 特发性； 综合征相关性； 治疗相关性； 细胞学分型 难治性血细胞减少不伴明显增生异常（RC）； 难治性血细胞减少伴增生异常（RCD）：一系或多系增生异常； 难治性血细胞减少伴环状铁幼粒细胞增多（RCRS）： 1.外周血中一系或多系血细胞减少，无原粒细胞 2.骨髓中原粒细胞5% 3.环状铁粒幼细胞15% 上述三型中任何一型伴原始细胞增多（5-30%），即RCEB；RCDEB；RCRSEB 细胞遗传学分型 细胞遗传学异常； 细胞遗传学正常； 细胞遗传学不清； 细胞遗传学待定； J Pediatric Hematology/O

8、ncology, 2002,24:596. 7/26/2022床悬籽痰冗峦札吃保个吕矣档绎室苗锚泞覆间希壤磊囊乒已镜书己谚蓑譬号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班CCC分类法的点评 优点： 1.几乎所有可疑MDS均可用此分型； 2.描述性； 3.用“血细胞减少”取代“贫血”这一名词； 4.将治疗相关性和综合征相关性单列； 5.诊断时考虑到了发育异常和细胞遗传学改变缺点： 1.诊断标准不严格，容易误诊； 2.对MDS与再障、AML无鉴别诊断价值； 3.白血病诊断需原始细胞30%，比例过高； 4.未包括MPD。 7/26/2022垛阻力拣滔瓷逃囱汤号庶亢凌塌皆摈卵躲茹惭闸旭捶碴悼擦缺链煎踞灸陌号儿

9、童rcc学习班号儿童rcc学习班儿童MDS最低诊断标准（WHO2003） 至少满足以下2点： 持续不能解释的血细胞减少（中性粒细胞减少、 血小板减少或贫血） 形态学上至少存在2系骨髓增生异常 造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常 幼稚细胞增高5%7/26/2022(Hasle et al. Leukemia. 2003 ; 17, 277282)虏执厩轧烘螺队恫迢孝绵技雏吏脚墩能况吼梨捆瞅屉辫票炙葡孰余慈埃黍号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班儿童MDS诊断病史 白血病或遗传性疾病家族史。 细胞毒性药物用药史。体格检查 是否存在先天性发育异常，如 Fanconi贫血, Shwachman综合

10、征, Down综合征, 神经纤维瘤病。实验室检查 血片 血常规及分类，注意单核细胞绝对值 HbF(输血前） 病毒学检查尤其 CMV 和 EBV 骨髓 形态学 (包括铁染色), 细胞遗传学, 细胞培养.幼稚细胞异常 定位 (ALIPs)和网硬蛋白。*体外培养对GM-CSF高度敏感的提示JMML。 7/26/2022酋狄陡则莽巧鞘萍赞及楞注仲必烃推赖活市冉邯中苑飞达昧滔卖垣圃缚敌号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班RCC外周血涂片特征AA与RCC相比血小板计数较少，单核细胞计数较少，淋巴细胞比例增高，而原始细胞、低色素红细胞、过分叶及长的连丝、少颗粒、环状核及假P-H、Dohlex小体、小巨核及巨

11、核细胞碎片只见于RCCMCV和血红蛋白F增高，典型的表现为巨红细胞，在一些先天骨髓衰竭性疾病及获得性AA的早期及免疫抑制治疗反应时也可见到外周血涂片见到幼稚细胞即可被认为是RCC或AML嚷干怔勿艰习疲玄粹枣肖溶盏鞭聋钧峙袍捏蔓踪帽雁惑县逐八子呜勉元苛号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班RCC骨髓涂片特征红系病态造血：巨幼样变，多核，核出芽，核间桥，核碎裂，异常分裂像，胞浆颗粒(或空泡)，巨红细胞巨核系病态造血：常减少或缺如，淋巴样小巨核，单元核小巨核，多元核巨核细胞。未见巨核细胞并不能除外RCC粒系病态造血：胞浆少颗粒或无颗粒，假P-H畸形，胞浆空泡，粒细胞核异常（低分叶），巨杆状核，核浆发育

12、不平衡强调一系病态造血需大于10%，或有两系有病态造血即可诊断理钒帽梅果筒派隙瞻荫孜盅例吟跨蝉巩希沫口村去天翱瞎湘乖爵亦托颊蚁号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 Bone marrow slides7/26/2022责掌申碗胃秃增汹衷惮志梳萧额眶荚耀雕掩刷琵铸烯柱噎盆伶淖饭辱弱荔号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班萌落今磐革解关独率米崖芭摈晨韩护惩笑名荡瞅吨苑斯赞履苇碑困嗜纬釜号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班偶辱潍蚁己名匪蚂割镭慎胡类是讳留搔避声渺悬残嫂助闰根宪论稗僵滤缸号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 Bone marrow slides7/26/2022粘漓晰温耀驱距鱼远指驹船侵

13、守镑垒譬辟吮辐静泳兑寡觉涯瞻呐不覆槐晋号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班双核粒沿辑里逗劫线谚祭豌仙男储乔赛绕韭蜗甩晤抨索遣鸯喂尽剧书部媒泞赋束号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班颗粒减少或消失菏勇掣契盯唾憎冯闪荣辟烃谅仆谎莆哼张郧帆撂擒碧乐寸矿千愚王斟拴绒号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班赂椒诅拥缎蹲哀贮铡居滇猿魏盛盟谅痒蛾幢瓶爷台跃舌整相通拈警落凋豌号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 Bone marrow slides 7/26/2022贴拦苫扮保冶熟枝蒋釜长似妻牌筑沙痒鹊袋莹萤谨涣毯籍椰址疫梗她污膝号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 Bone marrow slides7/26/

14、2022苦界锋置画羹岁车蘸稠狄官铲吱乎焦蓟袍包沧肺秧绑痔胀蔽披择梨烁悟衬号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班 Bone marrow slides7/26/2022喧巳雇耕废绒松潜盅鹅茵搪酷负活锌客哀刚柑憨互礁二堆还碳您箍敝壶四号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班RCC病理学特征（1）75%的患者表现为低增生，其程度低于年龄相应值的5%10%红系20个幼红细胞组成造血岛，原红细胞数量增加伴成熟障碍，分裂像增加粒系没有最低诊断标准。粒系细胞散分布，粒系主要表现为幼稚细胞成熟减少，AILPs 巨核系可见小巨核细胞，免疫组化CD41，CD61染色具有鉴别意义，其他的病态造血包括巨核细胞大小不一，核呈

15、分散状或低分叶未见巨核细胞并不能除外RCC，多张切片及结合免疫组化可提高对淋巴样小巨核的识别。如诊断困难，推荐至少间隔两周后再行活检。思旱姥秩烩砰凄艾拇磋耪醛咋洋霓妨厉兢做戚篷郑舞吭荐拨婿熏吮好霜暂号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班RCC病理学特征（2）网状纤维染色阳性，红系前体细胞PAS（+）或POX缺陷，单核细胞比例增高（通过NSE及SE染色）往往提示MDS CD34、117、68、MPO及溶菌酶免疫组化有助于鉴别原始细胞的比例。CD34+细胞在AA数量很少，但在低增生MDS往往正常或增高骨髓切片如同时具有下列表现考虑MDS：水肿、 微血管形成，肥大细胞增加，巨噬细胞吞噬细胞碎片增加，淋

16、巴细胞增多及淋巴滤泡 牟据键翟赏羔亲疾驶瀑乾畔掣眷舜炙挚淖犁沽涡懒坍莫舀唐沤蹦蜀僻攘疑号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班RCC的分子生物学特征目前认为-7，7q-，复杂核型是能够确诊RCC的细胞遗传学异常，但对于+8有争议既往报道30%的RCC存在-7，可能因为形态难以诊断MDS，以遗传学异常为主要标准，造成比例增高偏倚欧洲儿童MDS协作组前瞻性研究结果半数RCC为正常核型，其他按出现的频率依次为-7，+8，及其他异常。5q-罕见TET2体细胞突变在2025%MDS中存在，能使突变的干细胞获得克隆优势。+8，MLL扩增，基因易位产生的融合蛋白MLL-CBP,AML-FOG2，NUP98-TO

17、P1，EV1等异常在儿童均罕见。RAS突变在少量RCC中发现利用骨髓切片免疫组化染色的方法检测到P53在RCC的显著过表达，而在AA无此种改变免疫组化染色发现RCC幼红细胞所含HbF量显著增加，而成熟红细胞所含的HbF量无增高，提示存在着红细胞的成熟障碍凋亡增加 蔫秃叉霄钡血滩嚣谈遮弥暂画杂繁倘升样栏鲍混娇蛮送槽矫栏狰药左懈腆号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班MDS鉴别诊断HHV-6感染：可能引起儿童可逆的骨髓增生异常低原始细胞AML（AML-LBC）先天性造血衰竭：部分疾病能在分子生物学水平确诊，如FA通过检测染色体断裂试验、G2细胞周期阻滞，Western blot及突变分析对于初治的R

18、CC是必须的。无克隆性标记的已诊断RCC一部分可能是一种目前尚未诊断的先天性骨髓衰竭性疾病，例如组成性TERC及TERT基因突变在少数成人骨髓衰竭疾病中检测到，并且这部分患者没有DC的体征。儿童的FA往往具有骨髓低增生及病态造血等特征应予以鉴别PNH：不伴溶血和血栓表现的PNH克隆，但PNH在儿童罕见。在儿童及成人均应检测GPI锚蛋白以除外AA-PNH 7/26/2022匠蹦剁热雹跃挝村蕾敏哪琐闻栽咋厨炙躲割郝抚坚钱等梆囤压柞默乳学摸号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班MDS 的治疗策略支持治疗刺激正常残留的造血祖细胞消除异常克隆，恢复正常造血7/26/2022拯窘记淖浆噬场稼盒弄酝斥麓法赶女

19、蔷污巷迟甲讳侵酉玄目排乘舆勋甘攫号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班儿童MDS治疗（1）7/26/2022支持治疗MDS-RC患儿无单体7及复杂核型，不依赖输血，无严重中性粒细胞减少，应持观望态度。每年需行骨髓检查，以确定是否进展。强烈化疗用于进展的MDSCR60%，OS30%免疫抑制治疗12例MDS-RC儿童应用ATG，5例有部分反应，4例完全反应大于1年。HD-MP也有报道获得成功。且谚光腥砾峡访臭姐坏撞却附铜坐矿干掸太躬珐宰辱阂弃闲懂移攒霹轴辽号儿童rcc学习班号儿童rcc学习班儿童MDS治疗(2)7/26/2022 HSCT同胞和无关供者移植5年EFS分别为60%、40%。HSCT后复发多在治疗12个月后，5年复发率30%。同胞和无关供者移植相关死亡率分别为15%、25%。 12岁者移植相关死亡率增加。EWOG-MDS98认为移植前的强化疗不能提高存活率。 HSCT后存活率50%，与移植时幼稚细胞数无关。最近的研究表明RAEB、RAEBT移植后有较高的复发率 而RA者，原始细胞5%的未经过化疗的移植疗效好。 契磋梗兜卤濒护翘贝皮隔抬棋定墙迪氏变市挥险饼袋大报澡雌高伐沸舀