日达仙肝炎科室会课件

1、日达仙在HBeAg血清学转换上的独特优势 HBV 复制时间检测水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2012.短期治疗目标: 初始应答HBV DNA 抑制HBeAg 血清学转换ALT 正常长期治疗目标持久应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标非活动期抗HBe免疫耐受期HBVDNAALT免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝再活动期HBeAg阴性/阳性*慢乙肝非活动性携带者HBeAgHBeAg血清学转换过程是免疫清除过程，也是病情缓解的重要标志 Wong SN et al.Arch Intern Med 2006*HBeAg逆转各指

2、南终点均提示：HBeAg血清学转换对HBeAg阳性患者非常重要HBeAg（）患者HBeAg（）患者AASLD 2009HBeAg血清学转换（唯一终点）HBsAg血清清除APASL 2012HBeAg血清学转换和/或HBV DNA检测不到HBV DNA检测不到以及ALT正常化EASL 2012HBsAg血清清除（“理想的终点”）HBeAg血清学转换(“满意的终点”)HBV DNA检测不到HBsAg血清清除（“理想的终点”）HBV DNA检测不到 国际注册试验: 目前抗病毒药物治疗1年HBeAg血清转换低于30%HBeAg 血清转换患者 (%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN -2a4Peg

3、-IFN -2b5HBeAg-阳性患者*TDF2ETV31. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588;2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010;4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异各核苷类

4、似物治疗中国患者HBeAg血清转换率最高报道1.姚光弼等,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者7年结果总结.肝脏.2007年12卷第2期.2.中国HBeAg阳性慢性乙肝患者 阿德福韦酯(贺维力)长期治疗研究.中国医学论坛报.2008年4月24日 第1104期 3.姚光弼,恩替卡韦治疗3年的中国研究显示 抗HBV 作用强 耐药少.中国医学论坛报.2008年11月27日 第1133期. 4. JL Hou et al, Hepatology, 2008 Feb: 47(2): 447-454.干扰素治疗一年或核苷类似物治疗2-5年， HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的比率仍然低于3

5、0%；已知的免疫调节剂日达仙是否可以提高乙肝患者的HBeAg血清学转换率？HBeAg削弱了Th1型细胞应答，导致Th2型细胞免疫应答占优势并阻断细胞毒T细胞对感染细胞的免疫攻击Th1主导的免疫应答:在清除HBV感染中起到重要作用Th2主导的免疫应答:导致HBV感染慢性化Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42. CD4+TTh1Th2IFN-IL-2 TNF-IL-4 IL-5IL-10HBeAgFas-FasLCD8+ T(CTL)HBV感

6、染的肝细胞HBeAg日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前体T细胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信号传导通路，包括 NF-B 和 p38 MAPK 通路，并导致： 增加自然杀伤细胞（NK）活性 辅助性T细胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亚型转化增加 Th1 型细胞因子如 IL-2和 IFN-的表达 增加细胞毒性T 细胞（Tc1 和 CD8+）的水平 促进DCs 的活化通过NK 细胞、 CD4+ Th1 细胞和 CD8+细胞毒性Tc1细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和肿瘤 活化的DCs也产生抗病毒和抗肿瘤

7、应答，同时杀伤细菌和真菌，以及进行有效的抗原提呈以产生更多抗体 与干扰素相比，日达仙能诱导IL-2分泌(pg/ml)(10U/ml)(10ug/ml)*P0.01*P0.05A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,200512例HBeAg阴性慢乙肝患者，取出106PBMC细胞分别与日达仙、干扰素及二者联合培育日达仙显著地诱导Th1细胞因子IL-2的分泌增加；干扰素并不能诱导IL-2分泌，但联合二者可以产生叠加效应IL-2IFN-与干扰素相比，日达仙显著降低IL-10生成(pg/ml)IL-10(10U/ml)(10ug/ml)p0.05

8、*p0.01*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005观察日达仙，干扰素a诱导PBMC细胞分泌IL-10的情况：日达仙显著降低IL-10水平，而干扰素诱导IL-10分泌增加*与控制组比较*与干扰素组比较日达仙单药治疗HBeAg阳性慢乙肝患者半年，停药1年后完全病毒学答率持续上升达到41%Chien et al (1998) Hepatology 27(5) 1998;27:1383-1387.完全病毒学应答：持续HBeAg阴性并HBV DNA检测不到*与对照组相比，p=0.004*HR=1.64; 95% CI 0.80-3.3

9、6; P=0.178082432404856647280880.00.10.20.30.40.5累积比率干扰素+日达仙组=48干扰素+安慰剂组=50周16A randomized, placebo-controlled trial of thymosin-1 and lymphoblastoid interferon forHBeAg-positive chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 11:245-253(2006)日达仙提高干扰素治疗慢乙肝HBeAg血清学转换率干扰素联合日达仙vs干扰素治疗慢乙肝HBeAg(+)随机、安慰剂对照研究，治疗24周随

10、访48周治疗6个月，随访1年联合组比单药组HBeAg转阴率提高17.8%胸腺肽1联合拉米夫定显著提高HBeAg血清学转换率*P0.00001*P0.00001*(单药n=288;联合n=295)(单药n=144;联合n=141)Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha-1 for e antigen-positive chronic hepatitis B patients: a meta-analysis. Virology Journal 2009, 6:63胸腺肽1联合替比夫定显著提高HBeAg转阴率和血

11、清学转换率 P = 0.031P = 0.075 开放标签，多中心，随机对照试验比较口服LDT单药治疗（N = 54）和口服LDT加胸腺肽1（N = 52）治疗24周的疗效M.R.Wang, et al. Comparison of Telbivudine Alone and in Combination with Thymosin-1 in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B. APASL 2013 Abstract 836.胸腺肽1联合阿德福韦酯显著提高HBeAg转阴率和血清学转换率 P 0.01P 0.01 70 例慢性乙型肝炎患者随机分为两组，治疗组给

12、予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日，同时给予胸腺肽11.6mg，皮下注射，每周两次；对照组仅给予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日,观察48 周。张国栋等，实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期. 胸腺肽联合核苷类似物与干扰素治疗的安全性不良反应情况胸腺肽联合干扰素1联合治疗组与单药治疗组严重不良事件相似（各4例）胸腺肽联合拉米夫定2无严重不良事件报告胸腺肽联合阿德福韦酯3未见明显不良反应胸腺肽联合替比夫定4未观察到肌痛和血清肌酸增加1、Antiviral Therapy 2006，11:245-253.2、Virology Journal 2009, 6:63.3、实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期.4、APASL 2013 Abstract.总结HBeAg血清学转换是各