肝癌系统性治疗-2014-5

1、肝癌系统性治疗-2014-5肝细胞癌系统性治疗局部治疗后的患者：不能或不愿接受局部治疗的患者：抗病毒治疗！化疗？免疫治疗？分子靶向治疗？中医中药治疗：作为综合治疗的一部分肝细胞癌化疗EACH研究，研究终点是统计学分析无显著差异，后续观察具有统计学差异，目前有争议绝大部分为肝功能A级患者肝细胞癌过继性免疫治疗肝细胞癌过继性免疫治疗初步的研究认为肝癌术后过继性免疫治疗可降低复发率，还需进一步多中心临床试验证实治疗药物分子靶点临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）RAF,VEGFR,PDGFR期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）EGFR抑制剂期已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）EGFR抑制

2、剂，单抗期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）EGFR，Her2/nu期已关闭舒尼替尼（Sunitinib）PDGFR，VEGFR，KIT期失败linifanibPDGFRVEGFR期已关闭（不优于sorafenib)贝伐单抗（Bevacizumab）VEGF抑制性单抗期已关闭Brivanib（索拉非尼对照）PDGFR，VEGFR期失败（未达到主要终点）Brivanib（索拉非尼耐药）期失败（未达到主要终点）索拉非尼+TACE期START、SPACE索拉非尼+术后辅助期ASCO（STORM）瑞格非尼二线期正在进行中索拉非尼+厄罗替尼期失败肝细胞癌分子靶向治疗索拉非尼显著延长晚期肝癌患者的总生

3、存1. Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.2. Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.生存率(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS: 月安慰剂中位OS: 月风险比 HR: 0.68 索拉非尼中位OS: 月安慰剂中位OS: 月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比生存率Oriental试验 2SHARP试验 1主要问题索拉非尼的OS获益：（

4、个月？）索拉非尼用药时机探讨：（是否可以提前用药？） 1.荟萃分析支持索拉非尼与TACE联合 2.根治术后可预防复发（台湾研究及STORM研究）索拉非尼的治疗持续时间与疗效的关系索拉菲尼治疗进展后的治疗问题索拉菲尼治疗肝功能C级肝癌有关索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测索拉非尼的OS获益只有个月(10.7 vs. 7.9)？索拉非尼在临床研究中获得满意的疗效真正在实际临床实践中如何呢？GIDEON：反映临床真实情况的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、开放性非干预性研究竞争入组3,000例患者，为期4年1提供临床真实应用中索拉非尼的安全性及疗效数据 1. Lencioni R, et al. Int

5、 J Clin Pract. 2010;64(8):1034-41. GIDEON研究最终结果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治疗时间(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP dist

6、ribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治疗时间(天)GIDEON研究最终结果（2013 ASCO）:索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP收集了全球3,213位索拉非尼治疗患者数据Child A级、B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为个月、个月和个月，OS显著延长Chil

7、d A级患者的中位OS达到个月中位疾病进展时间分别为个月、个月和个月， Child A级患者疾病进展后仍有9个月的生存期，是否与服用索拉菲尼相关？提示肝功能越好，获益越多J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)中期肝癌采取索拉非尼联合介入治疗是否可获得更好疗效？ START 研究设计一项评估索拉非尼联合TACE治疗肝癌患者疗效及安全性的亚太多中心、前瞻性、开放性、II期临床研究亚洲共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者6至8周重复TACE阿霉素 30-60mg+ 索拉非尼 400mg BIDHCC 患者：BCLC BE

8、COG PS 0,1Child-Pugh 7 既往未接受过TACE治疗 首要终点: 安全性 & 耐受性 次要终点: PFSTTP TACE次数缓解率和疾病稳定率 血清AFP变化J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4026)终期结果：有效性 (n = 192)TACE + sorafenib联合治疗效果良好总体应答率69%疾病控制率93% Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.中位 TTP: 13.6 月 (95% CI: 1

9、1.116.1)生存百分比 时间 (天) 75 170.0 50 (中位) 415.0 25 715.0生存患者95% CI下限95% CI上限START研究中国患者亚组结果中位TTP：个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：个月START研究中国患者亚组统计报告START研究同时表明，索拉非尼联合介入使中期肝癌患者更多获益，因此索拉非尼的使用可不局限于进展至晚期的患者。更早使用可能更多获益。索拉非尼联合介入治疗其他研究的结果如何？TACE+索拉非尼荟萃分析共11项试验、1000例患者纳入分析

10、： 包括2项phase 1, 1项 phase 3, 2项回顾性分析 以及6项phase 2 ；病例数：14299不等均为中期或晚期不适合手术或肝移植的患者，大多数为BCLC B中期TACE+索拉非尼荟萃分析索拉非尼用药模式：8项试验均采用的连续给药，直至进展或不能耐受的毒性发生TACE方式：9项试验中采用的是阿霉素动脉灌注，2项为DEB疗效分析：4项研究采用RECIST，4项mRECIST，3项未报告安全性：主要为1级或2级可控制的不良反应TACE+索拉非尼荟萃分析TTP，OS： 5项研究报告了mTTP 5项研究报告了OS 但是不同研究间差异较大 mPFS ：个月不等m OS：1229个月不

11、等DCR：32%95%不等，5项研究都在85%左右TACE+索拉非尼荟萃分析：疗效汇总StudyResponse assessment toolDisease control rate (DCR) (CR+PR=SD) (%)PD (%)PR/SD (%)Median TTPMedian OSChung et al. 11Modified RECIST91.28.8629monthsN/RSansonno et al. 12Modified RECIST3268329.2months (95% CI, 614months)N/RPark et al. 13RECIST8416847.1mont

12、hs (95% CI, 4.87.5months)N/RSieghart et al. 14Modified RECIST802060N/RN/RPawlik et al. 15RECIST95595N/RN/RKudo et al. 21N/RN/RN/RN/R7.2months (95% CI, 5.69.1months)(95% CI, 28.6monthsnot yet reached)Dufour et al. 16N/RN/RN/RN/RN/RN/RQu et al. 17N/RN/RN/RN/RN/R27months (95% CI 21.932.1)Zhao et al. 18

13、RECIST861484N/R12months (95% CI 10.113.9)Cabrera et al. 19Modified RECIST683242N/R18.5months (95% CI 16.120.9months)Bai et al. 20RECIST58.541.558.56.3months (95% CI 5.57.7months)7.5months (95% CI 6.112.5months)TACE+索拉非尼的疗效： 优于单纯TACE或单纯SOR在中晚期肝癌中的疗效；未来研究方向：其他局部治疗与索拉非尼的联合，比如放疗栓塞，射频消融；局部治疗与索拉非尼联合的最佳模式T

14、ACE+索拉非尼荟萃分析：讨论2011-11-15多吉美+介入治疗前肝内肿瘤、肺转移2013-6-23多吉美+介入治疗后肿瘤稳定并中央坏死肺部肿瘤缩小2014-2-17多吉美+介入治疗后肿瘤稳定、中央坏死，周围肿瘤存活肺部肿瘤稳定多吉美联合介入治疗肝癌病例：王某某索拉非尼开始治疗的时机：能否提前至早期根治术后即开始联合？ 索拉非尼用于辅助治疗的全球（欧洲，美洲， 亚太，日本）、前瞻性、双盲、期随机对照试验入组标准：HCC手术切除、RFA或PEI后证实完全缓解ChildPugh57 ECOG PS 0-1中高危复发风险排除标准复发HCCChildPugh7 n =1115主要终点无复发生存时间次

15、要终点至复发时间OS患者报告的结果生物学标记索拉非尼400mg bid.安慰剂随机 1:1. NCT00692770 索拉非尼对早期HCC患者术后辅助的疗效：STORM研究结果值得期待今年ASCO将公布最终结果，拭目以待！入组条件相对苛刻（小于5cm）随访2年n=30一项双臂开放对照期研究：台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用试验设计入组标准： 分化不良单个肿瘤 微血管侵润 卫星灶对照组（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级

16、3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼组（n=14）手术后30天内索拉非尼 400mg QD终点指标： 无复发生存期研究进行期间索拉非尼不报销，为减轻患者负担，索拉非尼半量使用（400 mg q.d.）；术后14天开始给药，共4个月；主要终点：RFS（无复发生存时间）次要终点：TTR（至复发时间）Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 20

17、13 May 14.一项双臂开放对照期研究：台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用中位随访时间：19个月；至复发时间：个月；累积无复发存活率：70.7% vs 29.4%Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 2013 May 14.一项双臂开放对照期研究：台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升复发率 %累积无复发生存率 %一项双臂开放对照期研究：台湾

18、HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用台湾期研究初步表明，索拉非尼可以预防高复发风险的HCC术后的复发但该研究样本量小，结果有待验证索拉菲尼治疗进展病人的治疗选择继续原剂量索拉菲尼治疗？索拉菲尼加量治疗？最佳支持治疗？原剂量索拉菲尼+化疗？停用索拉菲尼，改用化疗？参加临床试验？（瑞格非尼国际多中心III期临床）索拉非尼治疗期间发生进展，是否应该立即停药？索拉非尼治疗持续时间与生存预后相关吗？188例HCC患者，Child A级149例中位OS：m； CP A/B: 用药时间90d（n=102） vs 90d（86）患者的中位OS分别为： 多因素分析：索拉非尼治疗维持时间是最显著的与预后相关的因素

19、索拉非尼：用药时间与生存的关系（日本, 2012）Kudo, et al. Dig Dis 2012;30:609616结论 即便减量维持或中断后再次服用，患者应尽可能长的维持索拉非尼治疗，以获得最大的生存获益索拉非尼：用药时间与生存的关系（日本, 2013）96例晚期HCC患者，88例Child A级中位治疗时间为个月；中位OS和TTP分别为：，最常见的导致减量的不良反应为：肝功能损伤（n=8）、手足皮肤反应（n=7）、腹泻（n=4）多因素回顾分析显示，治疗维持的时间是预后独立危险因素，疗效与剂量并不是预后的独立危险因素Masahito Nakano,et al. Oncology 2013

20、;84:108114索拉非尼：用药时间与生存的关系（日本, 2013）在本项研究中，当出现3级以上不良反应时才考虑减量，疾病进展并不是减量的指征即使出现疾病进展，长期服药患者也显示出更好的生存获益（如下图所示）本项研究提示：不论疗效与维持剂量如何，晚期HCC患者应接受长期的索拉非尼治疗Masahito Nakano,et al. Oncology 2013;84:108114总体患者 出现PD的患者 治疗时间30d和30d患者的生存情况对比: 有显著差异2012-9-20多吉美+介入治疗前2012-11-12多吉美+介入治疗后稳定2013-3-4多吉美+介入治疗后缓慢进展2013-11-12多

21、吉美+介入治疗后进展2014-1-14停用多吉美后+化疗后病情迅速进展多吉美治疗进展后单用化疗2013-5-31多吉美+介入治疗前2014-1-14多吉美+化疗后肺部肿瘤缩小2013-8-28治疗后进展化疗前多吉美治疗进展后联用化疗索拉菲尼治疗肝功能C级的病人黄疸低蛋白血症腹水PT时间延长肝性脑病 GIDEON研究最终结果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治疗

22、时间(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP distribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治疗时间(天)2011-

23、10-30多吉美治疗前2012-2-21多吉美治疗后稳定2012-10-15多吉美治疗后肿瘤稳定肺部病灶减少多吉美治疗合并大量腹水的肝癌病例1：许某某，肝癌（肝功能C级腹水、低蛋白血症、PT延长，10分）2012-1-17多吉美治疗前2012-2-20多吉美治疗后稳定血供减少2012-6-30多吉美治疗后肿瘤稍缩小多吉美治疗合并大量腹水的肝癌病例2：方某某，肝癌并大量腹水，11分索拉菲尼用药后不会导致门静脉压力升高我们对大鼠的研究也证明索拉菲尼不会导致门静脉压力升高有无门脉癌拴有无淋巴结转移AFP水平手足皮肤反应腹泻高血压索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测Liver Int. 2013 Jul;33(

24、6):950-7索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测Hepatology Research2012;42: 879886索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测高血压可能与较好的疗效相关Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. Epub ahead of print此回顾性分析纳入41例HCC患者，分析高血压与临床结局的关系。结果：当患者治疗过程中出现高血压时，生存时间明显延长（个月个月，P）中西医结合医院 中西医结合肿瘤中心高血压的剂量调整建议分级描述多吉美剂量调整1级无症状的，暂时性(24小时)舒张压升高20mmHg或血压升高 150/100 mmHg 加强对血压的监控，无需调整剂量2级复发性或持续性(24小时)或有症状的舒张压升高20 mm