4-1bb在自身免疫病及癌症的治疗中的应用研究

1、4-1bb在自身免疫病及癌症的治疗中的应用研究4-1BB,又名CD137/TNFRSF9，是TNF超家族一员，主要表达于激活的T细胞中。其配体，4-1BBL,般表达于APC。4-1BB/4-1BBL,可以为T细胞激活提供重要的共刺激信号。如果说PD1是免疫细胞的“刹车”，那么4-1BB等便是免疫细胞的油门”。目前针对4-1BB的药物研发大概可以分为两类，类是用于治疗炎症或自身免疫病，另大类则是癌症的治疗。与传统治疗炎症或自身免疫病的靶向药设计原理不同的是，针对4-1BB开发的用于治疗炎症或自身免疫病的大部分是激动型抗体，并非抑制性，这可能与它可以引起自然或诱导的Treg细胞增殖或者IFNy诱导

2、的获得调节能力的CD8+T细胞过度激活有关。基于这一原理的激动型靶向药研究目前进展喜人，但是还需格外小心。然而4-1BBmAbs在肿瘤治疗方面的进展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激动型治疗抗体是辉瑞的Utomilumab及BMS的Urelumab,然后其临床表现要么低效，要么能引起很强的肝毒性，目前两者都在开发与其它药物联用治疗方案。值得庆幸的是，4-1BBbispecificAbs目前阶段性研究结果良好。第一4-1BB双抗：HER2/4-1BB双抗（PRS343）用于实体瘤治疗的临床一期结果喜人，患者表现出良好的耐受性，且临床治疗效果明显。PD-L1/4-1BBbispecificAb

3、s已有多个项目进入临床，其中国内就有科望的ES101，它是一个全球首创、四价双特异性抗体，同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。除此之外，5T4/41BBbispecificAbs临床前细胞水平实验结果非常理想，FAP/4-1BBLbispecificAbs已经在动物上取得良好的实验结果，抗肿瘤治疗效果明显，未出现明显肝毒性。PRS343Phasel剂量爬坡实验招募了53例HER2阳性转移性实体瘤恶性肿瘤的患者，这些患者已经接受标准治疗，或者尚无标准治疗。患者人群包括19（36）胃癌，14（26）乳腺癌，6（11）妇科癌，5（9）

4、结直肠癌，4（8）胆囊癌，其中2例（4）患有膀胱癌，另外3例患有胰腺癌，唾液管癌或黑色素瘤。21例患者（占40%）接受了三5线治疗的充分预处理。对于患有胃癌或乳腺癌的患者，抗HER2治疗的中位数也分别在2线和4线治疗中较高。PRS-343的安全性数据表明单一疗法耐受性良好。在111例报告的治疗相关不良事件（TRAE）中,报告了10例（9%）输液相关反应。在超过1名患者中还报告了TRAE，其中7例报告疲劳（9%），6例报告感冒，潮红，恶心，腹泻（6%）。3级TRAE包括3例潮红，2例与输注相关的反应以及1例疲劳和非心脏性胸痛。没有观察到4或5级TRAE，也没有患者经历剂量限制性毒性并且尚未达到最

5、大耐受剂量。在治疗效果方面，患者肿瘤微环境中CD8+T细胞数量和增殖指数明显增加。TrgMm0nt-latedAdverseEvents#SITC2t)19AllSubjectsOccurredin1PaBiBfiitns1111nC%|%jrade3InFu-sianRclaiiwiReaGton102刚10iH制1(i%rChlBfi7(6%|0FliiEhing7(W3(3%tMauMia7i：陶DDiarrhBB7阳！DVamhing6(5%|0IHan-CrdiacCh-xtPain申旳1(1%NqGnidnHcir5TrBEmflE-RfilRtfHlAErJ171AnnualMe

6、diin呂KPre-CanFerencc-PragrarnsGastricCancerPatientwithConfirmedPartialResponseBsselinQC/cle43lAnnifdlMeeUng糧RrMLanfererniePrograms#SITC2O19CD8+TCellNumbersIncreasePost-TreatmentinRespondingGastfiCCancerPatientPii4-Tii!+ikiwi|*1鼻冃|KlTFbfrliPWK-TrvuvTTYin區HT师11KPml-TrjrertCbaMdufr+E1S芦4lArwWRulTs-Bah*

7、niCDftId出Bnpi5.T亡3=fjEmrn印：34-CPB+T(411nurnberIngsKEPOTtYiiiirtiMrrt,This曙“叭proiwunc&tfmfcuniflrH-us-,consisnfilwriiithapredictedMaAofPRS-343-.3411AhHuDl胡311曲&PftlCflfilGffirtCDiPrd肿Et丈gj忧flSITC2019表达上叱整嗨4斗-1BEL-主要是诱导活也的CDS+TWI.TRAFs的NF出和MAPK细胞内佶号班联的邂活,碗导致细应活化、皓殖和存活2Ed-XL.Efl-1诱导BIM的下画抑帝一细咆死亡.对仙腕写性T

8、锂胞圧睜烈共剌聽链可促宙红坦增殖和存活甲强肿曆免疫治厅的亍有吸引力的靶点(2)在TME和引蹄巴培中抗JR启动的肿個恃二性伽腕上的荷异性表达(SJ池和时间吃唯渎持续的洁号传导号帥帕持寻性T狙电的曲期娈化药物”发；rFQRs交联.mAb活化型Fc.ml护23治疗邯制型比:mlgGi共剌濒案例JnelumabBMS-663513pafid如huimailgG4bastdanti-CD137mAb肝毎性Utolimumab(PF-05GB2566).aligand-blocking-hummni鸽dIglmAb低藏PD1/PD-L1CTLA4CD40btspecificAbs0X40CD20与173联

9、合Hr2rmdiqth百rmpy其它勺七n七therapy第一14-1BE取抗：HER2/J-1EBK抗PRS343)用于冥休働鲂时悔床一职皓果書人邑音新出艮好的耐憂性且I的耗笳数果胡良PD-L1如铀呐仙ElgNCTQ?S0-9624)p6T4/4-1EB苗&临床前细S水平冥瞪结果理風臺例FAP/4-136L动呦实验结卑理思，未尿示匕明鈕的册苗性*朮PCD1H7U傣，1嚨模型奚谿果理想，未显祜出明显肝曲性.CDWTmMj內汪射旦与nwlurn/K合用药，目前正在i赴行临床实验小口阳祁灯24】.目前靶向4-1BB的在研治疗性抗体及其研究进展整理如下表，大部分为4-1BB与PD-L1双抗公司田研发

10、代码口靶点研究进展AgenusAGEN23734-1BBPreelinicalAlligatorBioscieneeALG.APV-5274-1BB/5T4PreelinicalAlligatorBioseieneeATOR-10174-1BBPhase1AptevoAPVO6034-1BBQX40PreelinicalBioNTeehGEN1042(BNT312)4-1BB/CD40Phase1/2aBioNTeehGEN1046(BNT311)4-1BB/PD-L1Phase1/2aBioNTech,Genmab4-1BB,CD40PreelinicalBioNTech,GenmabGEN

11、-10464-1BB,PD-L1Phase2BMSUrelumab4-1BBPhase2CreseendoCB3074-1BB,PSMAPreelinicalEutilex4-1BBCTL4-1BBPhase1/2Eutilex;华海药业EU1014-1BBPreelinicalf-starFS1204-1BBQX40Preelinicalf-starFS2224-1BB,PD-L1PreelinicalInhibrx,科望INBRX-105/ES1014-1BB,PD-L1Phase1LokonPharmaLOAd703TMZ-CD40L/4-1BBLPhase1/2MerusMCLA-14

12、54-1BB,PD-L1Phase1MoleeularPartnersMP03104-1BB/FAPBispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3444-1BB/PD-L1BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3424-1BB/GPC3BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB/HER2BispecificPhase1PiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB,Her2/neuPhase1RocheRO72271

13、664-1BB,PD-L1Phase1RocheFAP-4-1BBL4-1BB,FAPPhase1百利药业GNC-038PD-L1/4-1BB/CD3/CD19四特异性抗体Preelinical丁孚靶点DF0034-1BB?Preelinical怀越生物PE01164-1BBPreelinical辉瑞Utomilumab4-1BBPhase3基石药业ND021PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)Phase1/2洛启生物PD-L1/4-1BBPreelinical齐鲁制药QL301PD-L1/4-1BBPreelinical天演药业ADG-106CD137Phase1维立志博PD-L1/4