《BOA大肠癌》PPT课件

1、2013 Best Of ASCO 中国站结直肠癌领域LBA 3506: FIRE-3 口头汇报#3504: NEW EPOC 口头汇报#3515: DREAM 壁报讨论陈功中山大学肿瘤医院精选ppt课件V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, Kiani, U. Vehling-Kaiser, S. Al Batran, T. Heintges, C. Lerchenmller, C. Kahl, G. Seipelt, F. Kullmann, M. Stauch, W. Scheithauer, J. Hielscher,

2、M. Scholz, S. Mller, B. Schaefer, D.P. Modest, A. Jung, S. StintzingFOLFIRI+西妥昔单抗 vs. FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照研究：德国 AIO 研究 KRK-0306(FIRE-3)2精选ppt课件期研究设计mCRC一线治疗KRAS野生型N=592随机 1 :1FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗： 400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周1次FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗：5 mg/kg iv 30-90分钟 每2周

3、1次主要入组标准年龄18岁，组织学证实mCRC的诊断ECOG PS 0-2入组前辅助化疗完成时间6个月2008年10月修正方案，仅包括KRAS野生型患者德国和奥地利150个中心参与FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)；亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小时) 3精选ppt课件统计学分析主要终点：总有效率(ORR)研究设计FOLFIRI+爱必妥（62%）与FOLFIRI+贝伐单抗（50%）相比，ORR差异为12%采用单侧Fisher精确检验要在2.5%的水平上达到80%的检验效能，每个治疗组需要有284例患者

4、mCRC一线治疗KRAS野生型N=592随机 1 :1FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗：400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周1次FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗：5 mg/kg iv 30-90分钟 每2周1次FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)；亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小时) 4精选ppt课件终点主要终点ORR（mRECIST 1.0，研究者阅读） 次要终点无进展生存期(PFS)总生存期(OS)至治疗策略失败时间(至一线治疗失败时

5、间)(TFS)缓解深度 (与基线相比肿瘤缩小百分比)以潜在治愈为目的的肝转移二次切除依据NCI-CTCAE标准评估的安全性和耐受性在ITT人群和可进行有效率评估的人群中进行分析5精选ppt课件研究流程图N=752N=592KRAS野生型ITT人群KRAS突变型：100KRAS状态未知：43无治疗：17N=526可进行有效率评估*N=295FOLFIRI + 贝伐单抗N=297FOLFIRI + 西妥昔单抗早期死亡： 1过敏反应： 13其他原因： 28早期死亡： 4其他原因： 20N=255FOLFIRI + 西妥昔单抗N=271FOLFIRI + 贝伐单抗*根据方案预定义：基线后3个周期的化疗

6、和1次CT扫描16042246精选ppt课件患者人口学统计学特征 特征FOLFIRI + 西妥昔单抗N=297FOLFIRI + 贝伐单抗N=295性别，男性，%72.166.4年龄，中位值，岁64.065.0 年龄65，%53.254.2 年龄65，%46.845.8 年龄70，%30.323.4ECOG PS，% 051.953.6 145.845.1 22.41.4白细胞计数 8,000 l,%43.440.0碱性磷酸酶 300 U/L,%13.513.27精选ppt课件肿瘤相关的患者特征 特征FOLFIRI + 西妥昔单抗N=297FOLFIRI + 贝伐单抗N=295原发肿瘤的部位，

7、% 结肠56.660.0 直肠38.735.9 结肠+直肠3.04.1仅有肝转移，%31.331.9 是转移部位的数目，% 1个部位40.141.7 2个部位59.958.3既往治疗，%手术83.885.4辅助化疗22.118.9放疗预处理13.113.48精选ppt课件治疗持续时间FOLFIRI + 西妥昔单抗N=297FOLFIRI + 贝伐单抗N=295P值中位值，月4.85.30.1120.0-31.30.0-33.0周期，n10120.0141-631-72所有的治疗均采用3种药物；双侧wilcoxon 检验9精选ppt课件ORR评估FOLFIRI + 西妥昔单抗FOLFIRI +

8、贝伐单抗比值比P值ORR%95% CI%95% CIITT人群(N=592)62.056.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可进行有效率评估的人群(N=526)72.266.2-77.663.157.1-68.91.521.05-2.190.017P值为Fisher精确检验(单侧)10精选ppt课件缓解率评估RECIST，n(%)FOLFIRI + 西妥昔单抗N=297FOLFIRI + 贝伐单抗N=295完全缓解13(4.4) *4(1.4)*部分缓解171(57.6)167(56.6)疾病稳定53(17.5) *85(28.8)*疾病进展21(7.1

9、)16(5.4)未评估39(13.1)23(7.8)* 缓解有显著差异；P值为双侧Fisher精确检验11精选ppt课件无进展生存期事件n/N(%)中位(月)95%CI250/297(84.2%)10.08.8 - 10.8242/295(82.0%)10.39.8 - 11.3 HR 1.06(95% CI 0.88-1.26)Log-rank p=0.5470.751.00.500.25122436486072months since start of treatment297295numbers at risk1009919151065430.0Probability of surviv

10、al12精选ppt课件总生存期事件n/N(%)中位(月)95%CI158/297(53.2%)28.724.0 - 36.6185/295(62.7%)25.022.7 - 27.6 HR 0.77(95% CI 0.62-0.96)Log-rank p=0.0170.0122436486072months since start of treatment297295numbers at risk21821411111160472918920.751.00.500.250.0Probability of survival13精选ppt课件后续抗肿瘤治疗FOLFIRI + 西妥昔单抗N=297F

11、OLFIRI + 贝伐单抗N=295P值任何二线治疗，%65.761.70.347贝伐单抗二线治疗，%48.217.6抗EGFR二线治疗，%14.442.9 P值为双侧Fisher精确检验14精选ppt课件OS探索性亚组分析支持： FOLFIRI+西妥昔单抗 FOLFIRI+贝伐单抗 男女 性别:11转移部位的数目: 65 65 年龄:结肠直肠部位:否是仅有肝转移:是否同步转移: 30ng/l34 (25.4%)37 (27.0%)单个转移瘤 3cm66 (49.3%)75 (54.7%)肝外转移4 (3.0%)6 (4.4%)原发瘤未切除14 (10.4%)18 (13.1%)既往奥沙利铂辅

12、助化疗11 (8.2%)16 (11.7%)基线特征31精选ppt课件Chemotherapy delivery pre-operatively and post-operatively is in line with previous experienceChemotherapyA组 (n=134)B组 (n=137)CAPOX30 (22.4%)27 (19.7%)FOLFOX90 (67.2%)92 (67.2%)FOLFIRI11 (8.2%)15 (10.9%)术前12周化疗99 (73.9%)104 (75.9%)术后12周47 (45.2%)51 (49.0%)化疗32精选ppt

13、课件化疗33精选ppt课件Chemotherapy化疗的客观缓解率A组 (n=134)B组 (n=137)完全缓解（CR）7 (5.2%)7 (5.1%)部分缓解（PR）65 (48.5%)73 (53.3%)疾病稳定（SD）26 (19.4%)27 (17.5%)疾病进展（PD）11 (8.2%)10 (7.3%)未评估3 (2.2%)2 (1.5%)中位相对退缩 (IQR)42 (22.9-57.7)%50 (20.9-60.5)%在西妥昔单抗组观察到更高的客观缓解率34精选ppt课件Chemotherapy化疗毒性术前化疗 A组 (n=134)B组 (n=137)总体 (所有级别)128

14、 (95.5%)133 (97.1%)总体 (=3级)54 (40.3%)64 (46.7%)恶心/呕吐 (=3级)4 (3.0%)6 (4.4%)皮疹(=3级)2 (1.5%)21 (15.3%)周围神经毒性(=3级)6 (4.5%)1 (0.7%)低镁血症(=3级)02 (1.5%)血栓事件(=3级)6 (4.5%)8 (5.8%)术后化疗A组 (n=134)B组 (n=137)总体 (所有级别)64 (61.5%)69 (66.3%)总体 (=3级)22 (21.2%)29 (27.9%)恶心/呕吐 (=3级)4 (3.8%)2 (1.9%)皮疹(=3级)08 (7.7%)周围神经毒性(

15、=3级)2 (1.9%)4 (3.8%)低镁血症(=3级)00血栓事件(=3级) 2 (1.9%)3 (2.9%)化疗相关死亡1 (1.4%)3 (3.8%)35精选ppt课件Chemotherapy手术A组 (n=134)B组 (n=137)手术信息可获得 (预期%)116 (100%)120 (100%)手术治疗104 (89.7%)104 (86.7%) 切除96 (92.3%)89 (85.6%) 一个肝段切除或楔形切除19 (19.6%)25 (27.2%) 联合肝段整块切除46 (47.4%)39 (42.4%) 多肝段切除32 (33.0%)28 (30.4%) 任何消融4 (3

16、.8%)11 (10.6%) 未切除4 (3.8%)4 (3.8%) CR02 (1.9%) 不可切除病灶4 (3.8%)2 (1.9%)未手术治疗12 (10.3%)16 (13.3%) 基线是不可切除2 (1.5%)1 (0.7%) 疾病进展4 (3.4%)10 (7.3%) 影像学CR2 (1.5%)0 不适合手术3 (2.2%)1 (0.7%) 其他1 (0.7%)1 (0.7%)36精选ppt课件Chemotherapy手术标本的病理检查A组B组切除96 (92.3%)89 (85.6%)标本的肿瘤状况 大体癌残留72 (74.2%)69 (75.0%) 仅显微镜下残留8 (8.3%

17、)8 (8.7%) 无癌残留15 (15.5%)13 (14.1%) 其他01 (1.1%) 缺失2 (2.1%)1 (1.1%)最短切缘 切缘 1cm33 (34.0%)28 (30.4%) 切缘 1cm39 (40.2%)38 (41.3%) 无切缘 (切除面见活的癌细胞残留)7 (7.2%)11 (12.0%) N/A (无癌细胞残留)15 (15.5%)13 (14.1%)手术中或术后30天内无死亡37精选ppt课件Chemotherapy主要终点分析所有KRAS野生型患者的中位PFS，A组 20.5月 vs B组 14.1月38精选ppt课件ChemotherapyOS所有KRAS野

18、生型患者的中位OS， A组-未达到；B组 39.1月39精选ppt课件Forest plot40精选ppt课件ChemotherapyPFS FOLFOX治疗的患者未接受卡培他滨或伊立替康化疗的所有KRAS野生型患者的中位 PFS，A组 19.2 月 vs B组 13.5月41精选ppt课件ChemotherapyPFS 术前达客观缓解的患者尽管B组部分患者术前化疗获得CR或PR，但最终患者并未获益中位 PFS A组 25.9月 vs B组 15.9 月42精选ppt课件Chemotherapy小结KRAS野生型的可切除或交界可切除CRLMs，西妥昔单抗加入化疗后，可以提高术前化疗的客观缓解率

19、，这与既往的研究结果是一直的尽管如此，在接受含西妥昔单抗治疗的患者，其PFS却显著恶化OS也比单纯化疗组短，尽管差异目前尚未达到统计学显著意义现有数据无法甄别出任何一个混杂因素，比如不适当的化疗，手术程度与质量的差异西妥昔单抗带来的生存受损效应，似乎主要集中在具有普遍良好预后特征的患者43精选ppt课件Chemotherapy解读西妥昔单抗对PFS带来的负面效应可能与如下有关:与氟尿嘧啶-奥沙利铂化疗配伍间的交互作用EGFR信号传导通路上的突变，导致了某个亚组患者的生存受损44精选ppt课件Chemotherapy结论除非是临床试验，否则不应该将西妥昔单抗联合化疗应用于可切除和交界可切除的CR

20、LMs在该类患者，仅凭KRAS野生型是不足以预测西妥昔单抗的治疗获益的需要进一步的转化性研究工作，来探索导致了这令人意外结果的交互作用，并探索是否存在某种情形，能让西妥昔单抗带来生存获益45精选ppt课件mCRC一线化疗联合贝伐单抗诱导治疗后，采用贝伐单抗加或不加厄罗替尼作为维持治疗：-国际III期试验GERCOR DREAM的有效性和安全性结果OPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期b奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期),

21、卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗aXELOX2 +贝伐珠单抗bFOLFIRI +贝伐珠单抗c贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD随机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段 (N=700)维持阶段 (N=446)贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w

22、) 直至PD登记Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS(自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼患者数224222事件数177 (79%)150 (68%)删失47 (21%)72 (32%)中位 95% CI4.57 4.15.55.75 4.56.2HR 95% CI0.73 0.590.91p值0.0050维持PFS (%)020406080100时间 (月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAM：生存小结总生存期 (所有患者):