精神分裂症维持治疗

1、基 本 概 念 本症是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常缓慢起病，具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调。通常意识清晰，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害，自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。历史沿革（一）1896年Kraepelin早发性痴呆(dementia praecox)1911年Bleuler精神分裂症(schizophrenia)基本症状：联想障碍，情感淡漠，矛盾意向，内向性。附加症状：幻觉、妄想、行为障碍历史沿革（二）1937Langfeldt真性精神分裂症指预后不良者精神分裂样反应指预后良好者1959Schnei

2、der“一级症状”，思维化声，争论性幻听，评论性幻听，躯体影响妄想，思维被夺，思维被插入，思想扩散或被广播，被强加的感情，被强加的意志、冲动、妄想知觉。历史沿革（三）1980Crow 阳性症状、阴性症状按临床表现、治疗反应、转归、智力缺损、病理改变1990Kay 精神分裂症存在独立的认知症状群1998Lancon 证实上述结论阳性症状、阴性症状、认知障碍、情感障碍精神分裂症的特点社交/职业功能障碍工作人际关系自我照顾阳性症状妄想幻觉言语混乱紧张症认知缺陷注意记忆执行功能(如, 抽象思维)共病物质依赖强迫躯体疾病阴性症状情感淡漠言语贫乏意志缺乏快感缺失社会退缩心境症状抑郁焦虑绝望自杀攻击、敌对兴

3、奋、攻击敌对、不合作激越、躁狂7精神分裂症 需长期全程治疗精神分裂症终身患病率全球：美国：13中国：5.69(1985年)，6.55(1998年)精神分裂症 终身的挑战疗程视患者个体情况而定,一般不少于2-5年至少4-6周急性期治疗至少3-6个月维持期(康复期)继续治疗恢复期(巩固期)治疗舒良主编.中国精神障碍防治指南. 北京：北京大学医学出版社, 2007: 2.抗精神病药物疗程示意图4-6周4-6月 第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平 除外）传统抗精神病药药量 急性期 恢复期 稳定期精神分裂症的治疗目标急性期治疗：缓解主要症状预防自杀、冲动行为的发生将药物不良反应降到最低，防止严重不良反应的

4、发生为恢复社会功能做准备 中国精神障碍防治指南2003精神分裂症的治疗目标巩固期的治疗预防症状复燃改善残余症状及精神分裂症后的抑郁和强迫症状预防自杀 中国精神障碍防治指南2003 精神分裂症的治疗目标预防和控制长期用药所致的不良反应，如EPS、TD、溢乳、闭经、性功能障碍、体重增加、代谢综合征、EKG变化等促进回归社会 中国精神障碍防治指南2003抗精神病药：巩固治疗巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA (1997) 至少6个月建议至少4-6个月精神分裂症的治

5、疗目标维持期治疗预防复发和恶化提高治疗依从性恢复社会功能增强应对躯体、心理应激的能力 中国精神障碍防治指南2003药物维持治疗时间美国综合精神病学教科书第7版的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量药物维持治疗需要关注的问题 预防复发的疗效 长期症状的控制 对认知损害的疗效 生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性16长程治疗的重要性APA精神分裂症治疗指南“如果没有维持治疗, 60-70%的患者会在1

6、年内复发, 并且大约90%的患者会在2年内复发”1CPA精神分裂症治疗指南“一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发风险高达90%”21. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):232. The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29SAPA：美国精神病学会；CPA：加拿大

7、精神病学会1008060402000 12 24 36 48 60 72 84没有足程治疗意味着复发Gitlin M, et al. 美国精神病学杂志 2001;158:183542未复发病人的百分比%停药后的周数稳定病人中断治疗后, 78%在一年内复发, 96%在两年内复发未复发者N=53复 发 的 危 害患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力进一步丧失，生活质量下降导致神经退行性变和大脑的永久性损伤增加治疗的难度, 预示着最终预后的不良给家庭带来更大的经济负担降低患者和家属对治疗的信心，对医院的信任，从而影响就诊率，降低医院的收益未治率高是世界性问题精神分裂症(美) 33-58%抑

8、郁症(澳，1998) 50-80%社交焦虑症(NCS,1995) 96%未治率高的原因 (1)病人：求助不认识有病耻于求诊(stigma)求医无门未治率高的原因 (2)病人：误解精神疾病治不好精神药物有毒精神药物就是安眠药精神药物会成瘾精神药物影响工作/生活未治率高的原因 (3)医生非专科医生不认识精神疾病非专科医生不了解精神疾病治疗专科医生知识和技能不足未治率高的原因 (4)药物传统精神药物的不足副反应多应用不方便：剂量调整 一日多次CATIE研究结果1493例患者自然状态下观察18个月治疗中断:包括各种原因Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353

9、:1209-1223. Percentage of Subjects齐拉西酮利培酮喹硫平奥氮平奋乃静N=257N=330N=329N=333N=183CATIE Schizophrenia Study Modal DoseQuetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg 精神分裂症的高复发率Cumulative Relapse Rates (%)Time(year)Robinson D et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241247.104例首发患者5年的1次累计复发率为81.9%，2次为78.0%精神分裂症 复发性疾病24 个月后

10、, 超过 50%的精神分裂症患者复发 80% 的患者在4年内复发;其中, 85% 经历了第二次复发Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241247最有力的复发风险提示: 中断抗精神病药物治疗N=104 持续药物治疗是至关重要的1年研究显示：每减少20% 的依从性等于增加患者PANSS总分3.1分 (P 0.0001)-20-15-10-500102030405060708090100PANSS in 依从性增加症状严重度下降药物占有率 (MPR), %Henry.A.Nasrallah, Acta Psychiatr Scand 2007:1

11、-8依从性对患者症状的影响 复发给患者造成不可逆的脑损伤复发使患者认知功能进一步受损复发使患者工作、交际和生活能力 进一步丧失复发使患者生活质量下降 许多停止治疗后复发 的患者，其功能将不 能再达到先前的水平Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 发病/缓解的总病程(月)和侧脑室体积 (=.47; P.0001) 发病和缓解 (T0-T5)d_lat_T0-T5corrCahn W et al. In pro

12、gress. 复发使精神分裂症治疗变得愈加困难达到缓解的天数*随着连续复发次数的增加，平均需要更多的时间达到缓解 (N=10)精神分裂症患者的复发率（1年）derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl. 9):6871降低复发与药物本身的疗效、耐受性相关是否能有效管理患者的依从性相关患者及家属的配合度相关（是否对疾病有正确的认识，是否有坚持治疗的正确理念）Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56.Swartz MS, et al. Schi

13、zophr Bull 2003;29(1):33-43. Kelly, GR, et al. (1987). Soc Sci Med, 25(11), 1205-1211.如何降低复发与治疗有效性实践的启示精神分裂症的治疗应当早期持续应当采取各种努力预防精神病复发长效注射剂型抗精神病药是达到这一目标最有效治疗方式长效抗精神病药的优势改善治疗依从性预防复发提高抗精神病药物疗效，改善耐受性节约了家属的时间成本，不需每天提醒服药*Emsley et al, J Clin Psychophatrm 2008长效针剂明显降低复发率口服和长效氟奋乃静的比较03691215182124在社区生活时间（周）H

14、ogarty GE et al. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:1283-1294. 口服氟奋乃静(n = 50)氟奋乃静癸酸酯 (n = 55)9 8 7 6 5 4 100 3 生存比率精神分裂症的维持治疗如果患者对药物治疗具有疗效，应以治疗量继续治疗至少6个月，以后应坚持维持治疗，改善预后，预防复发应给予心理治疗干预和教育 中国精神障碍防治指南2003精神分裂症的维持治疗当患者处于疾病稳定期，应定期进行以下评估： * 评估阳性、阴性、情感症状和认知功能，以及药物不良反应 * 评估治疗依从性水平 * 检查药物不良反应的体征及实验室指标，如运动障碍、体重、血象和血

15、生化指标 中国精神障碍防治指南2003精神分裂症的维持治疗维持期的药物治疗 *很多临床研究支持药物维持治疗可进一步提高疗效，改善预后，预防复发 *患者如无阳性症状，剂量可酌减 *长效药物对大多数患者有利 中国精神障碍防治指南2003精神分裂症的维持治疗长效抗精神病药物的优点 *用药方便：每2-5周注射一次，便于治疗管理，出差、外出活动不受影响 *治疗依从性提高，可避免漏服药、误服药精神分裂症的维持治疗 *已有大量临床经验和研究说明长效针剂的疗效确切、不良反应较轻、耐受性好 *有益于社会功能的恢复精神分裂症的维持治疗常见长效抗精神病药物 *氟哌啶醇癸酸酯哈力多 *氟奋乃静癸酸酯滴加 *哌泊噻嗪棕

16、榈酸酯 氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特点有效控制精神分裂症的多种症状氟哌啶醇为第二代经典型抗精神病药，在欧洲和中国仍然为一线用药有效、方便，不良反应轻，患者依从性好氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特点本品为长效针剂，一次注射可维持4周的稳定疗效，用药方便，次数少，患者依从性好，不良反应发生率低 -适用于缓解期精神分裂症维持治疗 -不依从不合作的病人 -使用其它长效抗精神病药出现副作用而不能耐受者氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）作用机制抗精神分裂症作用主要是阻断边缘系统的多巴胺受体抗精神病作用强而持久，对幻觉、妄想和躁狂症状有良好的疗效，是治疗精神分裂症的常用药物药代动力学长效制剂本品肌注后吸收缓慢，在体内经酯化酶

17、分解，缓慢释放出游离的氟哌啶醇而发挥作用一般于注射后1-3天开始发挥作用，6天左右作用明显，在体内可存留4周药代动力学肌肉注射后药物的吸收过程缓慢，药时曲线无陡峰，副作用降低 (-20 ng/ml时疗效满意。在此基础上增大剂量和增高血药浓度与所产生的疗效增长不成正比却能增大产品的副作用 )适应症适用于急、慢性精神分裂症缓解期的维持治疗，预防复发有效治疗长期饮酒造成的各种情绪障碍如：易激惹，对酒精中毒性幻觉等精神障碍的疗效好适应症可使情绪低落患者恢复参加社交活动。镇静作用弱，1及M受体阻断作用弱，不易产生低血压 适用于老年或伴躯体疾病的兴奋性精神患者不良反应有轻度的锥体外系反应，降低剂量可减轻或

18、消失，也可加服安坦偶见抑郁、头痛、口干、便秘等，恶性症状群罕见另外的反应还有嗜睡、老年病人发生的神经性呼吸抑制等注意事项与其它抗精神病药合用，可导致呼吸抑制，剂量需降低与麻醉药、镇痛药及巴比妥类安眠药合用，会增强药力，需小心用药老年患者会显示更多的精神症状，需小心监护用量禁忌症严重肝功能损害、心功能不全、帕金森症患者、孕妇、哺乳期妇女禁用。抑郁病史患者禁用用法用量深部肌肉注射用每4周一次每次常用量为50-100mg必要时增量至150-200mg按病情及反应调整剂量及给药间隔哈力多推荐换药方案氟哌啶醇片换用哈力多剂量换算氟哌啶醇片（mg/天）6-810-1214-1618-20哈力多（mg/次）

19、50100150200第一代抗精神病药物换用哈力多第一周第三周第七周25mg/次50mg/次50-100mg/次保持原抗精神病药物剂量原抗精神病药物剂量减少1/4，视病人情况4-8周全部减完。注：在加减药物的过程中，需要患者每1-2周复查一次，根据病情酌情加减药物。氯氮平片换用哈力多第一周第三周第七周25mg/次50mg/次50-100mg/次保持氯氮平片剂量隔日递减氯氮平片25mg，8周全部停用，个别患者不能全部减完，就保持最小剂量。注： 氯氮平减少到一定剂量是如出现失眠、焦虑，可加用小剂量的罗拉，一般在1-2周加用，一个月后酌情减停。 出现EPS，加服安坦2 mg bid。 特点本品价格低廉，对患者及家属的经济生活影响较小，适合患者的长期用药以维持治疗氟奋乃静癸酸酯（滴加）特点为吩噻嗪类中最强者，抗精神病阳性症状明显。对妄想、紧张、淡漠、退缩、孤独、木僵等症状疗效较好，能振奋情绪、改善人际接触。氟奋乃静癸酸酯（滴加）作用机制药理作用及机理类似于氯丙嗪，但作用显著强于氯丙嗪。本品为一种中枢多巴胺D2受体