精准医学风湿免疫指南之后治疗路径

1、精准医学风湿免疫指南之后治疗路径 临床医学依然面临巨大挑战 循证医学建立统一标准，推动了医学进步 巨大挑战：很多疾病治疗疗效欠佳常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 -60% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 999.9)Primary source: American College of RheumatologyVlad S, et al Short periods of glucocorticoid use are associatd with a prolonged risk of osteonecrosis ACR 2011; Abstract 802. 1、纤溶酶原激活物抑制

2、物-1（PAI-1）： 4G4G allele carriers always have higher plasma PAI-1 activity than 4G5G and 5G5G carriers2、ABCB1 3435： p糖蛋白家族，药物转运蛋白，MDR1基因SARS患者基因型与股骨头坏死发生PAI-1与ABCB1 3435基因型组合在ON与NO-ON中的频率基因型与股骨头坏死发生概率基因型风险度与股骨头坏死发生概率风险度风险较高： PAI-1及ABCB1均突变，即高风险。 需高度关注骨骼反应，同时配伍用预防性的药物：抗凝及抗凋亡。 降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1

3、及ABCB1中有一个突变，则风险度中等， 需要关注骨骼反应，针对性使用预防性药物。风险度低：PAI-1及ABCB1均未突变，则风险度低。 但仍需关注骨骼反应。 Robert S. Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2011. DOI 10,1007/s 12020-011-9580-02、 DMARDs （1）硫唑嘌呤、6MPAzathioprine, cyclosporine, minocycline and gold were considered but not included in these guidelines due

4、 to their infrequent use in RA and/ or lack of new data since 2012. 【2015 ACR guildline】在我国，TPMT*3C是发生突变的主要类型，且都为杂合突变，因此可检测TPMT*3C基因型来预测发生骨髓抑制的风险与计量，用药之后血细胞计数结合高效液相色谱方法检测红细胞TMPT水平监测以防止发生骨髓抑制等毒副作用。但在临床实践中发现，仅测TPMT基因，无法解释很多TPMT基因未突变的患者，使用标准剂量的AZA或6-MP出现严重骨髓抑制的情况。近期研究显示，NUDT15基因（二磷酸何干链接单元X型基序）基因突变，与东亚人

5、AZA所致骨髓抑制有关。同时，ITPA(94CA)基因（肌苷三磷酸酶）也相关，其AA基因型，也会出现骨髓抑制，还跟肝毒性有关。3、 cyclophosphamiden 环磷酰胺 在高剂量CYC冲击治疗SLE时，谷胱甘肽S转移酶GSTP1 105 polymorphism (IleVal)与副作用有关。 GSTP1*-105I/V (heterozygote) and GSTP1*-105V/V (homozygote) 出现副作用的风险更高。 环磷酰胺治疗，口腔黏膜炎的发生及严重程度，与MTHFR 677基因型相关 环磷酰胺治疗，MTHFR的CT、TT基因型，发生副作用的风险，是CC型的倍4、

6、别嘌呤醇 别嘌醇治疗中出现皮肤不良反应，甚至是严重皮肤药物不良反应（SCADRs），包括药物超敏反应综合征（HSS），Stevens-Johnson综合征（SJS）、毒性表皮坏死松懈症（TEN）；而且风险高，一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。 汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，95-100%都是HLA-B *5801等位基因携带者。中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比非常高(OR：57-1243) 。检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A，可预测95%-100%的别

7、嘌醇所致中国人SJS风险，禁用。 由于基因组上snp数量巨大，在做基因扫描确定与疾病关系研究时成本巨大，但遗传时距离近的基因往往形成连锁，snp也成片的传递，既距离越近的snp一起传递给下一代的机率越高而形成连锁，一段片段内一个snp往往可以代表区域内所有snp的类型，那这个snp就称tag-snp，既标签snp，运用标签snp可大幅减少研究时所要检测的snp数量，降低研究成本。Within populations, tag SNPs or haplotypes for the HLA-B*5801 allele have been reported as follows PMID 16998491OA-icon.png; note that allele orientation should be as set here in SNPedia:Japanese: rs3095318(T)Chinese: rs3134792(C) + rs4713518(A)Caucasian: rs3130660(A) + rs1063635(A)Yoruba