第30章肾上腺皮质激素类药物-七年制ppt课件

1、Chapter 30肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids & Adrenocortical Antagonists.醛固酮去氧皮质酮氢化可的松可的松雄H雌H孕H盐皮质H糖皮质H微量性H.Chemical structure and strecture-activity relationships123456789101112131415161718192021The basic structure of adrenocortical hormones is steroid core. C3的酮基、C20的羰基及C4-5 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-

2、OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联.Chemical structure and structure-activity relationshipsC12引入双键；C6引入-CH3；3. C9引入-F；4.羟基引入.C12引入双键； C9引入-F；引入CH3；4.羟基引入.C12引入双键； 3. C9引入-F；引入CH3；4.羟基引入.C12引入双键； 3. C9引入-F；引入CH3；4.羟基引入. 第一节 糖皮质激素 GLUCOCORTICOIDS.【Parmacokinetics】Glucocorticoiods are absorbed well by

3、oral or injection administration. More than 90% hydrocortisone binds to plasma protein. Among them there are 80% bound to corticosteroid binding globulin (CBG). 大部分与皮质激素转运蛋白CBG结合。吸收后在肝分布较多，主要在肝中代谢。.可的松，泼尼松+H肝 可的松，泼尼松无效外用 肝功不良者运用有活性的药物氢化可的松泼尼松龙有效.【分类】.【药理作用及作用机制】Physiologic amounts：物质代谢Permissive eff

4、ects：Supraphysiologic amounts：四抗/其他.1. Metabolic effects 糖代谢Carbohydrate metabolism升高血糖、肌肉、肝糖原含量机制：1促进糖原异生 2减慢葡萄糖分解 3减少机体组织对葡萄糖的利用 脂肪代谢 Lipid metabolism 促进分解，抑制合成 - 血胆固醇，脂肪重新分布.水电解质代谢Water and electrolyte metabolism保钠排钾：低血钾添加肾小球率过滤，拮抗ADH：利尿蛋白质代谢 Protein metabolism负氮平衡淋巴和皮肤等组织蛋白质分解添加，合成抑制胸腺萎缩、肌肉蛋白质含量

5、降低、皮肤变薄、成骨细胞活力减退、骨构成妨碍、伤口愈合延缓. “permissive effectsin the absence of which many normal functions become deficient. For example, the response of vascular and bronchial smooth muscle to catecholamines is diminished in the absence of cortisol and restored by physiologic amounts of this glucocorticoid. 糖

6、皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给其他激素作用的发扬发明有利条件 如：加强儿茶酚胺的血管收缩作用;加强胰高血糖素的升血糖作用2. 允许作用 (permissive action).3. Anti-inflammatory effectsIn the early stage of inflammationGlucocorticoids suppress the exudation, edema, capillary dilatation, leukocyte infiltration and phagocytosis, improve early inflammatory symptoms

7、 such as redness, swelling, hot, sore. 在炎症早期：可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反响；红、肿、热、痛.3. Anti-inflammatory effects在炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕构成，减轻后遗症。In the late stage of inflammation Glucocorticoids suppress the proliferation of capillaries and fibroblasts, delay the formation of granulation

8、tissue, prevent the tissue adhesion or scar formation, alleviate the sequela. The function of the late stage of inflammation is an important cause of tissue rehabilitation重要防御功能.Mechanisms of action 抗炎根本机制：糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。.糖皮质激素对基因转录的影响. 诱导脂皮素1的生成- PLA2 -花生四烯酸的

9、代谢 炎症介质LTS、PG 抑制iNOS、COX-2的表达 NO、PG合成1. 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响.2. 细胞因子及粘附因子的影响 -炎性细胞因子的基因转录 TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成 (-)细胞因子介导的炎症 - E选择素、ICAM-1的产生 阻止炎症细胞的渗出、游走 诱导血管紧张素转化酶的生成降解缓激肽.细胞因子TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8血管通透性血管内皮细胞粘附白细胞内皮细胞、嗜铬性白细胞及巨噬细胞活化刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化从血液渗出到炎症部位Binding to GRs, glucocorticoster

10、iods interact with nGRE to inhibit transcription of some cytokines related to chronic inflammation, such as IL-l, TNF a, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, and potently suppress the cytokine-mediated inflammation. .3.对炎症细胞凋亡的影响 Apoptosis细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 作用可被GR拮抗剂 RU3848

11、6所阻断. Inhibit many types of immune responses. Small dosages of glucocorticoids - inhibit cellular immunity. Large dosages of glucocorticoids -inhibit the B lymphocyte transforming into plasma cells,decrease the production of antibodies,interfere with humoral immunity 4. Immunosuppressive and anti-al

12、lergic effects 1Immunosuppressive effects.Mechanisms of action 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细胞凋亡 诱导淋巴细胞DNA降解 抑制核转录因子NFkB活性.2Anti-allergic effects抑制抗原抗体反响所致的肥大细胞脱颗粒 过敏性介质释放 减轻过敏性病症. 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克形状 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的构成。 提高机体对细菌内毒素的耐受力。维护动物耐受

13、脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。 抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反响综合症及组织损伤。5. Anti-shock effects. 5. Anti-endotoxin (抗毒作用)对外毒素无作用，却有抗内毒素作用，降低体温中枢对致热源的敏感性。.1血液与造血系统 :1造血功能：RBC、Hb、Plt、 neutrophil 2凝血功能：纤维蛋白原、Plt 凝血酶原时间3白细胞功能： Lymphocyte, Neutrophil 功能5. Other effects .2中枢神经系统 :欣快，激动，失眠，精神失常、惊厥3消化系统 : 胃酸，胃蛋白酶分泌， 胃粘液分泌 4骨骼

14、: 长期大剂量骨质疏松脊椎骨5退热作用 : 发热缘由不明-不可滥用-掩盖病症-误诊.足量有效抗菌药+ GCs辅 中毒性感染或伴有休克者 普通病毒感染禁用带状疱疹、水痘 结核病急性期：抗结核药短程GCS小剂量【临床运用】1. 严重感染或预防炎症后遗症Severe infections or inflammations1严重急性感染. 急性重度呼吸道感染severe acute respiratory syndrome,SARS。结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩。虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎。角膜溃疡禁用2治疗炎症、防止某些炎症后遗症

15、： 防止粘连和瘢痕构成.2.本身免疫性疾病、器官移植排斥反响及过敏性疾病Autoimmune，graft rejection and allergic diseases. 多发性皮肌炎首选。系统性红斑狼疮systemic lupus erythematosus, SLE)。风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎、本身免疫性贫血。可缓解病症。蝶形红斑1) Autoimmune diseases.2) Graft rejection reaction与免疫抑制剂合用 (环孢素A，cyclosporin)3) Allergic diseases荨麻疹、支气管哮喘 与Ad、抗组

16、胺药合用.感染中毒性休克：突击运用大剂量皮质激素。过敏性休克：次选药，可与肾上腺素合用。心源性休克：结合病因治疗低血容量性休克：对补液补电解质和输血效果不佳者合用超大剂量皮质激素。3. 抗休克治疗 Anti-shock therapy.4. Hematologic diseases用于急性淋巴细胞性白血病、再生妨碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗。 .5. Topical administration对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等有效.6. Replacement therapy1 肾上腺皮质功能不全:阿狄森病Addisons disease) (2 脑垂体前叶功能

17、减退症3 肾上腺次全切除术.7. Malignant tumor晚期和转移性乳腺癌、前列腺癌.【不良反响与本卷须知】1. 长期大剂量运用引起的不良反响1. 医源性肾上腺皮质功能亢进Hyperadrenalism-like syndrome 停药后自行消逝 必要时对症治疗+低盐、低糖、高蛋白 氯化钾.长期服用GC后的不良反响表示图低血钾骨质疏松糖尿病消化性溃疡 术后病人、骨折及创伤修复期禁用.诱发或加重： Induction or aggravation 2感染3高血压、动脉硬化心血管4溃疡、胰腺炎或脂肪肝消化5肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合缓慢6青光眼7糖尿病8精神病或癫痫.2 停药反响1医源性

18、肾上腺皮质功能不全症：Adrenal cortex insufficiency表现：乏力、心情低沉、恶心、 低血糖、低血压、休克.预防： 停药1年内遇应热情况及时用 足量GCs，防肾上腺皮质危象 停药时缓慢减量 停药后运用ACTH 1周左右. 久用、减量快、忽然停药 原有病症复发、加剧措施：加大剂量，重新治疗2反跳景象： Rebound phenomenon .3.忌讳证： Contraindications1.抗菌药不能控制的病毒、真菌等感染2.胃、十二指肠溃疡3.角膜溃疡4.高血压、动脉硬化5.糖尿病6.骨质疏松、骨折、创伤或手术修复期7.孕妇8.肾上腺皮质功能亢进症9.严重精神病或癫痫.【用法与疗程】1.大剂量突击疗法 High dose bolus therapy This method is used in serious toxic infections and all kind of shock 2. 普通剂量长期疗法 Common dose, long-term therapy This administration method is used in desmosis