第三章缩合反应CondensationReaction课件

1、 第三章 缩合反应 Condensation Reaction缩合反应：两个或多个有机化合物分子经反应组成一个较大的新分子的反应，或分子内发生反应形成新分子；一般地，缩合反应常通过脱去一些小分子，就位形成新的C-C键(或C-杂键) 。本章仅讨论： * 具有活泼氢的化合物(易形成C负离子，即d-合成子)与羰基(其C上有正电性，即a-合成子)化合物之间构成新的C-C键的反应；* 分子内环合反应。1第一节 -羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化第一部分 -羟烷基化反应一、羰基位碳原子的-羟烷基化（aldol缩合) 含有-活性氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合或不同分子间的缩合，使羰基-位C原子上引入羟

2、烷基，即生成的-羟基醛或酮，一般可进一步脱水生成，-不饱和醛或酮。又称醛醇缩合(aldol缩合)。231、含有-活性氢的醛、酮的自身缩合 由于羰基的影响，在醛、酮中其羰基位上都有活泼H，在酸或碱催化下发生以下通式的反应：式中：R=H，脂肪基或芳烃基碱催化的反应机理： 前三步可逆，第一步为限速反应。456 醛自身缩合应用较多，而酮的活性低于醛，酮的自身缩合的速度较慢，需设法打破平衡，向反应右边转化，如丙酮的缩合：对于活性醛，反应温度较高或催化剂的碱性较强，有利于进行消除脱水得, -不饱和醛7应 用 ：8Soxhlet (索氏) 提取器 丙酮自身缩合的仪器与过程 当下面烧瓶中丙酮沸腾时，蒸气沿着图

3、中提取器左侧玻璃管A上升，被冷凝管冷凝成为液体，流入B管； B管中填充Ba(OH)2，蒸发上的丙酮浸透在Ba(OH)2中，被催化发生自身缩合，当提取器内液体液面C超过虹吸管D的最高处时，即产生自动虹吸，经虹吸管D将液体液流回到烧瓶中，不断循环，反应瓶中的缩合物浓度不断加大，直至完成反应。9(2) 酸催化的反应机理： (酸催化应用不多)101112(3)反应结果的总结：a、醛自身缩合，可发生在同一分子内部(烷二醛)，生成环 状化合物；b、醛自身缩合，可得到多聚的环状物；c、酮自身缩合，若是对称酮，则缩合产品单一；d、酮自身缩合，若是不对称酮，则反应主要发生在羰基-位上取代基较少的C原子上，得-羟

4、基酮或，-不饱和酮；e、具有特殊分子结构的多羰基(即多酮)化合物，也发生分子内缩合反应(常为分子内环合)。2、不同醛、酮分子间的缩合 情况比较复杂，产品为混合物。13 常发生交叉的醛酮缩合和自身缩合，可能有四种产品，见下例：(1)反应规律a、两个不同醛分子间发生缩合时，在碱催化下，一般是-C原子上含有较多取代基的醛形成碳负离子向-C原子上含有较少取代基的醛的羰基进行亲核加成，在室温下反应符合上述规律；高温下则不然，见下例：14b、醛酮缩合时，一般地说，易得醛自身缩合的产物；若是丙酮与醛反应，只因丙酮易形成碳负离子，而与醛的羰基发生亲核加成，脱水得，-不饱和酮。15(2)定向醛醇缩合 (Dire

5、cted aldol condensation) 为克服醛酮间缩合时易发生醛自身缩合，人们应用封闭基团，首先与醛或酮作用，以保证定向缩合。a、烯醇盐法：先将某一种醛、酮与具位阻的碱(如LDA，二异丙胺锂)作用，生成所谓动力学 烯醇盐，再与另一分子的醛、酮反应，实现区域或立体选择性的缩合。16 LDA 作用主要有两方面： 一是专一定向缩合，如上例产生一种主产品，收率达65%； 二是立体选择性缩合，LDA与酮生成动力学的Z和E型烯醇锂盐，在与醛反应时，一般地，Z型烯醇锂盐主要生成赤型醛醇，而E型烯醇锂盐则生成以苏型醛醇为主。其解释是，在缩合中，反应经历了一个椅式六元环过渡态，两个处于间位的体积较大

6、的直立基团，必然能量较高，这种过渡态就形成较少，使产品经由能量较低过渡态而产生，形成上述规律，具体见下图式：17181920b、烯醇硅醚法：将其中一种醛、酮(与如卤代三烷基硅烷反应)转变成烯醇硅醚，在Lewis酸(如TiCl4)催化下与另一分子醛、酮缩合。21c、亚胺法螯合，稳定具较大的亲核性C醛变为亚胺后，亲电性减弱，自身缩合的趋势变小223、甲醛与含有-活性氢的醛酮缩合(1)Tollens 缩合(羟甲基化反应) 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理(被碳负离子进攻)，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。2324(2)

7、甲醛与醛或酮在强碱或多羟基碱作用下，可在醛或酮上发生多次羟甲基化反应：(57%)(85%)254、芳醛与含有活性氢的醛、酮的缩合（Claisen-Schimidt 反应)极不稳定，脱水产物构型一般为 反式26(1)芳醛与丙酮(含两个反应活性氢)可得对称性的酮(2)芳醛与仅含有一个活性氢的不对称酮反应，酸或碱催化下，均得同一产品：27 但也有缩合后不脱水的情况，这主要是温和反应条件作用的结果，下例中还发生了卤素被碱性取代(1H NMR和MS都证明之)：28(3)芳醛与含有两个活性氢的不对称酮反应，酸或碱分别催化下，得两种不同产品：碱催化时，1位形成碳负离子较3位容易酸催化时，考虑所形成的烯醇的稳

8、定性，缩合在3位发生29 在酸催化时，2,3-位形成双键的烯醇体的稳定性大的原因：a、存在p-共轭效应；b、3-位正碳离子的稳定性。30(4)无溶剂条件下的芳醛与含有活性氢的醛、 酮的缩合(新近研究报道，绿色合成化学) 将粉末状的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分钟后可看到反应发生，得到粘性固态物或粘稠状液体，放置可得固化产物。Raston CL, Scott JL, Green Chem, 2000, 2: 4931二、不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)1、定义与反应过程 在酸催化下，甲醛(等其它醛)和烯烃加成得到1,3-二醇或进一步和甲醛反应生成环状缩醛(1,3-二氧六环)的反应

9、称为Prins(甲醛-烯加成)反应。322、影响反应的因素(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、强酸性离子交換树脂，以及BF3、ZnCl2等Lewis酸，但用HCl与有机酸作催化剂时，产物会有变化：-氯代醇副产物-氯代醇1，3-二醇甲酸酯 1，3-丙二醇衍生物 33(2)烯烃的结构影响： 乙烯与甲醛需在强烈条件下才能反应，而烃基取代的烯与甲醛反应较易； RCH=CHR型烯烃反应后主产物为1,3-二醇，但收率较低； R2C=CH2 或RCH=CH2型烯烃反应后主产物为环状缩醛，收率较高。(3)温度的影响： 较低温度有利于环状缩醛产物的生成，强烈条件下有利于1,3-二醇的生成。75%（甲醛计) 9

10、%（甲醛计） 15%（异丁烯计） 34三、芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合反应) 芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。96.5%-羟基酮35反应机理： 芳香甲醛的苯环上有供电基时，则难以发生自身缩合，生成对称的-羟基酮，可与苯甲醛生成不对称的-羟基酮，见下例：36 可用N烷基噻唑鎓盐作为催化剂，在室温下几分钟就可完成。/ 磷酸盐37四、有机金属化合物的-羟烷基化1、Reformatsky(瑞弗马斯基)反应：-卤代酸酯在锌粉存在下生成类似于格氏试剂的锌有机物，在酸性条件下与醛或酮反应，缩合而得-羟基酸酯或脱水产物。38(1) 反应过程：39(2)有机锌化

11、物的制备、性质与结构 a、 无水，锌粉要活化，溶剂：乙醚、苯、四氢呋喃、二氧六环等。b、-卤代酸酯的活性顺序为：40c、有机锌化物的结构：41Reformatsky反应的应用：* 合成-羟基羧酸酯* 合成-羟基羧酸* 醛、酮增长碳链的方法之一42注意：分步进行可以避免羰基化合物被锌粉 还原! 除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可与-卤代酸脂缩合，分别生成-酮酸脂、内酰胺等。432、Grignard (格利雅)反应 格氏试剂与醛、酮发生加成反应可制备(仲、叔)醇类的有效方法之一： 44第二部分 卤烷基化反应 -卤烷基化反应(Blanc反应）1、芳烃在甲醛、氯化氢及Lewis酸或质子酸催化下，在芳烃

12、上引入卤甲基的反应，称Blanc卤甲基化反应。2、反应机理： 属于亲电取代反应，亲电试剂为质子化的甲醛。 芳环上有释电子基团有利于反应；吸电子基团，不利于反应。453、其它氯甲基化试剂： 多聚甲醛/氯化氢，二甲氧基甲烷/氯化氢，氯甲基甲醚/氯化锌等。464、反应规律(举例说明)：47 活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反应物，因其易形成较强的亲电试剂：+CH2Cl.48条件不同可引入两个或多个卤烷基!49芳杂环中的应用：乙醛代替甲醛50 卤甲基可转化成-CH2OH, -CH2OR, CH2CN, -CHO, CH2NH2(or NR2), -CH3等，还可用于延长碳链，在药物合成中Blanc反

13、应有广泛应用。51第三部分 氨烷基化反应一、-氨烷基化反应Mannich反应1、含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合反应，结果活泼氢原子被-氨甲基(由甲醛与胺缩合而得)取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱/盐)，称为-氨甲基化反应，亦称为Mannich反应。52上式中： 具-活性氢化合物(RH)常被称为“酸组份”，它们包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合物等，其中研究和应用较多的是酮类； 氨或胺(R2NH)常被称为“碱组份”，它们常为：伯胺、仲胺、氨；催化剂：酸或碱；反应中必须有一定量的质子，pH宜在37之间。因此，常用胺的盐酸盐。醛(或称“醛组份”)可以

14、是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。53542、反应机理(德化学家C.Mannich在1917年以后的30年内研究的结果，反应中胺类和活性氢化合物为亲核性，甲醛为亲电性，甲醛和胺类应先反应) ：55563、影响反应的因素分析：(1)胺类(R2NH)和含有活性H化合物(RH)的亲核性a、若RH和 R2NH 亲核性相似或前者大于后者，则应用上机理方法，先将CH2O与 R2NH 反应得上式中间体，再在少量酸催化下与RH反应，得产品。70%74甲醛和二甲胺的加成产物 若反应物一起混合，则甲醛与苯甲酰丙酮优先反应，得到相当多的副产物。57b、芳胺碱性弱，较难进行Mannich反应，则可

15、用间接的方法制备Mannich碱，即常将芳伯胺或芳仲胺与脂肪叔胺的Mannich碱进行交换而制取：(2)碱性催化(前述机理为酸性催化)：58(3)含活性H原子化合物的结构对产物结构的影响a、当RH中具有两个或两个以上活性H时，在过量HCHO与胺作用下，可进行多取代氨甲基化反应：59b、当一分子中羰基两侧-碳上都有活性H原子时，应用Mannich反应可形成环状产物：抗胆碱药阿托品的中间体：颠茄酮60c、不对称酮往往得混合物。选择不同的试剂可得区域选择性产物：61(4)胺结构对Mannich产物的影响a、仲胺仅有一个H原子，产品较为单一：b、伯胺或氨的Mannich反应，产品显复杂，因N原子上的H

16、都可参与缩合：-氨甲基化有位阻！62(5)醛的结构 Mannich反应中除用甲醛和聚甲醛外，还可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它们的活性都小于甲醛，但由此反应可以获得有意义的产物和药物中间体。如以上的颠茄酮的合成，以及下例(不对称Mannich反应)：634、除醛与酮外，酚、酯和杂环化合物均可在HCHO、 氨/胺作用下，发生Mannich反应，得到Mannich碱/盐：645、Mannich碱的后继反应(1)消除-加成反应 因C-氨甲基化合物不稳定，加热后易消除 一个胺分子而生成烯键，即，-不饱和烯酮(Michael 加成的反应物)，如下例：65(2)Mannich产物的氢解 氢解中发生C-N键断

17、裂，制得比原起始物多一个碳原子的同系物：66(3)转化 Mannich碱/盐被强的亲核试剂置换：(70%)67Mannich反应用途归纳： 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物68二、Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。69第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 一、-羟烷基化反应 主要是以环氧乙烷为反应物，在Lewis酸或碱等作用下，发生环氧乙烷的开环缩合反应，形成-羟烷基化产物。 这里应熟悉芳烃的-羟烷基化

18、反应。70芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成 -芳基乙醇的反应。71 二、-羰烷基化反应 Michael 反应1、在碱性催化下，活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物(如酮、酯或腈等)发生加成缩合，生成-羰烷基化合物，称为Michael(亲核亚甲基加成)反应。 又为双键加成缩合反应，该反应也可发生在有该结构条件分子内，有广泛的应用。72式中：A、A、A为-CHO, -COR, -COOR, -CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR, SO2R 等吸电子基团。可用下通式表示 Michael 反应

19、：73742、参加的反应物：Michael供电体(d-合成子，或d0合成子)：丙二酸酯、腈乙酸酯、-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；Michael受电体(a-合成子，或a3合成子)： ,-烯醛、 ,-烯酮、 ,-炔酮、 ,-烯腈、 ,-烯酯等；碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)，金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。 753、反应过程：76774、碱催化剂选择与用量规律(1)碱催化剂选择与供电体活性(即酸碱度)、反应条件有关：供电体的酸度大(即碱度小)，易形成碳负离子，则采用弱碱催化，如下例：pKa13pKa19，酸性小，在弱碱催化下不反应！78(2)供电体与受电体都活泼时，则用弱

20、碱(如NaCN)或不用催化剂Triton: R4NOH 氢氧四烃胺(弱碱)79(3)催化剂用量：强碱催化剂量：0.10.3当量，且反应温度不应太高(用弱碱催化时，反应温度可提高)，否则增加副反应：a、可使加成产物的C-C键断裂而分解；b、发生不正常反应；c、用不饱和酮作受电体时，可发生分子内Claisen缩合而生成环二酮类化合物.以上可参见书中的例子。5、主要应用：(1)在活性亚甲基上引进三个碳原子的侧链8081(2)合成二环或多环不饱和酮类Robinson增环反应有机金属化合物的-羰烷基化(阅读)82 第三节 亚甲基化反应 (Methylenation)一、羰基烯化反应Wittig反应 (C

21、arbonyl-methylene Condensation)1、醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。83R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等，常为苯基；R1,R2,R3, R4：氢(不同时为H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各种官能团的芳基和烷基等。反应通式：Wittig试剂84852、Wittig试剂的制备季鏻盐正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠etc无水、绝氧条件！86873、反应机理：顺式消除8889 由机理可知，双键产物可形

22、成 Z 或 E 两种异构体，分别由内鎓盐的赤型(syn)和苏型(anti)消除分解而得：904、Wittig试剂的活性与稳定性，以及Wittig反应的立体控制(1)Wittig试剂的类型与其性质的关系 Wittig试剂存在着d- p共轭，则该试剂较一般碳负离子稳定；但其稳定性又和试剂类型相联系，大致分为两大类型： R1和 R2为H、脂肪烃基、脂环烃基(即供电基)等，稳定性小，但因R1和 R2不减弱或分散-C上负电荷，反应活性高，可在低温下与羰基化合物反应。制备条件苛刻，需无水、氮气保护下反应。 R1, R2为-COOR, -CN, -COR, -CHO, -Ph等吸电子基团，亲核活性降低，稳定

23、性增大。共轭效应越大，稳定性越高，活性降低。制备条件不苛刻，可在水溶液中加碱制得。(稳定叶立德)91(稳定叶立德)以上两类型试剂之间无明显的界限，可归纳成下表：92举例，反应活性对Wittig试剂制备的影响：93(2)不同羰基化合物对反应速度和收率的影响 脂肪、脂环、芳香的醛酮均可进行Wittig反应； 醛、酮中含有烯基、炔基、羟基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影响，可进行选择性亚甲基化反应； 反应速度：醛 酮 酯。94酮基羧酸酯类进行Wittig反应，仅酮基参与反应，酯羰基不受影响。95醛的取代基的影响：96(3)Wittig反应的立体控制对上表反应规律的解释可参见(阅读)：

24、1、朱淬砺 主编，药物合成反应，化工出版社，1982， p 338343；2、Bergelson LD，et al，Tetrahedron，1967，23：2709.975、Wittig反应的特点：1)羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类，合成的双键能位于在能量不利的位置；2)反应条件较温和，收率较高； 3)和，-不饱和醛或酮反应时，一般不发生1,4-加成，双键位置固定，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成；4)能改变反应条件和试剂，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型异构体)。98维生素A的合成：99Synthesis of -carotene(叶红素，胡罗卜

25、素)1006、Wittig试剂可与烯酮、异氰酸酯、酸酐、亚胺和亚硝基等各种极性双键发生反应，生成相应的Wittig产物：1017、Wittig-Horner反应(Wittig反应的改良)1)Wittig反应的两大缺点：a.稳定的Wittig试剂反应缓慢，活性大的该试剂反应条件较苛刻；b.产物与形成的膦氧化合物的分离较难，常需用层析法，不能用于工业化生产。2)Wittig-Horner反应特点：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig试剂(yilde)，与羰基化合物反应，在相似的反应机理下，生成烯烃。1023)Wittig-Horner试剂的制备：式中：R=H、-COOR。-CN、-OR

26、、脂烃基、芳烃基等.1031044)反应过程(机理)与应用举例溶剂：二氧六环、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用碱性催化剂：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、 t-C4H9K等。105酮,-不饱和醛106烯酮双酮产品以E式为主!1075)W-Horner反应与Wittig反应的比较a. Horner试剂稳定性高，活性大，能与难以进行wittig反 应的芳醛、酮反应；b.产品易于分离纯化，因所产生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸盐，可和非水溶性的烯烃分离；c. 立体选择性高，产品以E式为主；d. Horner试剂膦酸酯等易得价廉。108Horner-Wadsworth-Emmo

27、ns Reaction(Wittig-Horner Reaction):Definition: Alkene formation from carbonyl compounds and a phosphonate carbanion.109110二、羰基位亚甲基化反应(一)Knoevenagel 反应1、定义与反应通式：活性亚甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、-酯酸酯、等，X,Y为：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2, etc.常用苯、甲苯回流带水，利于反应进行.Cat： 吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氢氧化钠、碳酸钠等，反应结果得,-不饱和化合物(一般为E式烯烃)，即在羰基

28、-碳上引入亚甲。1111122、反应机理 机理一： 类似醛醇缩合113114115机理二：亚胺过渡态1161173、举例分析丙二腈类位阻大，反应困难，收率低118醛的活性大于酮，酮的收率较低用四氯化钛吡啶催化可顺利反应119120香豆素121改变配比和温度，可得双分子缩合产物，及环化为环己烯酮化合物。122(二)Knoevenagel-Doebner反应 在吡啶或哌啶催化下，醛或酮与丙二酸类化含物缩合，并发生脱羧，得-取代丙烯酸类化合物的反应。123酮一般不能与丙二酸迅速缩合，可通过烯胺再与丙二酸反应丙二酸单酯也可用吡啶催化脱羧124(三)Perkin反应 由芳醛与脂肪酸酐间的缩合，形成-芳基丙烯酸类化合物。125126127催化剂：弱碱，羧酸的K、Na盐，Cs盐效果好。反应温度较高，易发生脱羧反应。6570-芳基丙烯酸128Knoevenagel-Doebner反应与Perkin反