药物溶解与溶出及释放-精品医学课件

1、 药物溶解与溶出及释放本章掌握的主要内容一、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法二、助溶剂、增溶剂、潜溶剂的概念及区别三、溶解速度方程及影响溶解速度的因素四、药物溶液的性质与测定方法第一节 溶解度一、药物的溶解度 (一)表示方法 溶质1g (ml)中国药典2015版第二部凡例011030100010010000mlmlmlmlmlmlml极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶解几乎不溶或不溶（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理

2、参数之一。对新化合物而言更有意义。(二)溶解度的测定方法1、药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度(intrinsic solubility)测定方法2、药物的平衡浓度度及测定方法平衡溶解度测定方法注意事项：无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.药物溶解度与分子结构 相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水

3、中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2. 溶剂化作用和水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/

4、T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。（1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6. pH值与同离子效应 例题：磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？ 计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59

5、，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。 例题：普鲁卡因在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？ 计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。 同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。 二、药物的溶解速度药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C)

6、 dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶出速度的表示方法当Cs C时 (C Ct制备固体分散体 2、固体分散体的特点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。延缓或控制药物释放 。提高药物的稳定性。掩盖药物的不良气味和刺激性。降低毒副作用。（二）固体分散体的常用载体优良载体具备的条件：对药物有较强的分散能力增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂具有物理、化学和热稳定性不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性无不利的生理活性及不良反应价廉易得（二）固体分散体的常用载体水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料聚乙二醇聚维酮泊洛沙姆有机酸类 糖类与醇类尿素其他亲水性材料乙烯聚合物纤维素衍生物纤

7、维素类聚丙烯酸树脂类脂质类纤维素类聚丙烯酸树脂类分类1、水溶性载体材料 (1) 聚乙二醇（PEG）规格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000）特性：熔点较低（55-65），毒性小，在胃肠道内易于吸收， 化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。应用：特别适于融熔法制备固体分散体； 不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。1、水溶性载体材料- PEG分散药物的机制： 熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成分子分散体或分子分散的固态溶液增溶作用的相关因素： 药物/

8、PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题固体分散体制成合格的剂型难度大1、水溶性载体材料（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，（但加热到150时变色），熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。应用：宜用溶剂法制备固体分散物 不宜采用熔融法 1、水溶性载体材料- PVP分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。抑制结晶作用的相关因素：PVP的

9、链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。存在的问题：PVP易吸湿而析出药物结晶。 1、水溶性载体材料(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物） 易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体 (4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成低共熔物。 1、水溶性载体材料(5)糖类与醇类右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG

10、类高分子做成联合载体。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性强，毒性小;适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药物以氢链结合生成固体分散体) (6) 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。 (7)其他亲水性材料 乙烯聚合物：聚乙烯醇 （PVA）、PVP-PVA、PVPP 纤维素衍生物：HPC、HPMC 2、难溶性载体材料(1)纤维素类：乙基纤维素(EC) 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。(2)聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物） 含季铵基的聚丙烯酸树脂（渗透型） (包括Eudragit RL100、Eudragit RS1

11、00)。 在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；(3)脂质类：胆固醇、-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。 采用熔融法制备。 (1)纤维素类醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50羧甲基乙基纤维素(CMEC)聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸酯共聚物）Eudragit L、 Eudragit S（相当于号及号）分别在pH值大于6和的介质中溶解，用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体。 3、肠溶性载体材料（三）固体分散体的制备方法熔融法 溶剂法溶剂-熔融法分类喷雾(冷冻)干燥法 研磨法药物+载体载体混合熔融加热加入药物熔融状混合物水（油）浴搅拌剧烈搅拌迅速冷却置钢

12、板上冰水冷空气骤冷固体分散体固体分散体放置变脆适当温度1、熔融法 2、溶剂法药物+载体有机溶剂溶解药物载体有机溶剂溶解溶解混合除去有机溶剂固体分散体药物3、溶剂-熔融法有机溶剂5%-10%溶解加入载体混合蒸去有机溶剂按熔融法操作固体分散体 4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除尽溶剂即得固体分散体。 5、研磨法 将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。 （四）固体分散体的物相鉴定热分析法 X射线衍射法红外光谱法物相鉴别核滋共振谱法 溶出速率测定 差示热分析法（DTA） 差示扫描量热

13、法（DSC）方法 1、热分析法 差示热分析法（差热分析） （differential thermal analysis ， DTA） 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度的变化关系。差示扫描量热法（差动分析） （differential scanning calorimetery DSC) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度的变化关系。（四）固体分散体的物相鉴定 DTA图谱差热曲线 DSC图谱差动曲线 横坐标 温度T 温度T 纵坐标 试样与参比物的温度差 热量变化率 TTs-Tr Dh/dt 曲线上

14、出现的差热峰与测试物反应时吸热或放热有关。 若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可以考察其药物在载体中的分散程度。 （四）固体分散体的物相鉴定 2、X射线衍射法(Xray diffraction) 每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。了解固体分散体的分散性质: 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的x射线衍射图谱。 了解药物的结晶性质及结晶度大小： 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，

15、衍射峰位置及强度无改变； 药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。（四）固体分散体的物相鉴定 3、红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。 无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。 形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰 消失或产生位移。 4、核滋共振谱法 主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 5、 溶出速率测定 药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。 难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。（四）固体分散体的物相鉴定 四 包合物 （一）概述1、概念 包合物：(Inclusion

16、 complex) 是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。 主分子：(host molecules) 即包合材料，具有一定的空穴结构的分子。客分子：(guest molecules) 被包含到主分子中间的药物分子。2、包合物的特点：增加药物的溶解性能 提高药物的稳定性液体药物的粉末化防止挥发性成分挥散掩盖药物的不良气味 改善药物的吸收和提高生物利用度降低药物的刺激性和毒副作用改善药物制剂的性能其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）（一）概述 1.环糊精(cyclodextrin, CD或CYD) 由淀粉酶解和环化后得到的由612个D-葡萄糖分子以1，

17、4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。 （1）环糊精的分子结构 常见有-、-、-，其分子中的葡萄糖残基数分别为6、7、8个。 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。 （二）包合材料环糊精的分子结构环状构型葡萄糖单体结构俯视图立体结构项 目-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数相对分子量（Mr）空洞内径空洞外径空洞深度空洞体积可容纳水分子数结晶形状（从水中得到）溶解度（g/L，25，H2O）25D（H2O）碘显色69735614.60.4 78 17.6nm36针状145+150.50.5蓝紫色711357815.40.4 78 34.6nm311棱柱状18.5+162.50.5黄褐色812

18、9791017.50.4 78 51.0nm317棱柱状232+177.40.5黄色（2）环糊精的性质包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。可被-淀粉酶生物降解，其降解速度为-CD-CD-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。对碱、热和机械作用等都相当稳定。毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。 （二）包合材料-环糊精的性质（二）包合材料-环糊精 -CD 白色结晶性粉末，在水中溶解度较小，易从水中析出结晶，溶解度随温度升高而增大。 口服毒性很低。 不可用于非胃肠给药（静注或肌注能引起溃疡；静注可引起肾中毒，并产生溶血效应）。

19、-CD环状构型（二）包合材料亲水性衍生物疏水性衍生物两亲性衍生物2.环糊精衍生物甲基化羟烷基化分支化乙基化酰基化分类（二）包合材料 环糊精衍生物(1)亲水性CD衍生物甲基化-CD: 2，6-二甲基-CD(DM-CD) 2，3，6-三甲基-CD(TM-CD)甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶解度随温度的升高反而下降 羟烷基-CD: a.羟丙基-CD（HP-CD） 水溶解度都超过50g/L， 在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象羟丙基-CD(2-HP-CD)： 溶解度为750 g/L 是难溶性药物的理想增溶剂 .b.羟乙基-CD (HE-CD) 性质与羟丙基-

20、CD相似 （二）包合材料 环糊精衍生物亲水性分支化支链CD 分支链是一些糖的取代产物，有三种类型： 葡萄糖基-CD （G1-CD）（常用：葡萄糖基-CD） . 麦芽糖基-CD (G2-CD） 麦芽三糖基-CD(G3-CD） 溶解度都比母核中最高的-CD还要高出许多。（二）包合材料 环糊精衍生物亲水性（2）疏水性CD衍生物 羟基的H被乙基或酰基取代的衍生物。 水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。 常用：乙基-CD （3）两亲性CD衍生物 在CD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构，可作为靶向制剂的载体。（二）包合材料 环糊精衍生物1、饱和水

21、溶液法（saturated aqueous solution） （重结晶法、共沉淀法）。CD饱和水溶液加入药物混合形成包合物过滤干燥。2、研磨法 用25倍量水与CD混合研匀加药（难溶用有机溶剂溶解）研磨成糊状低温干燥有机溶剂洗涤 干燥3、冷冻干燥法：适用于在干燥过程中易分解、变色的药物。4、喷雾干燥法：适用于难溶性、疏水性药物。（三）包合物的制备方法1、X射线衍射法2、红外分光光度法3、核磁共振法4、荧光光度法5、圆二色谱法6、薄层色谱法7、紫外可见分光光度法8、差示热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC) （四）包合物的验证第三节 溶液的特性半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到

22、渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压（一）渗透压渗透压(osmotic pressure) 以渗量Osm表示渗透压摩尔（Osm）以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示：用冰点降低法可间接求得渗透压。渗透压比率：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。 渗透压比=OT/OS式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法等

23、渗：物理化学概念等张：生物学概念等渗不一定等张，等张不一定等渗（三）等渗和等张1.生物体内的不同部位的pH值血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4；一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。二、药物溶液pH与pKa值测定（一）药物溶液的pH值人体各种组织液及排泄物的pH值组织液pH组织液pH血清7.357.45泪液7.40髓液7.357.45唾液6.356.85眼玻璃液7.40胃液0.91.2胰液7.58.0尿4.87.5肠液7.08.0大便7

24、.07.5胆囊胆汁5.46.9乳汁6.66.92.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。（一）药物溶液的pH值3. 药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。（一）药物溶液的pH值1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数 pKa酸性强度碱性强度12极弱酸强碱药物的酸碱度按pKa值可分为四级：药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法： 最大气泡法 吊片法 滴重法三、药物溶液的表面张力药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度