药物动力学课件：第三章 非口服给药的吸收

1、第三章非口服给药的吸收第三章 非口服给药的吸收 黏膜给药的药物吸收 第三节 第二节 第一节注射给药的药物吸收皮肤给药的药物吸收 第四节眼部给药口腔给药鼻腔给药肺部给药阴道给药直肠给药第三章 非口服给药的吸收目的与要求掌握：注射给药、口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、肺部给药、皮肤给药、直肠黏膜给药、眼部给药的吸收特点、吸收途径。 熟悉：影响非口服给药吸收的因素。了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮肤、眼部黏膜的结构和生理特征。第三章 非口服给药的吸收给药途径与吸收速度直肠舌下腹腔吸入临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。皮肤口服皮下肌内第一节 注射给药使用

2、不便注射疼痛剂量不当时难以纠正或弥补优点缺点药效迅速作用可靠, 无首过效应，易于控制适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物适于不宜口服给药的病人局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病第一节 注射给药一、注射给药方式静脉注射(intravenous injection, iv)肌内注射(intramuscular injection, im)皮下注射(subcutaneous injection, sc)皮内注射(Intracutaneous/intradermal injection, ic/id)其他注射方式动脉内注射、鞘内注射关节腔内注射、腹腔注射一、给药部位与吸收途径1. 静脉注

3、射（iv） 不存在吸收过程肺首过效应（相比肝首过效应，作用弱）作用迅速，生物利用度高常用的有肘窝的前臂内侧的近端大静脉、头静脉，或手背、足背、踝部等处浅静脉注射容积：1-1000ml剂型：溶液剂、乳剂、脂质体制剂药物适应性：几乎所有药物上腔静脉下腔静脉心肺全身分布 存在吸收过程较iv更安全，较皮下注射刺激性更小吸收途径：血管、淋巴管注射部位 臀部、上臂、大腿外侧 注射容积：2-5ml 剂型： 溶液剂、乳剂、油溶液、混悬液、微球制剂2. 肌内注射（im） 肌肉血液循环血管淋巴管3.皮下(sc)与皮内注射(id)存在吸收皮下结缔组织血管少，血流速度慢吸收较肌内注射慢可以延长药物作用时间适应药物：胰

4、岛素、疫苗等注射容量：12ml剂型：注射液不应有刺激性皮内注射：一般作皮肤诊断与过敏试验，药物很难进入血液循环（药物基本不吸收）皮下结缔组织血液循环血管淋巴管4.其他部位注射动脉内注射：为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，但危险性大，极少使用腹腔内注射：以门静脉为主要吸收途径，肝首过效应明显，多用于动物试验鞘内注射：可克服血脑屏障。近年来，鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病最有效的方法之一。第一节 注射给药二、影响注射给药吸收的因素生理因素药物性质剂型因素第一节 注射给药注射部位血流状态的影响： 三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子药物 油溶媒注射液药物促进吸收因素：按

5、摩，热敷，运动减慢吸收因素：结扎、冷敷、与肾上腺素合用1.生理因素2.药物理化性质分子量大小油/水分配系数和解离状态对注射剂的吸收影响不大药物溶解度药物与蛋白质的结合静脉吸收3.剂型因素 药物从制剂中的释放是药物吸收的限速过程，各种注射剂中的药物释放速率有以下顺序：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液（1）溶液型注射剂药物以分子或离子形式分散在水中难溶性药物使用非水溶剂，稀释后析出沉淀pH值的改变使药物析出沉淀低渗时药物扩散速度增大；高渗时药物扩散速度减小以油为溶媒的注射剂缓释高分子附加剂使黏度增加可调节吸收速率（2）混悬型注射剂注射后药物微粒沉积在注射部位药物被吸收前需经过溶出与

6、扩散过程，吸收较慢药物在组织的溶出是限速过程助悬剂影响药物吸收Iv、ia或ip注射含粒径为0.10.2m固体微粒的水混悬液后，微粒被动靶向油混悬液一般采用im注射,药物的吸收可长达数星期至数月（3）乳剂型注射剂 O/W型乳剂（静脉乳）的乳滴粒径大小为1m左右，iv注射后可被动靶向乳剂型注射剂im注射后，药物多通过淋巴系统转运，适用于淋巴造影和淋巴转移的恶性肿瘤治疗长效作用（4）微粒型注射剂 主要是微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，通常具有缓释、长效的作用。小 结注射给药吸收的类型与特点： iv，im, sc, id，吸收迅速 影响药物吸收的因素生理因素：注射部位血流量药物因素：

7、分子量，脂溶性剂型因素： 影响药物的吸收途径，影响药物溶出，影响药物释放等第二节 皮肤给药皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。皮肤给药常用的剂型有哪些？治疗作用：特 点避免口服给药可能存在的肝首过效应皮肤疾病局部治疗，优势明显全身治疗作用，延长作用时间，减少用药次数可以调节给药面积、给药剂量，减少个体差异患者能自主给药，依从性好局部治疗 全身治疗皮肤给药特点第二节 皮肤给药一、皮肤的结构与药物的转运表皮真皮皮下组织皮肤附属器角质层透明层颗粒层棘层基底层毛发皮脂腺汗腺1.皮肤的基本生理结构角质层结构 角质层细胞

8、膜不是类脂质双分子结构，而是一种致密的交联的蛋白网状结构，细胞内是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构。药物从基质释放药物穿透表皮，进入真皮、皮下组织药物通过血管或淋巴管进入血液循环局部作用全身治疗作用2.药物经皮吸收过程特点：起效快速； 吸收量有限特点：主要吸收途径； 起效缓慢经完整的表皮途径穿透经皮肤附属器途径穿透3. 药物穿透表皮的途径及特点二、影响药物经皮渗透的因素生理因素1剂型因素2渗透促进剂的应用3离子导入技术的应用4超声导入技术的应用5第二节 皮肤给药皮肤生理因素性别、年龄给药部位水化程度健康状况种 族温度1.皮肤生理因素种族：黑种人黄种人白种人老人成年人婴幼儿成年男性离子型药物

9、（1）药物从制剂中的释放影响药物释放：水性基质乳剂型基质油脂性基质（2）分散介质的影响（4）渗透促进剂的种类2.剂型因素-基质的理化性质（3）基质pH影响酸碱性药物解离状态HA（分子型） H+A-（离子型）分散介质亲和性越强，穿透性越弱表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；月桂氮卓酮及其同系物；有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。 3. 透皮吸收促进剂4.离子导入技术 离子导入技术(iontophoresis)是利用电流将离子型药物经由电极定位导入

10、皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子(如吸附或离子胶团增溶)亦可采用这一技术给药 。 5. 超声导入技术 超声波可能改变皮肤角质层的结构，使脂质结构重新排列形成空洞；超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道。三、经皮吸收的研究方法(一)体外经皮吸收的研究1、透皮扩散池扩散池由供给室和接收室组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。 2、扩散液和接收液(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。 (

11、2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。(一)体外经皮吸收的研究皮肤渗透性：小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠、猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。3、皮肤的种类和皮肤的分离技术(一)体外经皮吸收的研究（二）透皮吸收的体内研究 经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，可得血药浓度-时间曲线，与静脉注

12、射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，可求得经皮吸收的药物量。 皮肤角质层是药物透过完整皮肤的主要障碍； 皮肤给药可以发挥局部治疗作用和全身治疗作用； 药物可以通过完整皮肤或经皮肤附属器穿透皮肤； 影响皮肤给药吸收的因素有皮肤生理因素、 药物理化性质以及基质的性质。小 结AD1.透皮吸收的主要途径（ ） A 完整表皮； B毛囊； C皮脂腺； D汗腺；E 血管 2.皮肤条件影响透皮吸收中论述错误的是（ ） A 病变、破损的皮肤能加快药物的吸收。 B 皮肤温度升高，吸收加快。 C 皮肤清洁后，有利于药物的穿透 D 皮肤湿润引起角质层肿胀不利于吸收 E 皮肤薄有利于吸收 习 题第三节 黏膜给

13、药患者用药的依从性好治疗过程和治疗效果易于控制；粘膜不易损伤，易于修复；无首过效应可发挥局部或全身作用给药特点局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片全身用药：舌下片，粘附片，贴剂剂型一、口腔给药第三节 黏膜给药（一）口腔粘膜的结构和生理咀嚼粘膜25: 硬腭和牙龈表面 角质化上皮内衬粘膜60: 舌背以外的口腔组织表面 未角质化，渗透能力强 特性粘膜15: 舌背部 角质化和未角质化非角质化黏膜：舌下黏膜（26cm2，100-200m）和颊 粘膜（50cm2，500-600m）角质化黏膜：硬腭黏膜、齿龈黏膜（一）口腔粘膜的结构和生理口腔黏液的主要成分：类脂和胆固醇，少量神经酰胺 和饱

14、和脂肪酸粘液层表皮层：上表皮细胞结缔组织：固有层、基底层、毛细血管、神经等口腔黏膜总表面积100cm2非角质化角质化主要屏障口腔黏膜上皮细胞：药物吸收主要屏障角质化上皮非角质化上皮第三节 黏膜给药角质化上皮：口腔的保护屏障颊粘膜、舌下粘膜上皮未被角质化，最有利于药物全身吸收；其次是齿龈和硬腭 渗透性：舌下粘膜颊粘膜牙龈,腭粘膜种属差异：大鼠、仓鼠口腔黏膜上皮全部角质化，猪口腔黏膜角质化程度与人相似。第三节 黏膜给药口腔黏液： 覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。组成：糖蛋白、水分、酶、电解质、核酸口腔黏膜血流：血管丰富，血流量大，经颈内静脉吸收，不经肝脏，无首过效应。唾液：pH值为5.87.

15、4，代谢酶，分泌更新（1-1.5L/天）。（一）口腔粘膜的生理淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶第三节 黏膜给药上皮屏障：完整的黏膜上皮是阻止异物、药物和微生物进入深层组织的天然生理屏障。降解屏障： 酯酶、糖酶、磷酸酯酶。渗透屏障（二）影响口腔粘膜吸收的因素生理因素剂型因素（二）影响口腔粘膜吸收的因素唾液的冲洗作用药物保留时间短（影响最大）复层扁平细胞的屏障作用（渗透性能介于皮肤和小肠之间）给药部位渗透性：舌下粘膜颊粘膜牙龈,腭粘膜生理因素（二）影响口腔粘膜吸收的因素唾液pH缓冲能力差 粘液蛋白的影响口腔中酶的影响口腔黏膜疾病因素的影响生理因素（二）影响口腔粘膜吸收的因素 舌下片保留时间短，要求药物溶出快

16、，剂量小，作用强 生物黏附制剂（蛋白多肽类药物颊粘膜给药）吸收促进剂 脂溶性、解离度、分子量剂型因素第二节 口腔黏膜给药三.口腔黏膜给药的研究方法（一）体外法人或动物的离体口腔黏膜扩散实验常用动物：狗、家兔、猪、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠实验装置：垂直或平行扩散池、流通扩散池（二）体内法小 结口腔黏膜给药：全身治疗作用和局部治疗作用 全身治疗作用：避免肝脏首过效应和胃肠道降解 影响药物吸收的因素：生理因素和剂型因素唾液的冲洗和药物的渗透是影响药物吸收主要因素鼻黏膜给药起局部治疗作用和全身治疗作用多用于起局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏等。鼻腔给药治疗脑部疾病蛋白多肽类药物全身治疗作用鼻

17、腔给药剂型：滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、脂质体制剂、微球制剂一.鼻腔给药的优点鼻黏膜内血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收可避开肝道过作用、消化道代谢和降解吸收程度和速度有时可与静脉注射相当给药方便易行鼻黏膜给药鼻粘膜给药的产品(一)鼻腔和鼻粘膜的结构第三节 黏膜给药鼻前庭区、呼吸区、嗅觉区 鼻甲程皱褶状，黏膜面积可达150-200cm2鼻甲和鼻中隔黏膜为药物吸收的主要部位嗅觉区鼻腔粘膜上皮细胞鼻腔黏膜纤毛（运动）摆动，清除异物、保持鼻腔卫生，影响药物滞留时间 鼻腔粘液水分、粘蛋白以及酶，pH为5.66.5 毛细血管多孔，淋巴管网丰富（呼吸区粘膜）(一)鼻腔和鼻粘膜的结构第三节 黏膜给药嗅区转

18、运入脑鼻腔为头盖骨的一部分，脑组织中的神经束河经嗅粘膜与鼻腔直接相连嗅粘膜屏障远远小于血脑屏障嗅神经区转运， 绕开血脑屏障二、影响鼻粘膜吸收的因素吸收途径鼻腔pH血液循环脂质通道和水性孔道成人5.56.5，婴幼儿5.06.0鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富生理因素活性最高的酶为氨基肽酶鼻腔分泌物纤毛运动缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间第三节 黏膜给药脂溶性药物吸收快速，生物利用度高吸收途径 亲水溶性药物或离子型药物 从粘膜血管孔道吸收，较其他部位粘膜更容易吸收被动扩散主动转运细胞旁路转运成人pH5.56.5，婴幼儿5.06.0鼻腔粘液少，每天分泌1.5-2.0mL,缓冲能力弱鼻腔制剂pH对药物吸收

19、影响较大，一般pH4.5-7.5间筛选鼻腔pH鼻腔血液循环 鼻腔粘膜薄，血流丰富，可以避免肝首过消除血液循环容易受外界因素或病理状况影响温度、湿度变化血管舒张或收缩病理因素：鼻炎、感冒、鼻息肉降低药物吸收分泌物中含有多种酶，活性最高的为氨基肽酶胰岛素与内分泌激素容易受影响特点：相比胃肠道，酶种类少，活性低鼻腔分泌物纤毛的清除 缩短药物鼻腔粘膜滞留时间，影响生物利用度 抑制纤毛运动，提高药物吸收 防腐剂或吸收促进剂能抑制纤毛运动如去氧胆酸钠二、影响鼻粘膜吸收的因素溶液剂：扩散速度快，分布面积广气雾剂、喷雾剂、吸入剂：弥散度和分布面积广，药物吸收快，生物利用度高混悬剂：粒子大小、保留位置与时间凝胶

20、剂：黏性大，降低鼻纤毛清除作用微球制剂：生物粘附性，避免酶降解，缓慢释放，蛋白多肽给药剂型因素剂型第三节 黏膜给药二、影响鼻粘膜吸收的因素解离度脂溶性分子量：1000粒子径：10m吸收促进剂多肽蛋白质类的吸收药物理化性质药物因素第三节 黏膜给药脂溶性强，油水分配系数越大，吸收越容易被动扩散吸收脂溶性影响较直肠和阴道黏膜给药明显解离度脂溶性分子型药物吸收大于离子型药物，遵循pH分配学说苯甲酸鼻粘膜吸收剂型因素-药物性质亲水性药物吸收与分子量密切相关 主要经黏膜细胞间孔道吸收 分子量50m，粒子沉积鼻腔前庭，不能到达黏膜2m，粒子随呼吸气流至肺部 2-20m，粒子能达到黏膜前部，经纤毛运动、气流转

21、运至黏膜吸收剂型因素-药物性质 鼻腔给药的蛋白多肽药物：缩宫素、加压素等垂体激素蛋白多肽药物特点：分子量大、黏膜穿透性差、稳定性差、容易被酶降解失活 吸收促进剂种类：胆酸盐、表面活性剂、EDTA、脂肪酸、蛋白酶抑制剂鼻腔吸收促进剂的要求：促穿透作用强、刺激性小，不影响纤毛功能吸收促进剂-提高蛋白多肽类药物吸收剂型因素-药物性质吸收促进剂的作用机制剂型因素-药物性质增加膜的流动性和通透性降低鼻粘膜粘度酶抑制剂表面活性剂类作用强，毒性大：低浓度可以破坏鼻粘细胞膜结构，高浓度可溶解鼻粘膜组织各类吸收促进剂的特点剂型因素-药物性质胆酸盐类作用强，毒性低：甘氨酸胆酸钠溶血磷脂胆碱作用强，毒性轻微可逆第四

22、节 鼻黏膜给药三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）体外法装置：与透皮研究类似的扩散池动物：家兔、绵羊、狗介质：生理盐水或pH7.4的磷酸盐缓冲液关键：保持漏槽状态（二）在体法动物：大鼠，可避免药物从口腔或其他途径消除，最常用（三）体内法动物：人、大鼠、家兔、狗、绵羊、猴小 结鼻黏膜给药特点：内血管丰富，鼻黏膜渗透性高；可避开肝道过作用、消化道代谢和降解。呼吸区粘膜：毛细血管多孔，淋巴管网丰富影响吸收的生理因素：纤毛运动，鼻腔分泌酶，血液循环剂型和药物因素：影响药物弥散程度和分布面积，滞留时间，药物理化性质等吸收促进剂第三节 黏膜给药三、肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂治疗作用：全身治疗 局部治疗

23、（一）药物经肺部吸入的吸收 吸收途径药物喷射口腔吸入呼吸道肺泡血液肺部给药的特点：吸收面积大：肺泡总表面积200m2；肺泡上皮薄，渗透性高： 肺泡璧由单层上皮细胞构成，药物转运距离短血流丰富：与肺泡接触的毛细血管100m2；酶活性低，可以避免肝脏首过效应1234576（一）呼吸器官的结构与生理呼吸道上皮细胞纤毛运动清除异物纤毛：气管和支气管存在纤毛细胞，肺泡不存在粘液：主要由糖蛋白、蛋白质和磷脂组成（一）呼吸器官的结构与生理肺泡（二）影响肺部药物吸收的因素药物性质剂型因素123生理因素 纤毛运动呼吸道直径黏液层巨噬细胞与代谢酶 脂溶性分子量粒子大小吸湿性 处方组成吸入装置构造第三节 黏膜给药纤

24、毛清除，呼吸道越往下，纤毛运动越弱 气管壁纤毛清除异物(几小时)；支气管(延长至24h); 肺泡(24h以上)呼吸道直径 影响药物粒子沉积部位 粘液层 粉末吸入剂影响较大，粘液层蛋白结合药物 巨噬细胞与代谢酶 药物被清除与代谢生理因素脂溶性药物更易以被动扩散吸收水溶性药物以细胞旁孔道吸收，吸收缓慢； 7.5m粒子沉积在口咽部；70%，甚至超过90%。 干粉吸干器或喷雾装置，损失相对较小。装置的正确使用影响药物吸收： 药物沉积部位与 掀压阀门与呼吸的协调性、呼吸频率、呼吸量和呼吸类型等有关。 处方：微球或脂质体制剂吸入给药，能够增加药物在肺部滞留时间或延缓药物释放剂型因素小结药物沉积呼吸道起局部

25、治疗； 沉积至肺泡起全身治疗作用。肺部给药全身治疗作用具有 起效迅速，生物利用度高，克服肝脏首过效应。 纤毛运动，呼吸道直径、呼吸道粘液、巨噬细胞、代谢酶等生理因素影响药物吸收药物脂溶性、分子量大小、粒子大小、吸湿性等药物因素影响吸收剂型和给药装置影响药物吸收四、阴道给药阴道黏膜上皮固有层：分布着大量血管上层：复层扁平细胞，可不断增殖和脱落中层基底层周期性变化避过首过效应pH45、7.07.4第三节 黏膜给药（一）阴道的解剖与生理增殖期：黏膜上皮细胞增厚，细胞间紧密链接黄体期：黏膜上皮细胞脱落，细胞疏松、多孔更年期：黏膜薄，药物渗透性大妊娠期：黏膜上皮细胞增厚药物渗透的主要屏障第三节 黏膜给药阴道给药部位的特点阴道血供丰富，表面积大，可作为全身给药的应用部位。阴道对许多药物，包括多肽和蛋白，具有良好的渗透性激素类避孕药采用阴道给药效果更好些应用受限（二）阴道给药的药物吸收第三节 黏膜给药1.生理因素阴道上皮具有多层细胞，形成吸收屏障细胞间孔隙率，尤其是亲水性药物阴道粘液量、pH和粘度辅料的亲水性与黏度铺展性制剂处方药物剂量及药物的停留时间药物溶出速度影响吸收速度水性凝胶剂固体状阴道片剂（二）阴道给药的药物吸收第三节 黏膜给药2.剂型因素（二）阴道给药的药物吸收第三节 黏膜给药3.子宫首过效应 药物经阴道黏膜吸收后直接转运至子宫