冠心病合并CKD他汀治疗策略课件

1、CHD合并CKD患者的他汀治疗策略我国CVD疾病负担严重2.9亿全国心血管病现患人数高血压2 .7亿冠心病1000万脑卒中700 万心肌梗死250 万心衰450 万肺心病500 万风心病250 万先心病200 万每5个成年人中有1人患有CVD中国心血管病报告2014CVD患病率还处于持续上升阶段CVD患者常伴发CKD稳定型CHD患者CKD发生率32%TNT研究中共纳入10001稳定型CHD患者，运用简化MDRD方程对所有患者计算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR), eGFR60ml/min/1.73m2定义为CKD患者Shephe

2、rd J , et al. J Am Coll Cardiol. 2008Apr 15;51(15):1448-54CKD与CVD：关系密切，相互影响相互影响CKDCVDCVD是CKD患者首位死亡原因对1268例65岁及以上eGFR60ml/min1.73m2的患者（CKD3-5期），中位随访9.7年结果显示：绝大多数CKD患者在进展为ESRD前已死于CVDJ Gen Intern Med.2011 Apr;26(4):379-85CVD死亡风险是ESRD风险的6倍仅5%进展到ESRD，约30%死于CVDCKD为进展性疾病，可严重影响冠心病的临床预后Am J Kidney Dis.2007Fe

3、b;49(2Suppl2):S12-154Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003 Jul 15;139(2):137-47Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50风险因素（年龄、家族史、糖尿病、高血压等合并症）蛋白尿eGFR降低肾功能衰竭死亡肾脏疾病进展1，2冠心病心血管事件风险增加3随着CKD进展，CHD发生率逐步增加REGARDS队列研究为一项基于美国45岁以上人群的研究，对28 112 名参与者进行了调查，评估了CHD患者的CKD知晓情况，其中CKD定义为eGFR60ml/min/1

4、.73m2。通过自我报告来评估CKD知晓情况和CHD。CHD患者比例（%）McClellan WM, etal. Am J Nephrol. 2009;29(1):10-7eGFR(ml/min/1.73m2)伴有蛋白尿*的冠心病患者心血管事件风险更高Rein P, et al. Am J Cardiol. 2014 May 15;113(10):1616-20本研究对连续867例因疑似或确诊的稳定性冠状动脉疾病(CAD)而进行冠脉造影的患者，检测其尿蛋白和肌酐浓度，蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐30g/mg。根据蛋白尿和冠脉造影结果分为四组：无蛋白尿/无CAD(n=318); 蛋白尿/无CAD(

5、n=69)；无蛋白尿/CAD(n=343)；蛋白尿/CAD(n=137)。 结果显示合并有蛋白尿患者的心血管事件风险更高。心血管事件发生率（%）P=0.002 #P0.001 #P0.001 #与无蛋白尿/无CAD组相比*蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐30g/mgCHD合并慢性肾脏病（eGFR60ml/min/1.73m2）患者心血管事件的风险显著增加41%ALLIANCE的析因分析研究比较阿托伐他汀和常规治疗*对CHD伴或不伴CKD患者心血管终点的影响。共纳入2,442例CHD伴血脂异常的患者，其中基线时579例伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2） 。研究主要终点是随机入组至首次发

6、生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、血运重建和需要住院的不稳定性心绞痛）的时间，次要终点包括全因死亡、周围血运重建、需要住院的充血性心衰和卒中Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-5041%P0.001随机化后时间（年）发生主要心血管事件的患者比例（%）伴有CKD不伴CKDHR=1.41; 95CI: 1.18-1.68P0.001*常规治疗：维持原有降胆固醇治疗方案，如需更改治疗方案，需要完全根据医生自身经验进行调整缘何CKD与心血管疾病密切相关呢？二者具有共同的危险因素传统危险因素年龄高血压糖尿病血脂

7、异常吸烟家族史男性van der Zee S, et al. Nat Rev Cardiol. 2009 Sep;6(9):580-9 非传统危险因素蛋白尿骨矿物质代谢紊乱贫血血管硬化血栓前状态氧化应激蛋白质能量消耗反观临床实践，CHD患者中CKD知晓率极低REGARDS队列研究为一项基于美国45岁以上人群的研究，对28 112 名参与者进行了调查，评估了CHD患者的CKD认知，其中CKD定义为eGFR60ml/min/1.73m2。通过自我报告来评估CKD认知情况和CHD.McClellan WM, etal. Am J Nephrol. 2009;29(1):10-7患者比例（%）不同eG

8、FR水平CHD患者中的CKD知晓率eGFR(ml/min/1.73m2)而住院医生对CKD关注亦严重不足，亟待重视72.5%的CKD患者未被诊断Ferris M, et al. Am J Med Sci 2009;337(2):9397对2000-2005年美国北卡罗莱纳州三级保健医院住院患者数据库进行回顾，9772名患者有2次间隔6个月eGFR测量记录，3002名患者eGFR在15-60ml/min/1.73m2之间（即中重度CKD），其中2176（72.5%）名未诊断CKD尽早识别和干预，对于CKD患者意义重大早期识别和干预CKD，可使心血管风险降低达50%，并延缓CKD疾病的进展John

9、son DW, et al. Nephrology. 2013 May; 18(5):340-50那么，临床中如何尽早识别并关注此类患者？识别CKD, 从关注CKD的高危人群做起高血压44%患者伴CKD3，糖尿病 46%患者伴CKD1，2倍约1.15倍心血管死亡风险2*心血管疾病风险4Prasannakumar M, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2015 Jul-Aug;19(4):520-3Holzmann MJ, et al.Eur J Prev Cardiol. 2015Nov 5. pii: 2047487315614491Sumaili EK,

10、 et al. BMC Nephrol. 2009Jul 21;10:18 Toyoda K, et al. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):823-33临床中，应选用什么指标来评估肾功能？血清肌酐的敏感度不足，CKD检出率低Middleton RJ, et al. Nephrol Dial Transplant . 2006;21:88-92本研究为一项观察性研究，共纳入7596名糖尿病患者。用 MDRD公式计算eGFR，确诊CKD定义为eGFR60 ml/min/1.73m2。比较肌酐和 eGFR识别CKD的敏感度。结果显示：确诊CKD患者中肌酐正常者高达54.

11、7%目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，CKD检出率极低蛋白尿和eGFR: 评估CKD的两项重要指标KDIGO CKD Work Group. Kidney Int 2013;Suppl. 3:11502012 KDIGO指南修订CKD分期：推荐基于3个维度来识别CKD患者病因糖尿病高血压肾小球疾病移植未知病因etcGFR分期(ml/min/1.73m2)G1 90 G2 60-89G3a45-59G3b30-44G415-29G515ACR: 尿白蛋白/肌酐比值(ACR)蛋白尿分期 (ACR, mg/g)A130A230-300A3300微量白蛋白尿是肾病的早期表现1,2Segura J

12、, et al. Kidney Int. 2004;66:S45-S49National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266肾损伤阶段大量白蛋白尿微量白蛋白尿阶段1高滤过或正常滤过阶段1轻度下降阶段3中-重度下降阶段4严重下降阶段5肾衰GFR (mL/min/1.73 m2)150120906030150蛋白尿是肾脏功能损害的早期敏感指标微量白蛋白尿：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平，参考值范围：24h尿白蛋白排泄量：30300mg/d, 尿白蛋白/肌酐比值(ACR)

13、:30300mg/g 对于CKD高危人群，建议应用尿白蛋白/肌酐比值(ACR) 作为早期肾功能评估指标不推荐普通人群筛查肾病，但建议高危人群进行 CKD 的检查，包括高血压、糖尿病、心血管疾病等人群。临床上最先采用的检查是基于肌酐的 GFR 和 ACR高危人群蛋白尿检测方法试纸检测尿蛋白比 ACR 敏感性低使用 ACR 更准确。LeveyAS, et al. JAMA. 2015Feb 24;313(8):837-46LeveyAS, et al. JAMA. 2015Feb 24;313(8):837-46eGFR是评估肾功能进展的可靠指标用GFR估算公式来算一算男性, 69岁因反复发作性胸

14、骨后疼痛3个月来就诊经诊断为冠心病（稳定性心绞痛）实验室检查用血清肌酐评估肾肝功能：Scr 109mol/L(1.23mg/dL) 参考范围：44-133mol/L(0.5-1.5mg/dL)那么用eGFR来评估，eGFR21.1.exe冠心病患者GFR=141min(sCr/k,1) max(sCr/k ,1) -1.2090.993Age 1.018(女性)1.159 (黑人) k=0.7（女）或0.9（男），=-0.329（女）或-0.411（男）Ma YC, et al. J Am Soc Nephrol. 2006Oct;17(10):2937-44 Levey AS, et al.

15、 Ann Intern Med. 2009 May 5;150(9): 604-612GFR=186 sCr-1.154 age-0.203 0.742 (女性) 1.227简化MDRD公式 1CKD-EPI公式2eGFR(简化MDRD) 61.85mL/min/1.73m2 参考范围90mL/min/1.73m2eGFR(CKD-EPI) ) 59.36mL/min/1.73m2 Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818对于CKD3-5期的患者，安全问题和剂量调整尤为重要，因其不良事件通常与剂量相关，由复合物的血浓度升高引起治疗疗方案应基于GFR，首选主要通

16、过肝脏清除的药物，经肾脏排泄最少的他汀类药物Safety issues and dose adjustment become important in more advanced stages of CKD (stages 3-5), as adverse events are commonly dose related and due to increased blood concentration of the compoundThe treatment algorithm should be based on GFR. Drugs eliminated mainly by the hep

17、atic route should be preferred. Statin with minimal renal excretion should be the drug of choice.2011年ESC/EAS血脂指南CHD伴CKD患者的他汀治疗需“心肾兼顾”，选好他汀2014年英国NICE指南：明确推荐阿托伐他汀作为CKD合并高胆固醇血症患者CVD预防的一线降脂用药2014年7月， 英国NICE血脂指南发布，对于慢性肾脏疾病（CKD）*患者（心血管疾病的一级、二级预防）：推荐阿托伐他汀20mg作为CKD患者心血管疾病的一级/二级预防一线降脂用药对于非HDL-C降幅未达40%且eGFR

18、30mL/min/1.73m2的患者建议增加剂量Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g435*eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿GREACE研究：在冠心病患者中立普妥有明确的获益和良好的肾脏安全性1. Athyros VG,el al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-82. Athyros VG,el al. J Clin Pathol. 2004 Jul,57(7):728-34估算肌酐清除率变化（%）常规治疗组，未使用他汀（n=703）严格降脂治疗组，未使用立普妥（n=17）常规治疗组，使用他汀（

19、n=97）严格降脂治疗组，使用立普妥（n=783）使用立普妥严格降脂治疗(P0.0001)与基线相比，严格降脂治疗组，使用立普妥48个月的平均肌酐清除率增加12%12%GREACE肾病功能亚组分析，94例（6%）的患者存在CKD（eGFR60ml/mim/1.73m2) ，评估常规治疗*组和严格降脂治疗组阿托伐起始剂量为10mg/天，每6周进行评估，若较低剂量治疗未达到NCEP指南LDL-C目标值（100mg/dL 的冠心病患者，随机给予立普妥10-80mg/d（平均24mg/d）或常规治疗*，平均随访3年#ALLIANCE研究：CHD合并CKD患者立普妥平均40.5mg/d显著降低主要ASC

20、VD风险28%Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50ALLIANCE肾病亚组：纳入2442例CHD伴血脂异常的患者，其中579例基线时伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探讨阿托伐他汀(平均40.5mg/d)与常规治疗*相比对心血管预后的影响。主要终点：随机入组至首次发生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、血运重建和需要住院的不稳定性心绞痛）的时间.ALLIANCE发生主要心血管事件的患者比例（%）随机化后时间（年）肾功能亚组伴有CKD阿托伐他汀常规治疗HR=0.72; 95%CI

21、0.54-0.97P=0.02未伴CKD阿托伐他汀常规治疗HR=0.89; 95%CI 0.74-1.07P=0.3 28%*常规治疗：维持原有降胆固醇治疗方案，如需更改治疗方案，需要完全根据医生自身经验进行调整TNT研究：在冠心病合并CKD患者中立普妥有明确的获益和良好的安全性1. LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-352. Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Nov;2(6):1131-9TNT研究肾功能亚组分析，共纳入9656例有基线肾功能数据的临床确诊的

22、冠心病患者，其中32%的患者伴有CKD(eGFR60 mL/min/1.73m2)。 比较立普妥 80mg/d与10mg/d对患者eGFR的影响。2eGFR自基线平均值变化（mL/min/1.73m2）随访时间（月）立普妥10mg组立普妥80mg组立普妥10mg组立普妥80mg组伴CKD组正常eGFR组与基线相比，立普妥10mg组eGFR变化 3.5 mL/min/ 1.73 m2，80mg组eGFR 5.2 mL/min/ 1.73 m2（两剂量组相比P0.0001）主要心血管事件1-22%P0.001#10,001例临床确诊的冠心病患者，随机给予立普妥80mg/d或10mg/d，中位随访4

23、.9年。主要心血管事件定义为：冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中。#2014年Meta分析：未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中， 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 (0.04% vs 0.10%, p=0.162)Bangalore S, et al. Am J Cardiol. 2014 Jun 15;113(12):2018-20高剂量他汀 vs. 低剂量他汀研究2 4439

24、1 4449治疗组不良事件（N）对照组不良事件（N）IDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295他汀 vs. 安慰剂安慰剂对照试验汇集分析4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)治疗组更优 对照组更优各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量

25、应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量立普妥产品说明书. 2016年2月24日版舒降之产品说明书. 2010年7月5日版可定产品说明书. 2014年1月2日版立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量PLANET研究：评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究PLANET 高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病 (N=237)蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月瑞舒伐他汀 20 mg

26、立普妥40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异次要终点：自基线到26周UPCR*组内差异自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR&组内差异高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月PLANET*UPCR：尿蛋白/肌酐比值；#UACR：尿白蛋白/肌酐比值；&eGFR：估算肾小球滤过率Dick de Zeeuw, et a

27、l. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-90 PLANET I/研究汇总分析：与基线相比，立普妥组患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低，且具有良好肾脏安全性Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-90 与基线相比，阿托伐他汀组52周时UPCR*显著降低（P=0.0003）；瑞舒伐他汀10mg/40mg组无变化52周比基线UPCR比值n=196n=172n=177P=0.83P=0.93P=0.0003阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀10mg

28、瑞舒伐他汀40mg*UPCR：尿蛋白/肌酐比值：定量检测尿总蛋白水平eGFR(mL/min/1.73m2）P=0.0021P0.0001P=0.097阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg与基线相比，52周时阿托伐他汀 80mg组患者eGFR无显著改变，瑞舒伐他汀10mg组和40mg组患者eGFR均明显降低总结CVD患者常伴发CKD，CVD和CKD关系密切，相互影响1-3临床医生和患者对CKD关注度较低，亟待重视4关注CKD高危人群，尽早识别CKD5-8立普妥被证实在CHD伴CKD合并高胆固醇血症患者中获益明确，且肾脏安全性良好9-13J Am Coll Cardiol. 20

29、08;51:1448-1454.J Gen Intern Med.2011 Apr;26(4):379-85Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50 Ferris M, et al. Am J Med Sci 2009;337(2):9397Prasannakumar M, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2015 Jul-Aug;19(4):520-3.Holzmann MJ, et al.Eur J Prev Cardiol. 2015Nov 5. pii: 2047487315614

30、491Sumaili EK, et al. BMC Nephrol. 2009Jul 21;10:18 Toyoda K, et al. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):823-33Athyros VG,el al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8Athyros VG, el al. J Clin Pathol. 2004 Jul,57(7):728-34LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35Shepherd J, et al. Clin J Am S

31、oc Nephrol. 2007 Nov;2(6):1131-9Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-90 立普妥简明处方立普妥产品说明书. 2016年02月24日版商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙剂型：白色椭圆形薄膜剂包装规格：10mg，20mg，40mg，活性成分：阿托伐他汀钙适应症：高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的a和b型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中