生物医用材料系列生物医用材料表面改性

1、生物医用材料系列生物医用材料表面改性内容：外表形貌与生物相容性生物医用材料外表修饰等离子体外表改性等离子体注入外表改性外表涂层与薄膜合成法自组装分子单层2生物材料长期或临时与人体接触时，必须充分满足与生物体环境的相容性，即生物体不发生任何毒性、致敏、炎症、致癌、血栓等不良生物反响.这些都取决于材料外表与生物体环境的相互作用。控制和改善生物材料的外表性质，是改善和促进材料外表与生物体之间的有利相互作用、抑制不利的相互作用的关键途径。 3影响材料与生物体之间的相互作用的因素有： 生物材料外表的成分、构造、外表形貌、外表的能量状态、亲疏水性、外表电荷、外表的导电特征等外表化学、物理及力学特性 41.

2、 外表形貌与生物相容性 生物材料的生物相容性与材料的外表形态密切相关。 (1)平整光洁的材料外表： 与组织接触后，周围形成一层较厚的与材料无结合的包囊组织。由成纤维细胞平行排列而成，容易形成炎症和肿瘤。 (2)粗糙的材料外表： 促使细胞和组织与材料外表附着和严密结合。粗糙外表对于细胞、组织的作用并不完全是增加接触面积，而是粗糙外表择优粘附成骨细胞、上皮细胞。 5“接触诱导(contact guidance)作用 即细胞在材料外表的生长形态受材料外表形态的调控，例如平行犁沟状外表 成纤维细胞沿沟取向生长。已发现 上皮细胞、 成纤维细胞、 神经轴突、 成骨细胞等均存在“接触诱导效应。6 在随后的组

3、织生长过程中，材料的外表粗糙度为1um3um时，显著促进细胞在材料外表的附着和生长，降低包囊组织的厚度， 更粗糙和更光滑的外表那么无此效应。这种作用与材料性能无关。 7对于与骨接触的医用生物材料 与骨接触的材料外表具有一定粗糙度可促进骨与材料的接触，可显著促进矿化作用。 从增加界面结合性能的角度考虑，假设植入外表多孔，如多孔的金属人工关节、多孔的陶瓷人工骨外表存在将显著促进组织长入，当孔径超过100um时有利于形成骨芽细胞和骨组织长入。 但是需要考虑多孔构造对材料力学强度的影响，尤其是对疲劳性能的不利影响。 8对于与血液接触的医用生物材料 一般要求材料的外表应尽可能光滑。 因为光滑的外表与粗糙

4、的外表相比，产生的激肽释放酶少，从而使凝血因子转变较小。9 已经发现多孔外表有促进内皮细胞生长的作用聚四氟乙烯人工血管内腔有许多6090um的小孔 内皮细胞均匀覆盖血管内腔 良好抗凝血效果。外表孔径降低为1030um 内皮细胞局部覆盖 抗凝血效果降低。 但是内外表多孔人工血管长期使用时易于破损、失效率较高，这个问题还有待解决。 10控制材料外表的粗糙化主要有以下方法： 用精细的机械加工方法在材料外表加工出约500um尺寸的螺线、台阶和孔等。用微机械和微刻蚀技术获得3um10um深度且距离和形状均可准确控制的粗糙外表；用等离子体喷涂复型方法及离子束轰击方法，能获得准确的外表显微形貌。? 11组织

5、工程对高分子支架及材料的要求12孔径和形态 13(左材料外表的拓扑构造右材料外表的生物特异性识别14研究现状和方向现状:已建立材料外表形貌与细胞、组织黏 附行为之间的关系；方向从分子水平上研究材料外表形貌对细胞形态与功能的影响；研究材料外表形貌对基因表达的影响。152 .生物医用材料的外表修饰 材料外表修饰是材料改性最直接方法。 作为人体的一局部，正常人体器官充分参与了人体系统的物质、能量及信息交换，因而能被人体系统自然地承受和调控。 作为植入体的人工器官那么难以完全实现上述各种形式的物质交换，容易被人体系统视作异物，因而产生各种排斥反响。16外表修饰定义： 在对生物医用材料与生物体相互作用认

6、识的逐渐深入，尤其是对分子水平上的信息传递与识别的逐渐了解的根底上，设计和制备出具有类似于生物体的外表构造，通常将这类工作称为外表修饰。目的： 研究制作能够防止被体系识别为异物的人工器官。17进展外表修饰的几种方法： (I)种植内皮细胞 理论依据：正常血管的血管壁外表内皮细胞层，是维持血管外表不发生凝血的重要组织。种植了内皮细胞的人工血管具有抑制血小板激活的作用。内皮细胞化的人工血管比纯人工血管释放5-羟色胺要少得多。这是由于内皮细胞释放的一些低分子物质如托品因、肾上腺素、前列腺素等具有可抑制凝血因子、血小板等的功能。 18技术要点和方法： 内皮细胞在人工血管外表有效地粘附，是决定内皮细胞种植

7、技术成功的重要因素。 常采用融合法进展内皮细胞种植。 将从自体获得的内皮细胞培养、繁殖23代 与血液混合，注入人工血管腔内 在37、50CO2及旋转条件下培养3h 细胞培养液融合培养710天 内皮细胞在材料外表融合成单层 进展外科植入手术，可保证种植的内皮细胞粘合结实。 另外在人工血管外表预涂纤维蛋凝胶、纤维连结素或碳膜等，也均可增加内皮细胞种植的结实性。19内皮细胞种植方法用途：人工血管；生物心脏瓣膜，使瓣膜抗退化能力提高。 20 内皮细胞化研究的热点： 怎么样获得结合结实的、均匀覆盖的单层内细胞层，以减少因基质的暴露而导致的血栓。 解决种植方法的一些局限性如：从自体获得的细胞数量有限内皮细

8、胞的体外种植时间较长存在潜在的污染威胁等21(II)涂布白蛋白涂层 理论依据： 材料与血液接触时首先是材料外表吸附血浆蛋白。蛋白质吸附层的组成与构象决定了材料的血液相容性行为。外表吸附层主要是纤维蛋白原或球蛋白并且蛋白质的构象发生改变 激活凝血因子与血小板 凝血级联反响而形成血栓。外表吸附层主要是白蛋白时，可以防止凝血的发生。 22 因此，用白蛋白涂层或改善材料的外表构造的方法，使材料选择性地吸附白蛋白涂层来提高材料的血液相容性，就成为重要的研究内容。 23 白蛋白在材料外表的结合状态是白蛋白可否发挥作用的关键。 物理吸附法获得的白蛋白涂层结合力较差，在与血液接触中容易与其他蛋白质发生交换作用

9、，从而使抗凝血性能逐渐下降。24共价接枝方法能使材料外表形成的白蛋白层与基体之间有很高的结合能力。可以使材料外表血小板的粘附量下降3个数量级，甚至可以到达无血小板粘附，且白质白层的稳定性远大于物理吸附。 伽马辐射可以促进白蛋白在材料外表的共价接枝。 25(III)聚氧化乙烯外表接枝 理论依据： 有报道指出，材料外表具有一端悬挂的长链构造是其具有良好血液相容性的一个条件。这种构造可以维持血液中血浆蛋白的正常构象。 26 聚氧化乙烯PEO是具有重复单元的大分子链，末端基团可以是羟基，也可能是甲氧基团。PEO具有良好的血液相容性，是因为其水合的悬挂长链影响血液与材料界面微观的动力学环境，使血浆蛋白与

10、材料间的相互作用降低，阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化。27PEO的悬挂长链构造还被有效地用于接枝肝素。将肝素接枝到人工材料外表，只有当肝素的一端与材料保持结实的化学链结合而不脱落且另一端保持活性及可移动的性质时，接枝肝素才能发挥作用。利用PEO的漂动性，在PEO链端接枝肝素可以很好满足上述条件。 28 肝素是人体血管内皮上的粘多糖，其阴离子活性基团可与血液中的凝血酶ATIII的阳离子基团结合， AT-III与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后可随血液而去， 继而肝素又可捕捉和复合新的凝血酶，从而使血液中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用。肝素抗凝血作用机理29(IV)磷脂基团外表 理论依据： 类磷脂

11、构造的高分子材料外表如MPC具有强烈吸附血液中磷脂分子的作用。血液中的磷脂分子首先被吸附结合到材料外表，自组装成单层完全覆盖的类似生物体外表的磷脂层，从而使蛋白质与材料外表的相互作用变弱，蛋白质与血细胞不被吸附和激活，阻碍了凝血过程的发生。 30 等离子是一种全部或局部电离的气态物质，含有亚稳态和激发态的原子、分子、离子。 等离子体中的电子、原子、分子、离子都具有一定能量，可与材料外表相互作用，产生外表反响，使外表发生物理化学变化而实现外表改性。31 等离子体外表改性有三种类型：等离子体外表聚合等离子体外表处理等离子体外表接枝32(1)等离子体外表聚合 等离子体外表聚合是对有机气态单体等离子体

12、化，使其产生各类基团，这些活性基团之间及活性基团单体之间进展加成反响而形成聚合膜。33 一般采用射频或微波放电以获得高离化率的等离子体。 气体单质 等离子体 射频振荡器作用自由电子碰撞鼓励氢原子、自由基衍生单体等有很高化学活性参加各种反响受到荷能电子撞击链增长在主链随机位置产生自由基支化、交联高度交联的网状构造聚合膜34外表修饰方法(肖1、基底金属 不锈钢317L、 NiTi记忆合金2、单体乙烯 硫酸二甲酯、 亚磷酸二甲酯通过放电形成有机聚合膜含C、H、O 。35(2)等离子体外表处理 等离子体外表处理主要是用非聚合性的无机气体产生的等离子体对高分子材料进展处理。无机气体施加射频电场等离子体辐

13、射的紫外线、激发态气体分子与高分子材料外表作用生成自由基团外表导入各种功能团材料外表润湿性和外表张力发生显著变化蛋白质及细胞在材料外表的粘附行为变化材料的血液相容性和组织相容性变化36 等离子体外表处理会使高分子材料外表产生刻蚀和粗糙化。由于荷能离子撞击材料外表引起刻蚀，而材料的晶体局部的刻蚀率不同，因此在材料外表会形成微细的凹凸形。射出来的物质在等离子体场中受到鼓励，又会向外表逆向扩散，重新聚集在凸形顶端，结果形成大量突出物。37(3)等离子体外表接枝 等离子体接枝聚合的过程： 高分子材料等离子体外表处理产生活性基团形成活性中心与气相或液相单体接触引发单体与基体外表进展接枝聚合反响38 以聚

14、对苯二甲酸乙二醇酯等为衬底材料，通过处理外表获得含有大量聚氧化乙烯PEO基团的薄膜，并随着等离子电源功率的提高，PEO含量大增。对改性材料的蛋白质吸附试验说明，材料外表的血浆蛋白吸附量大幅减少，说明血液相容性提高。 39 内皮细胞在嵌段聚氨酯SPU外表种植困难。采用大气成分的等离子体对嵌段聚氨酯外表进展处理，作为内皮细胞化的预处理。测试说明，经等离子体预处理的内皮细胞与SPU结实结合，而未经等离子体处理的嵌段聚氨酯外表已不存在内皮细胞。40 等离子材料外表改性还被用于在无机生物材料外表合成高分子薄膜，使材料兼备金属或陶瓷体材料的性质及高分子材料的外表性质。 41等离子外表改性的优点过程简单本钱

15、低可大幅度改变材料的外表性质42等离子体反响以及等离子体与材料外表相互作用过程复杂，目前对等离子体外表改性反响尚不完全了解，因而对它的控制也有待完善。等离子外表改性的缺点：43展望 今后，等离子体反响过程和材料外表状态的原位诊断方面的开展，将会使该技术更加充分有效地在生物材料领域获得应用。44 由离子源产生离子，通过质量分析器的磁偏转作用对离子进展选择，只使一种质量的离子通过，离子经强电场或多级电场加速后由静电透镜聚焦，利用静电扫描器扫描，轰击样品的外表，实现离子注入。4546 离子注入的特点是： 准确地在材料外表预定深度注入预定剂量的高能量离子，使材料表层的化学成分相构造和组织发生显著变化，

16、以改变材料与生物体相互作用行为。 47 金属材料如不锈钢、钴铬钼合金、钛合金等主要是作为承受载荷的硬组织替代材料。它们长期与肌体的体液接触，并承受周期性机械载荷作用，容易出现金属腐蚀、磨损、疲劳等问题。 48不锈钢矫形器件埋入体内曾发生腐蚀失效问题；钛合金人工关节与超高分子聚乙烯髌配付，经100万次人步行载荷后将产生的磨屑，这些磨屑与组织接触将产生感染、组织坏死，而使植入物失效；钴、钒等效金属离子的溶出那么有致癌危险。 因而需要大幅度提高金属医用生物材料的耐腐 蚀、耐磨损、耐疲劳等性能。49 从80年代起，许多研究都采用离子束方法来改善金属生物材料的耐腐蚀、耐磨损、耐疲劳性能。 将氮离子、碳离

17、子注入金属，在金属表层数十至数百纳米内形成氮化物、碳化物。 当氮离子注入深度、剂量到达一定值后，可以显著提高钛及其合金的耐磨性和抗疲劳性能。 碳离子注入对提高钛及其合金疲劳寿命的效果比氮离子注入更加明显。50 在人工关节配付中，通过离子注入方法使金属关节球头的耐磨损性能大幅度提高， 但对于改善髋臼超高分子聚乙烯配付的抗磨损性能研究相对较少。 在水溶液中的针盘摩擦试验说明，离子注入后高分子聚乙烯的磨损速度极低，说明用离子注入改善超高分子聚乙烯-金属人工关节摩擦配付的抗磨损性能尚有较大潜力。 51 离子注入处理后的材料对生物体的影响 钛及其合金经氮离子注入后对兔的软组织及骨的影响研究说明，氮离子注

18、入钛合金可提高材料的抗血栓性能。 假设用Na+注入医用硅橡胶，外表血浆蛋白粘附行为有显著变化。 再用高能量、大剂量 He+、C+、O+、N+、Ar+、K+、Kr+、Na+等正一价离子分别注入。注入后材料外表血小板粘附率下降。尤其是经O2+离子注入后，材料外表血小板粘附率下降明显，主要原因是形成羰基团和非晶碳。 52 离子注入也可以应用在高分子材料外表改性领域。利用载能离子轰击，使高分子材料外表的化学键断裂，生成新基团或功能团，从而使高分子材料的外表能、外表极性、浸润性等显著变化，以影响高分子材料的生物相容性。 德国用离子注入方法进展了钛外表生物活性化研究 离子注入也被应用于材料外表内皮细胞固定

19、 用高能离子束轰击可以改变材料外表的形貌53 在生物材料外表合成的薄膜涂层主要是陶瓷薄膜涂层和高分子薄膜涂层。前面已介绍了利用等离子体聚合来合成高分子薄膜，下面主要介绍生物陶瓷薄膜及外表涂层。 54(1)生物陶瓷涂层 自然骨中存在Ca、P元素组成的陶瓷，如羟基磷灰石HA占骨成分的60%，因而人们进一步用HA作为涂层材料进展等离子体喷涂。体内埋植试验说明，羟基磷灰石涂层可以强有力地促进与骨的化学结合，具有相当高的生物相容性，因而进展了广泛研究并已应用于临床。 555657BAM系列羟基磷灰石涂层钛基牙种植体 组合式螺旋状种植体 圆柱状HA涂层种植体 58存在问题 羟基磷灰石涂层的人工骨和人工关节

20、体在力学性能上仍有一些问题：涂层材料的强度和断裂韧性较差，涂层与基体材料的结合力不够高。 59将陶瓷强韧化原理引入羟基磷灰石涂层材料，在原料粉末中加氧化锆，形成ZrO2陶瓷相增韧的HA涂层 采用激光熔覆方法可以获得与基体高结合强度的HA涂层 解决方法60(2)低温液相沉积 在室温下,采用电共沉积方法在钛外表沉积HA，将钛材料作为阴极，电解质溶液中含有硫酸钴和HA粉末，使HA粒子悬浮于电解液中，在两极间施加电流，钛外表会形成由钴包裹的HA外表镀层。改变金属盐的种类可以获得不同金属和HA共沉积的外表层。 61 临床研究发现，长期植入的钛有一定的骨传导作用。 原因是钛外表自然形成数纳米厚的氧化膜由锐

21、钛矿构造氧化钛和非晶氧化钛组成，低结晶度氧化钛层使材料与生物介质间产生化学反响，生物体中的钙、磷离子向材料外表富集。62 纯钛材的这种作用较缓慢，可用含有钙离子的溶液对钛外表进展处理： 这说明，经外表处理的钛在Hanks溶液中浸泡后，外表形成磷灰石，使材料的组织相容性显著提高。外表清洗后的钛在含有Ca(NO3)24H2O和CaO的溶液中浸泡7天外表即有钙盐形成经外表处理的钛在Hanks溶液中浸泡后，再在600加热外表出现磷灰石63(3)气相沉积 气相沉积是在真空条件下引入气态物质，参与气相反响后沉积于材料外表，主要分为：化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积。 64 氮化钛是这一

22、领域典型的、广泛应用的材料。化学气相沉积是将四氯化钛和氨在8001000的反响器中反响，可在材料外表获得TiN薄膜。物理气相沉积是利用溅射、局部溶融方法得到钛粒子，并在真空室充入氮气，那么钛粒子在沉静积于材料外表的过程中与氮所反响形成TiN。 65等离子体增强化学气相沉积是在反响器中增加一个射频或微波发生器，通过射频微波振荡可使反响气体获得较高能量，气体离化率提高，反响温度降到500以下。这种方法较适合于在金属生物材料外表合成薄膜。66(4)离子束薄膜合成 向材料外表沉积薄膜蒸发或溅射沉积的同时用离子束轰击材料外表的方法称为离子束辅助沉积。 借助于离子束轰击，可使已沉积在外表的原子获得能量进入

23、材料表层反冲注入，并使薄膜致密，在较低温度下甚至室温获得高结合力的薄膜。67离子束辅助沉积的优点： 不会引起基体材料过热而使基体材料构造变化，离子束辅助沉积不仅适用于在金属材料外表沉积薄膜，对于高分子材料外表改性也是非常有效的。6869 受“视线性限制。由于沉积源向基体材料外表沉积薄膜以及高子束轰击薄膜的轨迹均是直线的，所以只能在平面工件上均匀沉积薄膜。对于形态复杂的人工器官如人工关节、人工心脏瓣膜等难以均匀地进展外表覆膜，因而限制了这种方法的实际应用。 离子束辅助沉积的缺点：70等离子体浸没离子注入PIII = plasma Immersion Ion Implantation在PIII装置

24、真空室中通入的气体灯丝放电或射频放电等离子体样品施加一很高的负脉冲电压在围绕工件表面的一定空间内形成等离子体的鞘层鞘层中的正离子受到负高压的吸引进行轰击并进入材料表面71PIII-3型等离子体浸 没离子注入机 等离子体浸没离子注入PIII，不仅可在60KV的高压下实现注入，同时还可以利用金属源实现薄膜沉积。可应用于人工心脏瓣膜材料研究开发，以及人工关节、人工骨、种植牙、心脏起搏器传感触头、血管支撑管、人工心脏及左心室泵、体内埋植用形状记忆合金器件等的外表改性。7273 这个过程是全方位的无视线性限制。最近将金属等离子体源引入PIII，实现气体离子与金属离子同时注入与沉积。这种方法包括等离子体外表改性、离子注入与薄膜沉积等各种功能，因而生物材料外表改性领域将会有重要的应用前景。 74瑞士CSEM精细摩擦实验机 主要用于低载荷，慢速或中速下各种金属或陶瓷、高分子材料的摩擦磨损试验，特别适用于材料的外表改性和各类涂层如离子注入、气相沉积膜的摩擦学性能评价。 75微区显微红外分析仪 无菌室 光学显微镜 原子力显微镜76新的心脏瓣膜 外表改性的心脏瓣膜的瓣环 没有改性的瓣环外表形成血栓 外表改性单叶心脏瓣膜 77Ti-O薄膜外表血细胞粘附形态改性体内 未改性LTIC体外 未改性的LTIC体内 Ti-O薄膜外表血小板的形态改性 体外 7