从2型糖尿病治疗综合指南的调整看二甲双胍的定位

1、从2型糖尿病治疗综合指南的调整看二甲双胍的定位 占DM患病人数的90%-95%左右。定义不明确。胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能异常是T2DM发病基本 环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。多成年起病，起病缓慢。半数以上无任何症状。无自发酮症倾向，诱因下可发生。 2型糖尿病概况2型糖尿病自然病程050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平-细胞衰竭*IFG = impaired fasting glucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖Ad

2、apted from International Diabetes Center (IDC)Minneapolis, Minnesota肥胖 空腹葡萄糖异常* 糖尿病 未控制的高血糖 胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGTDiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLead

3、ing cause of end-stage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events6Type 2 diabetes is associated with serious co

4、mplications1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J

5、1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabe

6、tes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.糖尿病的流行病学资料 危害巨大糖尿病死亡率增加的速度是最快的。糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌症的第三位死亡原因。每年有300万人死于糖尿病。每10秒钟有2人死于糖尿病。型糖尿病控制目标2型糖尿病防治的核心问题：预防和减少心血管并发症的发生和发展，降低其致残和致死率。早期全面控制心血管危险因素。心血管疾病预防学。多种代谢异常控制的重要性微血管病变: 高血糖是必要条件, 但不是充分条件 血压*, 血脂#, 炎症#大血管病变: 高血糖不是必要条件, 但可能促进因素#*: 流行病学证据;#: 临床试验证据血糖控制英国前瞻性糖尿病

7、研究（UKPDS）并发症和糖化血红蛋白发生率每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症 +21% +37% +12% +14%正常人血糖的波动Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值空腹2 型糖尿病高血糖的构成Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血

8、糖峰值空腹高血糖（肝糖输出）正常降糖药分类胰岛素促分泌剂 磺酰脲类 格列奈类胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSE TISSUELIVERINTESTINEHYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEINCREASED GLUCOSE PRODUC

9、TIONDECREASED INSULIN SECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedionesTherapy:Alpha-glucosidase inhibitorsOHA增加胰岛素分泌 磺脲类(+-+); 格列奈类(+-+)减少胰岛素抵抗 二甲双胍(+); 格列酮类(+)减少肝脏内源性葡萄糖输出 二甲双胍(+); 格列酮类(+)减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度 -糖苷酶抑制剂降糖药的选择: 有效性=

10、水平降低= 水平升高= 无明显作用胰岛素促泌剂二甲双胍TZDs*FPG/HbA11血浆胰岛素水平1,2胰岛素抵抗3胰岛素分泌4有效性胰岛素降糖药-糖苷酶抑制剂1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001;

11、 109 (Suppl. 2):S265S287.*TZDs =噻唑烷二酮= 单一治疗中不常见选用安全且耐受性好的降糖药= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药-糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.*TZDs =噻唑烷二酮胰岛素促泌剂二甲双胍OHA益处降低血糖,减少微血管病变 所有

12、减少大血管病变 二甲双胍(+); 糖苷酶抑制剂(); 格列酮类();保护-细胞功能,减慢疾病发展速度 格列酮类(+);二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素口服药物单药治疗的疗效比较Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351Ga

13、rber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163二甲双胍瑞格列酮纳格列酮阿卡波糖罗格列酮/吡格列酮磺脲类1.52.059780.50.89210.51.02030糖化血红蛋白(%)*空腹血糖 (mg/dL)*0.81.038481.52.06070下降值* 与对照组比较的下降值理性治疗：针对 2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点选择用药 早期联合治疗方案如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/

14、胰岛素如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到 HbA1 6.5%的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.Type 2 diabetes: Practical targets and treatments1st Ed: 19962nd Ed: 19993rd Ed: 200

15、24th Ed: 2005Guidelines were developed in recognition of important differences in Asia compared to Europe and North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisationIDFWPR指南（2002）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、格列奈类加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗Overweigh

16、t or obese person with diabetesWhere possible, define obesity using regional or national criteriaIDFWPR指南（2002）:非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类/格列奈类、双胍类、糖苷酶抑制剂或(磺脲类/格列奈类)(双胍类/糖苷酶抑制剂/格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗Non-obese person with diabetes 2型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势细胞保护大血管保护低血糖体重增加 早期，全程用药 阶

17、段性用药二甲双胍Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖二甲双胍 作用部位：作用弱主要作用作用弱AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点?DG Hardie. Endocrinology 2003葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖二甲双胍AMPK活性甘油三酯二甲双胍抗高血糖效应 二甲双胍

18、在500mg-3000mg的剂量范围内有效最小有效量：约500mg 最佳控制血糖效果：2000mg对一些病例有额外益处：3000mg 体重正常和超重患者均有效二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960高血糖基础水平的影响 1000mg2000mg轻度糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周数 12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg严重糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周数 12220200180160(mg/dl)二甲双胍二甲双胍678910910111213胰岛素基础上加用二

19、甲双胍治疗糖尿病 患者获益： 胰岛素用量 (15100%) 高血糖 (达 30%) 脂质异常 (10%) 体重英国糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c (%)随机分组后年数正常上限 = 6.2%传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.UKPDS: 临床结果12%16%25%21%P=0.029P=0.052P=0.0099P=0.015NS心血管和全因死亡率任一糖尿病终点事件心肌梗死微血管并发症12年时视网膜病强化策略7.0% HbA1c传统策

20、略7.9% HbA1cvsUKPDS 34:二甲双胍和终点事件(超重患者)传统治疗(C)强化治疗(I)二甲双胍(M)年数 终点事件患者百分比UKPDS Group Lancet 1998UKPDS 34:二甲双胍和终点事件(超重患者)UKPDS Group Lancet 1998糖尿病相关终点事件32%0.00237%NS糖尿病相关死亡 42%0.01720%NS全因死亡 36%0.0118%NS心肌梗死 39%0.0121%NS中风41%NS14%NS微血管疾病 29%NS16%NS二甲双胍磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值UKPDS 34:二甲双胍和心肌梗死(超重患者)a UK

21、PDS 34 1998; b Stratton & Holman ADA 2003心肌梗死危险性降低 39% (致死性/非致死性)危险性降低50% (致死性)危险性下降： 血糖下降超过期望值5倍 非剂量依赖性: 剂量 (mg/d) 1700 相对危险性 0.46 0.54事件患者的百分比传统治疗强化治疗二甲双胍年数心肌梗死05101520每1000病人年发病率冠心病死亡0246810 二甲双胍50% 39%NSUKPDS: 二甲双胍降低心血管事件每1000病人年发病率常规治疗胰岛素或磺脲类常规治疗二甲双胍干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死 (致死性/非

22、致死性)致死性心肌梗死中风 (致死性/非致死性)致死性中风随访 (年)UKPDS磺脲类/胰岛素n=386710% 6%16% 6%(+)11%(+)17%10.7UKPDS卡托普利阿替洛尔n=114832%18%21%28%44%58%8.4HOPE雷米普利n=357737%24%22%-33%-4.5HOT非洛地平阿司匹林n=150167%43%51%-30%-3.84S辛伐他丁n=20236%43%55%-62%-5.4UKPDS二甲双胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7UKPDS: 低血糖和胰岛素(超重患者)UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

23、 854-865.血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类胰岛素饮食二甲双胍糖化血红蛋白 (HbA1C)二甲双胍磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位 % HbA1C-50-2502550随机分组后时间 (年)中位变化 (pmol/L)二甲双胍对血脂的影响总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯平均变化值%P0.05P0.05P0.05105-5-10-15-200DeFronzo et al. NEJM 1995二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 水平的影响Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care.

24、1993;16:621-629.基础对照组二甲双胍PAI-1 活性 (U/mL)12周结果35302520151050 HbA1C = 1.3% 空腹血糖= 55 mg/dL* P0.001 与安慰剂比较.二甲双胍治疗: 体重组成的改变Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).数据为治疗6个月的平均值体重(kg)体重指数 (Kg/m2)总脂肪 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)瘦体重 与基础比较的改变值- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0% 下降值 4%

25、 4% 9% 7%11%15%无变化P 0.006 0.006 0.014 0.025 0.0130.01NS大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系二甲双胍剂量 (mg/day)% 患者频率停药Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7二甲双胍安全性与非降糖药比较 药物二甲双胍-乳酸性酸中毒青霉素- 过敏反应口服避孕药 - 血栓形成氯霉素-再生障碍性贫血异烟肼- 致死性肝炎死亡危险每 1000 人年0.0150.020.01 - 0.030.0250.45 - 0.9二甲双胍禁忌症肾功能不全严重肝病使用静脉造影剂外科大手术充血性心力衰竭急性心肌梗死乳酸

26、性酸中毒病史酗酒病史二甲双胍 不良反应发生率作者/时期患者数目国家全部禁忌症和风险的频率(%)肾功能损害频率(%)肝脏疾病频率(%)心衰频率(%)CHD频率包括心肌梗死(%)乳酸酸中毒病例数Sulkin et al. 103个月89英格兰南安普敦54222220Holstein et al. 113.5年 308德国利帕 74191.32.5510Emslie-Smith et al.123年1847苏格兰泰赛德区24.54.82.825.23.51Horlen et al. 139个月100美国北卡罗莱纳州225未指出14未指出0Calabrese et al. 146个月204美国匹兹堡6

27、212未指出未指出未指出0Kennedy and Herman364838美国未指出4.5未指出未指出未指出未指出Rakovac et al 375年4401奥地利18.93.1未指出13.6未指出未指出Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005 “我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁忌症” 的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。糖尿病预防项目(DPP)糖尿病累计发病率 (%)研究年份相对危险性 58%安慰剂二甲双胍生活方式40302010000.51.01.52.02.53.03.54.0相对危险性31%N

28、 Engl J Med 2002; 346: 393-403不同治疗3年疗效比较Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136对照组饮食 + 运动阿卡波糖 50mg tid二甲双胍 250mg tid糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985 WHO诊断标准（ 75g OGGT）病例数85608888糖耐量正常%27.728.171.144,4糖耐量异常%37.447.422.943.2糖尿病%34.924.66.012.4年糖尿病发生率11.68.224.1剔除2357二甲双胍有效的抗糖尿病药物与降低血糖无关的额外益处降低

29、心血管病的发病率和死亡率安全性和耐受性好主要禁忌症: 肾功能不全降低血糖的主要作用部位：肝脏分子靶标: AMP激活的蛋白激酶（AMPK ）有效预防糖尿病 山姆士 盐酸二甲双胍缓释胶囊倡导降糖人性化造就药物与剂型的完美结合制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因提高患者顺应性保证血药浓度符合本品治疗学要求提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性降低本品消化道不良反应剂量生物效应 剂量+剂型因素=生物效应口服制剂生物效应上四大要求 在同等剂量下应达到四最最大疗效：高效、速效最低不良反应：副反应轻，毒性低最长作用时间：长效最高依从性：保证治疗顺利进行口服药物制剂发展历程第一代：常规制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统第四代：靶向药物制剂为什麽制成缓释或控释制剂？多次重复给药的问题短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不良影响缓释制剂的药时曲线非缓释制剂 时间 (小时)血药浓度 缓释制剂024681012141618202224毒作用阈值 治疗作用阈值山姆士的制剂特点由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元