毒理2011级(共19页)

1、毒理学名解：现代(xindi)毒理学：是研究(ynji)外源化学(huxu)物、物理和生物对生物机体和生态系统的损害效应/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。外源化学物（xenobiotic）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质。毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力，是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。毒效应：是化学物对生物体健康引起的有害作用。 毒作用：指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，也就是

2、毒性作用。毒物（Toxicant or Poison）：在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。损害作用（adverse）：影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者降低生物体对外界环境应激的反应能力。7、毒效应谱：是指机体接触外源性化合物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体的多种变化。表现为：机体对外源性化学物负荷增加意义不明的生理生化变化亚临床改变临床中毒（三致作用）死亡随着剂量增加表现（填） 外源性化学物在体内负荷增加 意义不明的生理生化改变 亚临床改变 临床中毒 死亡8、速发型毒作用（immediate effect）：指某些外源化学毒物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作

3、用，如氰化物和硫化氢等引起的急性中毒9、迟发型毒作用（delayed effect）：指在一次或多次暴露某种外源化学物后，经过一定时间间隔才出现的毒作用。如有机磷类化合物、化学致癌物等。11、剂量-效应关系（dose-effect relationgship）:表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，即随着化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。 剂量-反应关系(dose-response relationgship):表示外源化学物的剂量与某个群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。12、效应（effect）：是量反

4、应（gradual response），表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。用计量单位表示。 反应（response）是质反应（quantal response），指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示。13、选择性毒性（selective）：在一定条件下，毒物对机体毒作用具有一定选择性。一种毒物对某一种生物或组织有损害，而对其它生物或组织器官无毒性作用，这种毒物对生物体的毒性作用称为选择性毒性。14、靶器官（target organ）：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往(wngwng)有选择性，外源化

5、学物可以直接发挥毒作用的器官称为(chn wi)靶生物或靶器官。15、生物(shngw)标志（biomarker）：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。（填空）16、绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度（LD50 或LC50）：引起一组受试动物半数死亡所需要的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度（MLD,LD01或MLC，LC01）：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。17、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：指在

6、规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体出现某种有害作用的最低剂量或浓度。 未观察到有害作用的水平（NOAEL）：指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。18、急性毒作用带Zac：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac= LD50Limac 。（Zac值小，说明化学物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小。） 名解、选择、填空 23慢性毒作用带（Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：ZchLimacLimch 。（Zch值大，说明 Lima

7、c与 Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，发生发展过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。） 名解、选择、填空生物转运：在ADME过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称 生物转化：（Biotransformation）：又称代谢转化，代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程。 后2620、脂水分配系数（lipid/water partition coefficient）:当一种物质在脂相和水相的分配达

8、到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。21、首过效应（first-pass effect）：经胃肠道吸收的化学毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化后，或不经生物转化直接排入胆汁。这种未进入体循环之前即被消除的现象称为首过效应或体循环前消除（presystemic elimination）。22、血/气分配系数（bloodgas partition coefficient）：呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液内的浓度（mg/L）与在肺泡气中的浓度（mg/L）之比。是一个常数此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。23、再分布（redistribution）：化学

9、毒物吸收后。随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程，但随着时间的推移，分布受到化学毒物经膜扩散速率及其与组织器官亲和力的影响，发生再分布。24、贮存(zhcn)库storage depot：凡是化学毒物(dw)蓄积的部位。进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度(nngd)较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库 26、肠肝循环（enterohepatic circulation）：化学毒物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环26、生物转化（代谢转化）是化学毒物在体内经历酶促反

10、应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。 代谢活化：有一些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为，或生物活化27、共氧化：过氧化物催化的反应包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化为脂质氢过氧化物，这一过程称为28、遗传多态性：指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式29、联合作用（joint action）：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒性作用。 相加作用 (additional joint action)：两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶，但它们的毒性彼此不影响，其对机体产生毒效应

11、等于各个化合物单独对机体产生效应的算数总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用。 独立作用 (independent joint action)：两种或两种以上化合物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应也彼此互不影响，表现出各自毒性效应，也称为简单的不通作用或反应/效应相加作用。 协同作用 (synergestic joint action)：两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各个化合物单独对机体的毒效应总和。又称增强作用；增效作用；相乘作用 加强作用（potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒性，而与另一种化学物同时或先

12、后暴露时，可增强或降低另一种化学物的毒效应。称为或抑制作用 拮抗作用 (antagonistic joint action)：两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各个化合物单独毒效应的总和。30、一般毒性作用：也称基础毒性作用，指外源性化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对机体（实验动物和人类）产生综合毒效应的能力。可分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性作用。31、急性毒性（acute toxicity）：指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期（最长到14天）所引起的机体的毒性效应（包括一般行为、外观改变、大体形态变化等），以及死

13、亡效应。 “一次接触”对于经口染毒和经注射途径染毒而言，一般是指一次操作瞬间给予实验动物一定剂量的受试物；对于经呼吸道与经皮肤染毒而言，一般是指在一段规定的时间内使实验动物持续接触化学物的过程。“24小时(xiosh)内多次”是当外源化学物毒性很低或溶解度很低，即使一次给予实验动物最大容积染毒仍不能观察到明显的毒性作用，且远未达到规定的剂量，便需要在24小时内多次染毒，一般24小时内不超过三次，且应有一定的时间间隔(jin g)。如每次灌胃应至少间隔4小时。32、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续的反复的进入机体，而且进入机体的吸收速度或总量超过(chogu)了其代谢转化排出

14、的速度或总量时，化学物质就可能在体内逐渐的增加并贮留33、脏器系数：又称脏器相对重量，指脏器湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占质量，表示为脏器质量(g)/体重(100g)34、食物利用率：动物每吃100g食物所增长的体重克数，表示为体重（g）/饲料（100g）。35、碱基置换：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 移码突变：指发生一对或几对（3对除外）碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。36、基因库：某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。37、遗传负荷：指一种物种的群体中每

15、一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。38、助致癌物：有些化合物，本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程，称为助致癌物。39、表观遗传毒性致癌物：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。40、突变 (mutation)：生物体遗传物质发生的突然的、根本的、可遗传的变化 畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷 变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。（一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。但在动物致畸试验中，如果某种变异异常增多，并呈一定剂量-效应关系，应引起注意）。41、发育毒性：指出生前

16、后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。简答、问答毒效应谱：是指机体接触外源性化合物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体的多种变化。 表现为：机体对外源性化学物负荷增加意义不明的生理生化变化亚临床改变临床中毒（三致作用）死亡随着剂量增加表现（填空） 生物体对外源性化学物在负荷增加 意义不明的生理生化改变 亚临床改变 临床中毒 死亡选择毒性产生的原因 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物种和细胞学差异 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 不同生物或组织器官生物转化过程的差异 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 不同组织器官(qgun)对

17、化学物亲和力的差异 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 不同组织器官对化学(huxu)物所致损害的修复能力的差异3、毒作用(zuyng)的分类： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 速发型或迟发型作用 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 局部或全身作用 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 可逆或不可逆作用 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 超敏反应hypersensitivity = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 特异质反应IR4、影响外源化学物毒作用的因素：（简答、问答、选择） 选择P111-123 = 1 * GB

18、2 * MERGEFORMAT 化学物因素 化学结构； 理化性质； 不纯物或杂志 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 机体因素物种、品系差异； 个体间的遗传学差异；机体其他因素对毒作用的影响； 营养状况与生活方式 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 暴露因素暴露剂量与内剂量； 暴露途径； 暴露持续时间； 暴露频率； 溶剂和助溶剂 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 环境因素气象因素； 噪声、振动与紫外线； 昼夜与季节节律； 动物饲养条件； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 化学物的联合作用非交互作用； 交互作用5、实验动物选择的一般原则： =

19、1 * GB3 * MERGEFORMAT 毒性反应与人相近； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 操作方便，易饲养和管理； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系纯，价格低，易获取； = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 选择两种（啮齿类，非啮齿类）以上动物分别求其毒作用参数。6、急性毒性试验程序与急性毒性评价 大题 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 受试物资料的采集：化学结构式、理化性质、纯度等，或查阅文献，搜集与之相近的化学物毒性资料。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 实验室的要求：成熟的实验人员梯队，精确的仪器设备，GL

20、P（good laboratory practice）。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 实验动物的选择原则，物种、品系、年龄和体重等。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 实验动物选择的一般原则： 毒性反应与人相近； 操作方便，易饲养和管理； 品系纯，价格低，易获取； 选择两种（啮齿类，非啮齿类）以上动物分别求其毒作用参数。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 物种：啮齿类：常用大小鼠 非啮齿类：常用犬 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系(pn x)：近交系 杂交(zjio)系 封闭群 远交系 = 4 * GB3 * MERGEFOR

21、MAT 年龄(ninlng)和体重的选择： 急性试验：刚成年的健康动物 亚慢性试验：幼年动物 慢性试验：初断乳动物 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 生理与健康状况： 性别：一般要求雌雄各半，选择敏感的性别；避免激素影响，雌性动物选择未产未孕者。 保证健康，环境卫生，选择清洁级以上动物 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 实验动物分组的随机性与均衡性。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 均衡性：要求每组动物的平均体重和体重的离散度尽可能一致，具体来说： = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 随机性：每只动物分散到各组中去的机会是均等的，以避免成

22、见和系统误差。每组实验动物之间的平均体重相差不应超过10控制均衡性；每组实验动物的体重不应超过全体实验动物平均体重的20控制离散度； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 受试物剂量分组确定。受试物及处理 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 受试物的接受、分样、保管、秤重、配制，以及在这些过程中严格的质量保证，会影响毒性实验的结果。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 受试物剂型：水溶液、混悬液、油溶液。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 给药容积的大小，根据染毒途径和实验动物物种来确定。剂量分组与设计：（至少设3个不同的剂量组，一般为5-7个剂

23、量组） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 初设剂量组以了解的LD50值为中间剂量组的剂量，按一定的比值，再向上或下各推1-2 个剂量组，开始时，组距要稍大些。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 如果估计受试物致死剂量范围较窄，也可将组距缩小 = 6 * GB2 * MERGEFORMAT 选定染毒途径，符合人类实际接触情况。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 经呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 经消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 经皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒 =

24、7 * GB2 * MERGEFORMAT 中毒表现的观察，相关参数LD50的计算。LD50的计算方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 曲线拟合法：概率单位法（Bliss法）；加权近似法 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 插值法：改良寇氏法；霍恩法观察 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 一般要求的观察时间为14天 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 症状观察，中毒的发生、发展、规律；体重改变；死亡前症状、特点，死亡时间等。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 病理和其它指标观察 = 8 * GB2 * MERGEFORMAT

25、毒性分析 （名解） 7、LD50的局限性、缺陷性及如何弥补？ = 1 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的波动性 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的局限性 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT LD50虽然是一个重要的急性毒性参数， 但它只能表示一种外源化学物引起实验动物死亡一半的剂量，即一半死亡、一半存活的剂量界限，所以它是一个质反应。另外，死亡仅仅是评价急性毒性的许多观察终点之一，所得的LD50值实际上并不等同于急性毒性。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT LD50给予的有效信息(xnx)较少，实用性

26、有限，有其局限性，表现在它不能反映急性毒性作用的特征，也不能反映其毒作用带的宽或窄。弥补：实验中还要详细描述实验动物的中毒特征(tzhng)，并选择其它的参数，如急性毒作用带。8、DNA损伤-修复-突变(tbin)模式后果：（突变的后果） 突变的后果，取决于化学物所作用的靶细胞 = 1 * GB2 生殖细胞突变的后果 = 1 * GB3 致死性突变（影响后代数量）显性致死：突变配子与正常配子结合后，使精子不能受精，或合子在着床前丢失或着床后早期胚胎死亡；隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡，杂合子则不出现死亡，可造成生育功能障碍。 = 2 * GB3 非致死性突变（影响后代质量）显性遗传：

27、造成下一代遗传疾病发生率增加或新病种出现，如舞蹈症；隐性遗传：使得遗传易感性改变，增加下一代基因库的遗传负荷，如红绿色盲。 = 2 * GB2 体细胞突变的后果 = 1 * GB3 肿瘤：体细胞突变是细胞癌变的重要基础，许多肿瘤细胞中都可观察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、重复、易位、倒位等染色体畸变。 = 2 * GB3 致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是亲代生殖细胞突变的后果。 = 3 * GB3 其他不良后果：动脉粥样硬化、衰老等。9、遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则：（致突变实验组合原则） = 1 * GB3 一组可靠的试验

28、系统应包括每一类型的遗传学终点 = 2 * GB3 配套实验应包括多种进化程度不同的物种 = 3 * GB3 体内试验与体外试验配合10、常用的致突变试验原理 P162-163 小题 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 细菌回复突变试验（Ames 试验） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，从而判断其致突变性，其遗传学终点是基因突变。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimmIm)和大肠杆菌(E Coli)。 = 2 * GB2

29、* MERGEFORMAT 微核试验 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 是用于染色体损伤和干扰细胞有丝分裂的化学物的快速检测方法。 微核试验的灵敏度与细胞遗传学试验基本相同，检测理化因素诱导产生的染色体完整性改变和染色体分离改变这两种遗传学终点。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞（PCE）做微核试验。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染色体畸变分析 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 染色体畸变只能在细胞分裂的中期相进行观察和分析。可观察到裂隙、断裂(dun li)、断片、染色体环、双或多着丝粒染色体和染色

30、体粉碎 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 向细胞注射秋水仙碱，以阻断微管蛋白(dnbi)的聚合11、致突变(tbin)试验与致癌试验的关系： = 1 * GB3 化学物按遗传毒性和致癌性分类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，遗传毒性非致癌物和非遗传毒性非致癌物四类。 = 2 * GB3 致突变试验仅可检出遗传毒性致癌物和非遗传毒性非致癌物，有可能出现假阳性如遗传毒性非致癌物和假阴性如非遗传毒性致癌物。 = 3 * GB3 人类致癌物检测方法有三大类：短期试验，哺乳动物诱癌试验和人类流行病学观察。 = 4 * GB3 致突变试验是短期致癌物检测试验中的一大类，它需与其他试验结合，

31、互为补充，以获得可靠的结论。12、化学致癌过程三个阶段的特征： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 引发阶段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 需要通过细胞分裂加以固定 = 3 * GB3 引发作用必须发生在促长作用之前 = 4 * GB3 存在自发的引发作用 = 5 * GB3 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 促长阶段： = 1 * GB3 可逆性 = 2 * GB3 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 = 3 * GB3 促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在和反复暴露 = 4 * GB3 内源性促长剂可起自发

32、促长作用 = 5 * GB3 对饮食和激素等因素敏感 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 进展阶段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 伴随细胞生长速率和侵袭性的增加出现核型异常 = 3 * GB3 出现形态学可描述的细胞基因组结构的改变 = 4 * GB3 进展剂可使已促长的细胞进入该阶段 = 5 * GB3 可以发生自发的进展作用 = 6 * GB3 进展的早期阶段对环境因素敏感13、致癌物分类组1：对人是致癌物。对人类致癌证据充分者属本组。组2：对人类很可能或可能是致癌物。 组2A：对人很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。 组2B：

33、对人可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验(shyn)动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。组3：现有证据不能对人类(rnli)致癌性进行分类。指缺乏人类的资料，动物致癌性资料也有限。组4：对人类(rnli)可能是非致癌物。14、化学致癌物的评价程序：（1）短期试验：遗传毒性试验、细胞恶性转化试验等（2）动物试验 （3）人群流行病学调查 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳动物短期致癌试验：小鼠肺肿瘤诱发试验、大鼠肝转变灶诱发试验、小鼠皮肤肿瘤诱发试验、雌性大鼠乳腺癌诱发试验 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳动物长期

34、致癌试验（论述） = 1 * GB3 动物选择种属 ：对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤为重要。 品系：已知对相似化学结构的物质敏感；肿瘤自发率低；代谢转化速率和方式与人相似。性别：一般是雌雄各半，特殊情况用单性。 年龄：一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长。 动物数量：每剂量组不少于雌雄各50只，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于25只动物。当对照组肿瘤自发率较高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。 = 2 * GB3 剂量设计低剂量组无作用剂量组，不产生任何毒性效应中剂量组阈剂量组高剂量组发生肿瘤剂量组对照组（必要时

35、另设一个溶剂对照组） = 3 * GB3 染毒途径经胃肠道、呼吸道、皮肤、注射等途径染毒，前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒途径。 = 4 * GB3 试验期限与染毒时间染毒时间一般要求染毒至实验结束甚至终身染毒。观察期限要长，原则上要求长期甚至终生观察，一般小鼠1.5年，大鼠2年，可能时分别延长至2年和2.5年。 = 5 * GB3 结果观察阳性结果的确定：任何一项指标与对照组相比出现差异并存在剂量-效应（反应）关系，即使没有统计学意义，但是超出历史性对照范围，均视为阳性。阴性结果的确定（应满足试验设计的最低要求）：二种种属、二种性别、至少三个剂量水平、其中(qzhng)一个接近最大

36、耐受量、每组动物至少雌雄各50只、肿瘤发生率与对照组比较无差异 = 6 * GB3 * MERGEFORMAT 结果(ji gu)评定肿瘤发生率：实验(shyn)结束时患肿瘤动物的总数/有效动物总数100%多发性：一个器官出现多个肿瘤或多个器官出现肿瘤潜伏期：动物从接触受试物起至出现第一个肿瘤的时间致癌指数肿瘤发生率（）/ 潜伏期（天）100% = 7 * GB3 * MERGEFORMAT 阳性结果的确定 任何一项指标与对照组相比出现差异并存在剂量-效应（反应）关系，即使没有统计学意义，但是超出历史性对照范围，均视为阳性。 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 阴性结果的确定实验设

37、计的最低要求:二种种属； 二种性别； 至少三个剂量水平，其中一个接近最大耐受量每组动物至少雌雄各50只； 肿瘤发生率与对照组比较无差异15、发育各阶段发育毒性作用的特点： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 着床前期：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。除极少数个别例外，一般不会产生畸形结果。 = 2 * GB3 器官形成期：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损的突出表现为导致结构畸形，也可以有生长迟缓或胚胎死亡。 = 3 *

38、 GB3 胎儿期：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。胎儿期接触外源性理化因素，很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常等。 = 4 * GB3 围生期和出生后的发育期：围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性的损伤机体的免疫系统。许多化学也可以影响感觉、运动、认知、学习和记忆等功能，表现出对神经系统的毒性。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。因为此期细胞增殖快，药物代谢酶个体发生不全，免疫监视功能低。16、三段生殖毒性试验： = 1 * RO

39、MAN I段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） = 2 * ROMAN II段：胚体-胎体毒性试验(致畸试验) = 3 * ROMAN III段：出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)17、安全性评价(pngji)的试验程序： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 毒理学试验(shyn)前的准备工作 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 不同(b tn)阶段的毒理学试验项目第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段-重复剂量毒性实验、遗传毒性实验和代谢毒动学实验第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖和发育毒性试验第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验 = 3 * GB2

40、 * MERGEFORMAT 人群暴露资料填空、选择现代毒理学：主要包括描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。毒理学研究方法：包括整体动物实验或体内试验、体外试验、人体观察、流行病学研究危险度评定四个步骤：危害识别、危害表征（剂量-反应评定）、暴露评定/接触评估和危险表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。3R理论（选填）： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 替代试验(Replacement) = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 减少动物的使用数量（reduction） = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 精化和改良技术(Refinement

41、) = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 4R：责任(Responsibility)伦理观念的增强哪些是损害作用？哪些是非损害作用？6、毒效应谱随着剂量增加表现 生物体对外源性化学物在负荷增加 意义不明的生理生化改变 亚临床改变 临床中毒 死亡剂量-反应关系曲线的基本(jbn)类型是S形曲线(qxin) 最常见(chn jin)的剂量-反应曲线：非对称S形曲线 毒物兴奋性的剂量-反应关系：反U形或J形8、剂量决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 暴露特征：暴露途径 暴露期限 暴露频率9、靶器官不一定是效应器官。10、ADME（机体对于外源化学物的处置）包括吸收、分布、代谢、和排泄

42、、的四个过程。11、生物转运 （选择） P4212、影响气态物质吸收的因素： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 血气分配系数 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 水溶性 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 肺通气量 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 血流量13、贮存库毒理学意义：对急性中毒有保护作用，是慢性毒性发作的物质基础。 常见贮存库有：血浆蛋白；肝脏、肾脏；脂肪组织；骨骼。14、最重要最有效的排泄途径：经肾脏排泄15、I相反应的类型： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 氧化反应 = 2 * GB3 * MERGEFORMA

43、T 还原反应 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 水解反应。 氧化反应的细胞色素P450酶系（反应部位是肝脏）。 相反应类型：葡糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化作用 氨基酸结合结合基团：羟基、氨基、羧基、巯（qiu）基、羰（tang）基、环氧基17、影响外源化学物毒作用的因素：（填空、简答）P111 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 化学物因素 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 机体因素 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 暴露因素 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 环境因素 = 5 * GB3 * MER

44、GEFORMAT 化学物的联合作用18、经典染毒方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 经呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 经消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 经皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒19、特殊毒性作用：包括致突变、致癌、致畸作用，简称为“三致”。20、外源化学物在体内的蓄积作用是发生慢性中毒的基础。21、外源化学物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变 基因突变可分为：碱基置换、移码突变。 染色体结构异常的类型：缺失、重复、倒位、易位。染色体数目改变分为：非整倍体、多倍体。

45、化学致突变作用的模式：DNA损伤-修复-突变模式22、致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段。 化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程。 直接致癌物不需要代谢活化，间接致癌物需要代谢活化。23、人类致癌物的确定：能够重复的肿瘤流行病学调查结果；动物致癌试验（具体说明+结果判断）结果阳性，良好的剂量反应关系，结果具有重现性。24、在决定畸形类型方面，作用时间比损伤性质更重要25、发育毒性的主要表现：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。 发育毒性动物试验首选大鼠和家兔1、暴露生物标志(biozh)、效应生物标志、易感生物标志 P29-302、安全限值（safety limit）是指

46、为保护人类健康，对生产和生活环境中与健康相关的各种因素所规定的暴露浓度(nngd)和暴露时间的限制性量值。3、引起(ynq)突变的DNA变化 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 碱基损伤：碱基错配； 平面大分子嵌入DNA链 碱基类似物取代； 碱基的化学结构改变或破坏 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT DNA链受损：二聚体的形成； DNA加合物形成； DNA-蛋白质交联物4、实验动物选择： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 实验动物选择的一般原则： 后面大题其他条件选择：级别：II级（清洁级）或以上动物；性别：雌、雄各半；雌、雄分笼喂养；年龄和体重：适合毒

47、性试验需要； 生理与健康状况：健康、适应、驱虫等；分组：随机分组； = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 为什么要选大、小鼠呢？因为它的毒性反应与人较为一致，而且繁殖快、易饲养、价格便宜且易获取。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 由于不同种属动物其生理状况不一，在做实验时要根据实验需要注意： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 啮齿类动物：无呕吐反应； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 猫、狗：呕吐反射灵敏，可用于研究引发呕吐的实验； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 兔、豚鼠：多用于经皮肤接触的毒作用研究，包括皮肤刺激试验和致

48、敏试验； = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 猴：用于一些特殊的实验。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 啮齿类：大小鼠 非啮齿类：犬 豚鼠：皮肤刺激试验、致敏试验 兔：皮肤刺激试验、眼刺激试验 平均体重：20%25、染毒方式优缺点 小题 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 经呼吸道染毒染毒方式：吸入染毒（静式吸入和动式吸入）、气管注入 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 吸入接触优点：与实际情况较相符；缺点：吸入成分复杂。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 静式吸入优点：设备简单、操作方便、消耗动物少，目前仍较常用。缺点：接触环

49、境密闭；O2分压下降，CO2分压升高，温度升高，湿度升高；受试物浓度逐渐降低（皮毛、桶壁等的吸附）；存在交叉接触（胃肠道、呼吸道、皮肤）；接触时间、放置动物数和染毒柜容积均有一定限制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 动式吸入动式接触(jich)形式：动式吸入接触：有皮肤接触。 面罩吸入接触(jich)：无皮肤接触动式接触(jich)的优、缺点：优点：染毒时间可不受限，染毒浓度相对稳定；缺点：消耗受试物多，设备复杂。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 气管注入 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 经消化道染毒染毒方式：灌胃法、喂饲法、胶囊法经口染毒的重

50、要注意事项：“禁食”灌胃法：优点：直接入胃，不与口腔、食管粘膜接触而致吸收；剂量准确；如空腹给予，尚能消除胃内容的影响；急性毒性试验多用。缺点：工作量大；长期、多次应用易致食道粘膜损伤。方式：等体积给药：即单位体重所给予的药物（重量或体积mg/kg；ml/kg）应一致。喂饲法：优点：符合人类接触毒物的实际情况。缺点：受试物如有异味，动物拒食，也存在口腔粘膜吸收的可能性；受试物如有挥发性，可使剂量下降，并存在呼吸道吸入等交叉吸收；受试物如易水解或与饲料中某些成分发生反应，易影响毒效应；为准确掌握每个动物的实际摄入量则需分笼喂养，还需折算实际摄入量，比较繁琐。一般急性毒性试验不用喂饲法。胶囊法：优

51、点：剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解、有异味的化学物；兔、猫、狗等大动物常用此法。缺点：大鼠、小鼠无吞咽反射，不适用该法。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 经皮染毒由于皮肤局部刺激损伤往往发展过程缓慢，一般评价24小时反应或72小时反应，取其平均值，称为“原发性刺激指数”。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 注射染毒静脉注射腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射6、A眼刺激试验： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 观察终点眼刺激性（eye irritation）：眼睛前表面接触(jich)受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化。眼腐蚀性（eye corrosi

52、on）：眼睛前表面接触受试物后产生(chnshng)的眼睛不可逆性组织损伤。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize试验：家兔(ji t)4只，观察7天，必要时可延长至21天，以对侧眼为对照 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 观察指标 结膜：发红，球结膜水肿和分泌物 角膜：浑浊程度和范围 虹膜：充血、肿胀和角膜周围充血 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 一般情况，家兔出现的刺激反应大于人的反应。 如果是强酸强碱等腐蚀性物质，一般不需要做眼刺激试验。 pH接近中性的大部分化学物质，对皮肤和眼的刺激性反应结果不一定有关系，必需独立进行眼刺激实验。局

53、部眼刺激替代试验仍在进一步研究完善中。B皮肤刺激试验 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 观察终点皮肤刺激（dermal irritation）：皮肤接触化学物后产生的局部可逆性炎症变化。皮肤腐蚀（dermal corrosion）：皮肤接触化学物后产生的局部不可逆性。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize试验：（观察要点）家兔或豚鼠，观察时间应足以观察到可逆或不可逆刺激作用，一般14天。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 观察指标：红斑、水肿 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 三种情况不适宜做皮肤刺激试验根据结构与活性关系及理化

54、特性推测可能有腐蚀性的物质（如pH11.5）；急性经皮试验显示有很强系统毒性的物质，经皮LD50豚鼠人猪 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 个人主观判断C皮肤致敏试验（皮肤变态反应试验）7、短期重复剂量毒性：实验动物或人连续接触外源化学物14-28天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性（subchronic toxicity）：实验动物或人连续较长期接触外源化学物所产生的中毒效应。接触时间相当于生命周期的1/10，经典亚慢性毒性试验啮齿类动物为90天，犬、猫为1年。 慢性毒性（chronic toxicity）：实验动物或人长期（甚至终生）反复接触(jich)外源化学物所产生的毒性效应

55、。长期一般是指实验动物的一生或一生中的大部分时间，至少12个月以上，亦可终身染毒。8、短期重复剂量毒性(d xn)、亚慢性毒性、慢性毒性的实验目的 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 观察长期接触(jich)受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 探索受试物的毒作用机制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，获取毒性作用参数，如NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限值提供依

56、据。 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。9、亚慢性毒性试验方法的要点 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 实验动物的选择 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物种(wzhng)和品系一种(y zhn)用啮齿类：大鼠、小鼠；另一种(y zhn)用非啮齿类：兔、犬、猴等。选用动物的种属和品系，应该是急性毒性试验已证明是对受试物敏感，或用对受试物的吸收、分布、排泄及其它生物反应与人类相近者。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 年龄、性别和动物数年龄：健康、年幼者，6-8周龄的大鼠、小

57、鼠，4-6月的幼犬。小鼠15-18g，大鼠50-100g，家兔约2kg，狗约8kg ，同组之间平均体重相差不超过10%，单组动物体重不应超过全体平均体重的20%。性别：雌雄各半，特殊情况也可用单性。动物数量：大、小鼠每组大于20只，犬、猴等大动物每组大于6只。分组：至少四组：三个剂量水平染毒（高、中、低），一个组作为对照（阴性对照）。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 微生物学寄生虫学等级和饲养环境实验动物级别：至少清洁级及其以上。普通动物（conventional animal，CV）清洁动物（clean animal， CL）无特定病原体动物（specific pathoge

58、n-free，SPF）无菌动物（germ free animal，GF） = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 剂量设计与分组高剂量组：出现明显的典型的中毒症状和效应，一般不出现动物死亡。中剂量组：出现轻微的可见的中毒症状，相当于观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）。低剂量组：无中毒反应，相当于未观察到有害作用剂量（NOAEL），一般高于人类实际接触水平。对照组：往往用溶剂对照，其目的是为了排除动物在实验期间随年龄的增加而发生的某些生理生化的变化，以及与受试物无关的疾病或死亡对实验的影响，同时也可观察溶剂对实验动物的影响。卫星组：又称附加组，至少在对照组和最高剂量组增加设置，主要帮助观察毒性作用的可逆性、持续性或延迟作用 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染毒途径与时限 = 1 *