抗结核药品不良反应概述-PPT精选课件

1、2022/7/181抗结核药品不良反应概述端木宏谨北京市结核病胸部肿瘤研究所2010年8月结核病的历史 纪元前一万年 纪元前500年 汉唐隋时代 1650年 命名结核1865年 证实结核病具有传染性 1882年 发现结核菌1921年 卡介苗1944年 1908年 结核菌素皮试链霉素1952年 异烟肼1966年 利福平1971年 短程化疗2019年 DOTS策略STOP TB策略2019年 化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术抗结核药物的发现1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁

2、醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平1950 20191952 Triple-agent regimen: Streptomycin (S) PAS Isoniazid (H)1963 Rifampin (R) discovered1974 BMRC Trials add R & Z 19701954Pyrazinamide (Z) discovered but liver toxicityTreatment lasts from 12-24 monthsStandard Regimen by 1960s bas

3、ed on S, H, PAS1970BMRC Trials add RTreatment shortened to 9 monthsStandard Therapy 2 months: R, H, Z, S / E+4 months: R, HTreatment shortened to 6 months198019601984 Fluoroquinolonefound useful for MDR-TB 2019 Major XDR-TB outbreaksintensify the search for new drugs 结核病化学治疗的演化我国常用的抗结核二线药我国常用的抗结核二线药

4、为卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、氟喹诺酮类（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫异烟胺（1321th）、对氨水杨酸钠、对氨水杨酸异烟肼等。2022/7/187抗结核治疗可能出现不良反应（adverse drug reactions, ADRs） 结核病需要多种抗结核药品联合使用，不间断用药半年以上，在治疗过程中病人可能出现各种不同程度的不良反应（adverse drug reactions, ADRs），而影响结核病的防治。因此，在结核病治疗中要全面了解并注意观察可能出现的不良反应，及时处理，使病人能够坚持完成治疗，避免发生严重的后果。2022/7/188某地对19932019年登记的初治涂阳肺结核患

5、者2 058例中出现药品不良反应380例（18.5 %），因药品不良反应中断治疗者44例,占出现药品不良反应病例的11.6,为未出现药品不良反应病例中断治疗者的3.1倍，其中肝损害是病人中断治疗的主要因素。2000年至2019年住院肺结核病例924例中,抗结核药品不良反应者302例(32.7),以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主(82.1)，因药品不良反应致终止治疗率14.6。2022/7/189WHO统计, 药品不良反应发生率一般为5% 20% , 住院病人约有10%15%发生药品不良反应，发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身,也包括不安全不合理用药。1890至1980年间,

6、全球报道的重大药害事件有16件,累计死亡人数2.2万多,伤残人数1.1万以上。中国有残疾人50008000万,其中三分之一为听力残疾,60%70%致聋原因与药品不良反应有关。我国 每年5000多万住院患者中至少有250 万人与药品不良反应有关, 住院病人中发生药品不良反应的则有5001 000万人 。2022/7/1810一、“药品不良反应”的定义二、药品不良反应的发生率三、发生药品不良反应的有关因素四、药品不良反应的评定标准五、提高对药品不良反应(ADR)知识的认识六、加强对药品不良反应的预防和处理2022/7/1811一、“药品不良反应”的定义(一) 我国“药品不良反应”的定义国家食品药品

7、监督管理局2019年3月4日颁布药品不良反应监测与管理办法药品不良反应定义为：“合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”2022/7/1812“药品不良反应”的定义对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：一是药品必须合格、使用假冒伪劣药品及其他不合格药品出现的反应，不属于药品不良反应的范畴；二是用药必须符合药品说明书明示的规定，在正常的使用范围内。任何非正常的、不合理的及超大剂量的经验用药、没有根据的所谓“个体化给药”不是药品不良反应，不在药品不良反应的评价之列；三是出现了与用药目的无关的或意外的有害反应，具有非预期性和有害性。2022/7/1813(二)世界卫生

8、组织“药品不良反应”的定义世界卫生组织于1972年提出药品不良反应的定义为： “正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病，或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的无关的反应”。由用药不当所引起的反应，如用错药品及剂量、滥用药品、自杀性过量服药等不包括在内。2022/7/1814WHO国际药物监测合作中心主任I Ralph Edwards教授建议药品不良反应定义为：“药物用于防治疾病而引起的可以觉察到的有害的或不利的反应，这预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药”。并提出药品（medicines）或药剂(medicaments)不良反应，而不是药物不良反应，因为药品不

9、仅含有活性成分，还含有其他成分。2022/7/1815(三) 常见的药品不良反应 药品不良反应包括 副作用、 毒性反应、 过敏反应、 特异质反应 致畸作用等 2022/7/1816常见的药品不良反应1、副作用：副作用不是不良反应的同义词在正常剂量下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）药品的副作用不是必然出现的。副作用一般比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变， 阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌， 术后肠胀气，尿潴留为副作用 阿托品用于解除胆道痉挛时， 心悸、口干成为副作用2022/7/1817副作用(2)异烟肼 谷氨酸脱羧辅酶(维生

10、素B6) C-氨基丁酸 C-氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高,发生眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、抽搐、记忆力减退、注意力不集中、发作性睡病及精神障碍等,并可诱发癫痫发作。2022/7/18182、毒性反应：大多数药物都有或多或少的毒性（toxicity）毒性反应（toxic reaction , toxic response） 药物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。毒性作用（toxic effect） 是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和反应的临床表现各相

11、同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，则毒性反应增强。2022/7/1819毒性反应(2)药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。2022/7/18203、过敏反应：过敏反应（超敏反应）是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的不良反应 如搔痒、各种类型的皮疹、荨麻疹及过敏性休克。一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。由于过敏反应仅发生于

12、特异体质患者，故发病率並不高，但有时后果严重，甚至可以致命。2022/7/18214、特异质反应：特异质反应指有些人服用某些药品后能出现一些与药品本身药理作用无关、也和一般人群不同的反应，这些反应的出现往往与这些人的先天性、遗传性因素有关。例如有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶，服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎。2022/7/18225、后遗反应（后作用）： 停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。 后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象； 也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。 少数药物可以导致永久性器质性损害，如链霉

13、素引起永久性耳聋。2022/7/1823（四）药品不良反应的分类 按其与药理作用有无关联而分为两类A型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应是药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。 如 药物的副作用、毒性作用、过度作用 继发反应、首剂反应、撤药综合征B型药品不良反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而死亡率高。 药物变态反应和特异质反应均属B型反应。2022/7/1824二、药品不良反应的发生率 据有关文献报道，药品不良反应的发生率： （1）住院病人：10%20%； （2）住院病人因药品不良反应死亡：0.24%2.9%；

14、 （3）因药品不良反应而住院的病人：0.3%5.0%。 药品不良反应每年导致100，000人死亡，为死因中的第四到第六位。2022/7/1825抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药品引起， 发生时间多在1周3月内，12周有一高峰期，2个月左右有一高峰期。 联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生上有协同效应。抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损害等， 其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其它不良反应极少见。2022/7/1826异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联用应警惕肝毒性

15、反应发生。异烟肼(300mg/d)单药的肝损发生率为0.52 %；利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关，10mg/kg/d上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达30%。也有不少文献报道H与R联用并不增加肝损害。2022/7/1827吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害。有报道含H.R.Z短化方案的肝损率仅为0.2%2.8%，并不比不含Z的治疗方案高。肝损害除药品因素外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。2022/7/1828国外报告抗结核

16、药品不良反应的发生率为3%10%。英国Ormerod LP等报告需改变治疗的不良反应发生率为5.1%。不良反应以肝损害和变态反应居多，肝损害的发生率大多在3%到10%之间。西班牙Tost JR等发现3 510病人中,有106人(3.0%)出现了严重的肝毒性反应，总病死率是4.7%。2022/7/1829国家药品不良反应监测中心于2019年11月至2019年2月发布药品不良反应信息通报10期，共55起药品不良反应，其中报告阿米卡星注射液不良反应98例， 出现耳鸣4例， 听力下降15例， 血尿、蛋白尿等7例， 过敏性休克等7例，其中死亡4例。2022/7/1830有关部门统计利福平不良反应3192

17、例， 其中肝损害878例，占27.5%， 出现后遗症29例， 死亡9例。 利福平不良反应调查309起， 来自于胸科医院119起，占38.5%， 来自于综合医院者153起，占49.5%， 来自于传染病医院者35起，占11.3%， 其它单位2起。 同时列为怀疑药品者133起（43.0%），其中异烟肼86起，吡嗪酰胺47起。2022/7/1831中华结核和呼吸杂志编委会对近年收到的35篇（62例）抗结核药品引起的副作用的个案及临床观察报告进行了综合报告。过敏反应占副作用的首位，共37例，占60，严重反应绝大多数由利福霉素类引起，副作用出现时间多为服药后2个月以内。2022/7/1832夏愔愔、詹思延

18、等分析国内2019-2019年的文献117篇。83636病人 抗结核药品引起的不良反应10558例，总发生率为12.62%。其中肝损害的发生率为11.90%。乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人。肝损害不良反应的转归较好 85.84%病人的不良反应治愈。有0.53%的病人遗留后遗症，1.37%的病人因严重肝损害而死亡。2022/7/1833谢莉等分析住院结核病患者205例，发生不良反应者106例,占51.7%。其中62例合并两种以上不良反应，占30.2%，不良反应出现时间为即刻210天，不良反应共发现16种其中以尿酸增高（45例）、肝功能损害（32例

19、）、胃肠道反应（24例）、过敏（包括药品热）（20例）为多见，绝大多数患者经对症处理，调整方案可继续治疗。发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺，主要引起尿酸增高和肝功能损害。2022/7/1834我国每年新登记发现肺结核病人90万左右，以10%的不良反应发生率计算，即将有约9万人出现不良反应，其中可能有1200人以上因肝损害等死亡。将对结核治疗造成影响，如因停药而延迟治疗或加重病情，最终导致结核短程化疗失败直至死亡等。2022/7/1835三、发生药品不良反应的有关因素 诱发药品不良反应的因素是复杂的，大体可分为药品方面的因素和患者方面的因素。 药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以及药物制

20、剂中主药以外的其它成分的作用。这些成分如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。 患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。2022/7/1836（一） 药品方面的因素1、药理作用(1) 异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者,报告发生率约为10%20%，乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物，产生的肝损害是抗结核药品固有的本质。 异烟肼引起的神经系统毒性是异烟肼与维生素B6竞争同一酶系或两者结合从尿排泄增多,导致维生素B6缺乏引起周围神经炎。 异烟肼又可因缺乏辅酶(维生

21、素B6)而使C-氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高。 2022/7/1837药理作用(2) 异烟肼合用利福平时,因两药均为肝细胞色素P450的酶诱导剂,通过诱导微粒体的作用,增加了乙酰肼的产生,从而增加了异烟肼对肝脏的作用。 服用吡嗪酰胺出现的血尿酸增高是PZA的代谢产物吡嗪酸可促进肾小管对尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,进而引起高尿酸血症,引起关节疼痛或痛风急性发作。 2022/7/18382.药品的剂量 剂量与不良反应有一定的相关性，用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。间歇给药的每次药量会大于每日疗法的给药量，对个别病例，特别是异烟肼的慢代谢型患者，产生药品不良反应和毒性的危

22、险性会增大。2022/7/18393. 生物利用度的因素有时同一药品因来源不同引起疗效及不良反应上的差异，其原因除了生产工艺不同产生的质量差异外，另一个可能的原因就是药品本身晶型的影响。利福平有型、型、S型及无定型四种晶体，无定型及S型均不稳定，国外市售品曾为型结晶，但吸潮后易转变为无定型，我国制得的型结晶，性质稳定。2022/7/1840生物利用度的因素药品的多晶型对溶解度或溶出速度的影响可直接影响到药品的吸收速度，使生物利用度产生差异而影响疗效和不良反应。利福平当与异烟肼及吡嗪酰胺一起制成胶囊或片剂时，除受晶型的影响外,生物利用度明显地还受颗粒大小、赋形剂性质及制造工艺的影响。由乙醇中结晶

23、的利福平其生物利用度为从正丁醇中结晶的32.2%35.6%。2022/7/18414. 药品的质量问题同一药品，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。从尼日利亚药房采样的INH活性成份超过药典的限定量，而RMP、PZA及SM的活性成份则低于规定标准；从哥伦比亚、爱沙尼亚、印度、拉托维亚、俄罗斯及博茨瓦纳结核病规划及药房采集的 RMP 及固定剂量复合剂（FDCs）也均低于规定标准 ;在美国还有 INH 生物利用度差的发现；泰国南方地区有变质受损的乙胺丁醇存在2022/7/18425、赋形剂的影响在制备制剂的过程中，为使制剂成型和稳定需要加入各种赋形剂。理论上，辅

24、料应为“惰性”物质，性质稳定不与主药发生反应，无生理活性。实际上，药品制剂中的其他成分往往并非“惰性”物质，最新研究表明，无活性的赋形剂是不存在的。药品活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分，而其中大部分为赋形剂等载体成分。2022/7/1843赋形剂的影响(2)抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊，给制剂生产带来很大困难。原用CMC-Na溶液作粘合剂，但CMC-Na溶液易染菌及易变色等缺点。通过多次试验，选用6的HPMC水溶液作粘合剂，不但解决了染菌问题，也使生产操作较为简便。2022/7/18446. 药品的杂质化学药品的制取是多方面的，制备的过程又较复杂，因此在药品生产中可能混入微量高分

25、子杂质，药品中含有一定量杂质时，可能引起不良反应，并能妨碍或降低药品的治疗作用。药品中的杂质很可能就是一些病例发生不良反应的原因之一。2022/7/18457.剂型的影响反应的发生与给药方式等有关，与所用药品无关，可以改变和应用不同剂型来避免由此带来的不良反应的发生。2022/7/18468. 药品不良相互作用的影响通常情况下，患者在接受治疗时，不是只用一种药物，而是多种药物。多种药品合用常会发生药品相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。药品不良相互作用(adverse drug interaction)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。

26、2022/7/1847药品不良相互作用的影响(2)异烟肼引发肝损害的发生率为 01，但与利福平合用时发生率高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。药品不良相互作用造成的危害，有时是可以根据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危害后才发现。因此，联合用药应该合理，并加强观察，预防ADR的发生。2022/7/1848（二） 机体方面的因素1. 种族差异种族不同发生的药品不良反应有所不同。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达6070，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。对

27、于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作用，而中国人就可能出现不良反应。2022/7/18492. 性别Hurtwity报告,不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。妊娠结核是严重危害母婴健康的妊娠并发症之一，抗结核药物治疗以及不良反应处理等将影响妊娠结核的母婴健康。2022/7/18503. 年龄老年人、少年、儿童对药品反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药品结合能力也降低。乳幼儿药品代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药品作用的感受性较

28、高，且易进入人脑内等。2022/7/18514. 个体差异不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.513.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。2022/7/18525. 营养状态饮食的不平衡亦可影响药品的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。营养不良者较一般病人易于出现不良反应。2022/7/18536. 病理状态

29、乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人。HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒携带也是出现不良反应的危险因素。2022/7/1854四、药品不良反应的评定标准 判断病人是否出现不良反应的评定标准：有明确记录的相关用药史、临床表现及实验室检查异常，与所用药品有关的因果关系、关联性评价、强度分级，按卫生部药品不良反应（ADRs）监测中心指定的原则和标准进行评判。出现ADRs后,再次使用同样药品又出现同样的症状者,视为“肯定”;未再使用者视为“很可能”,以此两项确定药品不良反应。 2022/7/1855药品不良反应的评定标准 诊断药品性肝炎应有以下

30、依据：应用抗结核药品史；治疗前肝功能正常；有肝损害的症状及体征；血清学检查肝功能异常；除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎，以及是否同时使用其他可致药品性肝炎的非抗结核药品。临床上药品性肝炎的诊断多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次药品攻击）。2022/7/1856五、提高对药品不良反应(ADR)知识的认识 调查医务工作者947名，只有44.9%表示对以往所服用药物的ADR知道的比较清楚,人群对ADR发生的判断正确率在60%以上,绝大多数调查对象(占88.5%)表示ADR发生需要报告。整体认知得分,3545岁年龄组得分最高(25.863.55),各年龄组得分有统计学差异(x2=21.73,P0.05).此外,不同级别医院HP的得分有统计学差异(x2=11.68,P0.05) 。2022/7/1857提高对药品不良反应(ADR)知识的认识 对综合性医院299名不同职称的医师、护师和药师进行问卷调查，医务人员对合理使用抗菌药知识了解和掌握的程度。按百分制计分，299名医务人员的平均得分为67.414.7。 在不同职业中，药师的得分明显高于医生和护师；内科系医务人员的得分略高于外科系；中级职称医务人员得分最高，