医学遗传学(全套583页PPT课件)

1、医 学 遗 传 学Medical Genetics医学遗传学绪论Introduction to Medical Genetics第一节 医学遗传学的任务和范畴 1.What is 遗传病（genetic disease）? 杜氏肌营养不良(DMD)属于X 连锁隐性遗传病，是男性中常见的遗传性疾病。发病率约为1/3 500 活男婴，女性多为致病基因携带者，发病者罕见，且症状较轻。D M D 发病年龄偏小，起病隐袭，病程长，在男患中症状较重，且病死率高，患者常常以肌肉的进行性萎缩无力并伴有腓肠肌假性肥大为特征，多在3,5岁发病，病程进展快，大多在20岁左右死于心肺衰竭。患儿由卧到站立有特殊的过程（

2、Gower征），走路为鸭型步态。 D M D 由抗肌萎缩蛋白（Dys）基因突变所致，属于进 行性肌营养不良症常见类型。已证实人类抗肌萎缩蛋白基因定位于X 染色体短臂上(Xp21.1 3)，基因全长约2 220kb，含79 个外显子，cDNA 长14kb，是目前已知的最大人类基因。1. 完全由遗传因素决定发病如单基因遗传病中的先天性成骨不全症、白化病、血友病A以及一些染色体病。2. 基本上由遗传决定，但需要环境中一定诱因的作用单基因遗传病中的苯丙酮尿症，早期人们只知道它与遗传有关，现在知道吃了含苯丙氨酸量多的食物才诱发本病；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（俗称蚕豆病）除有遗传基础外，吃了蚕豆或服用

3、氧化性药物伯氨喹啉等以后而诱发溶血性贫血。3. 遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传度各不相同如在唇裂、腭裂、先天性幽门狭窄等畸形中，遗传度都在70%以上，说明遗传因素对这些疾病的发生较为重要，但环境因素也是不可缺少的。精神发育障碍、精神分裂症等疾病也是如此。 另一些疾病，例如在先天性心脏病、十二指肠溃疡、某些糖尿病等的发生中，环境因素的作用比较重要，而遗传因素的作用较小，遗传度不足40%，但是就其发病来说，也必须有这个遗传基础。还有一些疾病如脊柱裂、无脑儿、高血压、冠心病等的发病，遗传因素和环境因素等相当重要，遗传度约50%60%左右。 4. 发病完全取决于环境因素，与遗

4、传基本上无关如烧伤、烫伤等外伤的发生与遗传因素无关。Genetic Disorders : disorders caused wholly or partly by genetic factors.遗传病（genetic disease） 把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。遗传病：其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。2.What is 医学遗传学（Medical Genetics）?遗传（heredity）是生物体的基本生命现象，表现为性状在亲代与子代之间的相似性和连续性。人类的一切正常或异常的性状综合起来看都是遗传与环境共同作用的结果，但它们

5、在每一具体性状的表现上可能不尽相同。人类遗传学（human genetics）人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来已研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。 医学遗传学（medical genetics）用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。侧重于遗传病的病因学、病理生理学的研究。临床遗传学Clinical Genetics diagnosistherapy临床遗传学（clinical ge

6、netics）或遗传医学（genetic medicine）侧重于遗传病的预防、诊断和治疗等内容。preventionDMD 患者约3 0 % 为自发性突变，其余的为X染色体隐性遗传。在各种类型突变中，单个或多个外显子缺失突变患者占65% 70%；无意义或框移造成的点突变占30%，重复占5% 15%：故DMD 突变类型主要为缺失，其特点是Xp21 上外显子缺失的不均一性。细胞遗传学检查生物化学检查基因诊断染色体检查（X ,Y）X染色质检查 X染色质的检查可刮取口腔粘膜、阴道粘膜脱落上皮细胞，亦可采用绒毛或羊水中胎儿脱落细胞涂片，经硫堇或甲苯胺蓝染色，在光镜下计数X染色质数目。Y染色质检查 Y染

7、色质检查适用于具有一个或一个以上Y染色体的个体或细胞群 。生物化学诊断可对血清酶和蛋白质进行定性和定量分析。血清肌酸激酶（CK）含量在血清酶学检查中最有价值。基因诊断产前诊断有2个时间窗口:首选1012孕周采集绒毛;次选为1518孕周采集羊水。选择绒毛进行产前诊断的理由有3条:(1)防止母源污染:DMD和SMA以缺失型突变为主,母源污染将导致诊断错误,发生血性羊水时若不经培养则直接导致诊断错误,而绒毛则可通过形态检查准确挑选。(2)早期诊断:如胎儿受累,处理比较方便(夫妇的知情选择),而且万一取材失败或分析中出现问题,还可在稍后时间取羊水;采集羊水在孕中期,万一发生血性污染则需进行羊水培养,回

8、旋余地太小,重新取样时间上比较困难。(3)成功率高:绒毛提取的DNA质好量多,成功率高。 确定胎儿性别 如胎儿为男性,则应针对先证者的基因突变或多态性标记进行分析,确定胎儿是否获得突变等位基因;如为女性,则可停止基因诊断,因为女性杂合子通常不患病。多重PCRSTR-PCR探针连接多重扩增(MLPA)变性高效液相色谱(DHPLC)抗肌萎缩蛋白的免疫组化药物治疗：糖皮质激素治疗是目前唯一被循证医学证实有效，可延缓DMD病程的药物。短期口服激素治疗可增强骨骼肌力量和功能，并可能在更长时间内稳定骨骼肌力量和功能。基因治疗：利用不直接引起人类疾病，免疫原性较小的腺相关病毒（AAV）为载体，导入人工剪裁的

9、Dys基因。康复治疗、矫形治疗、社会心理治疗等。你的女儿有四分之一的概率为DMD的携带者，这样她与正常男性结婚所生子女当中，儿子有八分之一的发病可能性，而女儿都不会发病，但会有八分之一为携带者的几率。所以我建议你女儿进行产前性别鉴定，选择生育女儿。最新的世界癌症报告，2012年全世界有1400万新增癌症病例，癌症死亡人数820万。 结肠癌多基因多步骤发生过程医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗传的关系。因此，医学遗传学也可以说是一门由“遗传病”这一纽带把遗传学和医学结合起来的边缘学科。第二节 医学遗传学发展简史1865年Mendel于1865年发表的植物杂交实验一文揭示了生物遗传性状的

10、分离和自由组合规律，这是科学意义上的“遗传学”诞生的标志1900年Mendel工作的重要价值被发现，随即，该学说被应用于解释一些人类疾病的遗传现象1901年Garrod描述了4个黑尿症家系，首次提出了先天性代谢病的概念，并认为这种疾病的性状属于隐性遗传性状1903年Farabee指出短指（趾）为显性遗传性状1908年Hardy和Weinberg研究人群中基因频率的变化，提出遗传平衡定律，奠定了群体遗传学的基础1909年Nilsson研究数量性状的遗传，用多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律这个阶段，遗传学的理论研究得到充分的发展，但是限于当时的技术水平，这些理论的实验验

11、证及遗传物质的微观研究还无法深入开展20世纪20年代到40年代Griffith和Avery用肺炎双球菌转化实验证明了DNA是遗传物质1953年Watson和Crick研究了DNA的分子结构，提出了DNA的双螺旋模型，使人们认识了遗传物质的化学本质1952年由于低渗制片技术的建立（徐道觉等）和使用秋水仙碱获得了更多中期细胞分裂像（蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色体数目为46。标志着细胞遗传学的建立细胞遗传学建立后，相继发现Down综合征为21三体（Lejeune等）、Klinefelter综合征为47，XXY（Jacob和Strong）等在染色体显带技术出现后，更多的染色体畸变引起的疾病不断被发

12、现和报道20世纪70年代限制性内切酶的使用使研究者首次能够对DNA进行可控的操作1978年Y W Kan（简悦威）运用低渗制片技术和限制性内切酶切技术实现了对镰状细胞贫血的产前基因诊断80年代聚合酶链反应（PCR）技术出现，实现体外DNA分子快速扩增，从而使某些疾病的DNA检测成为临床的常规工作。90年代开始人类基因组计划医学遗传学已成为21世纪分子医学（molecular medicine）的主体epigenetics1939年，生物学家 Waddington CH 首先在现代遗传学导论中提出了epigenetics这一术语，并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的

13、基因产物之间的因果关系”。1975年，Holliday R 对表观遗传学进行了较为准确的描述，定义为“研究复杂生物发育时基因活性的时空调控”。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。相同的基因型 不同的表现型 基因表达模式48非编码，即不依赖于核或者细胞器的DNA信息；可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分

14、裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性的基因表达调节，如DNA甲基化和组蛋白乙酰化都是可逆的；多层次、多途径，可以发生在DNA和染色质水平，也可以发生在复制、转录、转录后和翻译后。49表观遗传学的特点概 述遗传与表观遗传概 述表观遗传学的研究内容：基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA（miRNA）反义RNA内含子、核糖开关等基因选择性转录表达的调控DNA甲基化组蛋白共价修饰染色质重塑基因印记X染色体失活 以基因型为a/a的母鼠及其孕育的基因型为AVY/a的仔鼠作实验对象。孕鼠分为两组，试验组孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕前两周起还增加富含甲基的叶酸、乙酰胆碱等补充饲料，而对照组孕鼠只喂饲

15、标准饲料。 结果试验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP所含CpG岛的甲基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。 DNA甲基化组蛋白修饰染色质重塑染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性

16、。其他表观遗传机制除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、等。遗传印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。第三节 遗传病特点一、遗传病的特点遗传病（genetic disease）把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。（一）遗传病的传播方式一般以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体，这在显性遗传方式的病例中特别突出。（二）遗传病的数量分布患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成员间有一定的数量关系。（三）遗传病的先天性 遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如白化病是一种常染色体隐性遗传

17、病，婴儿刚出生时就表现有“白化”症状 。 但不是所有的遗传病都是先天的，如Huntington舞蹈病是一种典型的常染色体显性遗传病，但它往往在35岁以后才发病 。 反过来，先天性疾病也有两种可能性，即有些先天性疾病是遗传性的，如白化病 ； 有些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有先天性心脏病，出生时虽然具有心脏病，但按传统概念来说它是不遗传的。（四）遗传病的家族性遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如Huntington舞蹈病常表现为亲代与子代间代代相传 ；但不是所有的遗传病都表现为家族性，如白化病在家系中很可能仅仅是偶发

18、的，患儿父母亲均为正常 。反过来，家族性疾病可能是遗传的，如Huntington舞蹈病 ；但不是所有的家族性疾病都是遗传的。例如有一种夜盲症（即当光线比较弱时，视力极度低下的一种疾病）是由于饮食中长期缺乏维生素A引起的。（五）遗传病的传染性人类朊蛋白病（human prion diseases）是一种既遗传又具传染性的疾病。朊蛋白（prion protein，PrP）是一种功能尚不完全明确的蛋白质。二、人类遗传病的分类 1. single-gene disorders 2. chromosome disorders 3. multifactorial disorders 4. somatic

19、cell genetic disorders 5. mitochondrial disorders1. single-gene disorders 单基因病由单基因突变所致。2. multifactorial disorders 多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病。 如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。唇裂（119530）1/2501/600先天性心脏病1/1251/250神经管缺陷（601634）1/100

20、1/500糖尿病（222100；125853）成人：1/101/20冠状动脉粥样硬化病（209010）特定人群：1/153. chromosome disorders 染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。最常见的染色体病为Down综合征 。 4. somatic cell genetic disorders 体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。肿瘤总：1/35. mitochondrial disorders线粒体遗传病就是由线粒体

21、DNA缺陷引起的疾病。 包括Leber遗传性视神经病等。表1-1列举了一些遗传病及其遗传方式和发生率。一些mtDNA突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

22、肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、在线人类孟德尔遗传四、遗传病在医学实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要足够的实验室技术（包

23、括分子诊断）来辅助诊断。近年来，计算机软件被开发用于遗传病的诊断，为医师确定患者所患疾病是否具有遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处理。（二）再发风险率再发风险率（recurrence risk）是遗传病在临床医学中常遇到的问题之一。所谓再发风险率，是病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率 例如，一方面，Huntington舞蹈病是一种常染色体显性遗传病，按理论推测，患者子女的再发风险率为50%。但本病的发病年龄多在35岁以后，随着子女年龄的增长，再发风险率也逐渐下降，通过建立年龄与再发风险率的发病曲线，可以得到不同年龄个体的再发风险率。 另一方面，任何一种

24、遗传病都有一个群体风险率的基线（baseline），即任何一次妊娠所生子女其群体风险率有些是根据疾病的遗传方式决定的，有些是基于经验概率得到的（表1-2）。疾 病风 险 率出生时即表现出先天性异常1：30严重的身体或智能残疾1：50自发流产1：8死胎1：125围生期死亡1：150出生后一周到周岁以内死亡1：200夫妇不育1：610（三）遗传性疾病的群体负荷这里所说的负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，人类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。表1-3所列是几类遗传病的群体发生率。遗传性疾病的群体发生率疾 病发生率（%）疾 病发 生 率（

25、%）单基因缺陷多基因遗传病常染色体显性遗传病0.14先天性疾病2.3常染色体隐性遗传病0.17其他疾病2.4X连锁遗传病0.05小计4.7小计0.36尚未归类的遗传病0.12染色体缺陷0.19总计5.37（四）遗传病与医学伦理医学伦理学的基本原理同样适用于医学遗传学中。但遗传病有其自身的特征，即遗传性，因此，对一些问题需要特别注意。遗传性疾病的产前诊断问题产前诊断技术上的安全性；产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。遗传病的症状前诊断问题是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来”疾病的困扰；个人隐私问题。基因诊断和基因治疗问题。基因诊断、基因

26、治疗在技术上的安全性问题；诊断及治疗措施的“合法性”、“合理性”等问题；基因治疗措施对人类基因组的安全控制问题等等。宗教、伦理、道德、法律也都是遗传病临床实践中需要重视的问题。遗传病患者的基因组应属个人隐私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用现代方法查出后结果被泄露出去，如果没有相应的法律加以保护，被检对象就可能在就业、恋爱、婚姻、保险等方面受到歧视。 医学遗传学是近年来发展很快的一门学科，随着人类基因组图谱绘制的完成以及功能基因组计划的全面展开，所有基因都将被准确定位，基因在细胞水平的功能和整体水平的效应也可望逐步得到阐明，这就使得遗传病的病理机制研究更加方便快捷。不过遗传病研究的目的是要

27、降低人群中的发病率，因此最重要的一点就是要做好预防工作，以防为主。遗传病的预防分三个阶段： 一级预防是孕前预防 二级预防是产前预防 三级预防是新生儿筛查目前世界各国大多建立了区域性的遗传医学中心或医学中心从事这方面的工作，以减少遗传病患儿的出生给家庭、社会造成的巨大负荷，并从总体上提高整个国家的人口素质。人类基因与突变效应1.医学遗传学研究什么？1.医学遗传学研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状

28、病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？（遗传规律）诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？（遗传规律）（中心）2.遗传物质2.遗传物质（1）研究历史1）孟德尔豌豆杂交实验1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存

29、在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟

30、子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因i) 物理单元：连续DNA片段1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存

31、在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因i) 物理单元：连续DNA片段ii)功能单元：编码一个独立的功能分子2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题1: 一个已知基因

32、的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。53Promoter已知基因问题1: 一个已知基因的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。53Promoter已知基因基因单元问题2: 蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题2: 蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是

33、DNA；3）具有整体性和可遗传性。蛋白：（1）表型的直接编码者； （2）基因的终产物之一。问题3: 不同的基因剪切体可以认为 是不同的基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。53Promoter基因单元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron问题3: 不同的基因剪切体可以认为 是不同的基因吗？53Promoter基因单元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron一个基因可以编码多个不同产物；功能可以分化。问题4: 编码rRNA、tRNA、miRNA、其它 non-codi

34、ng RNA的DNA片段是基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5: 在细菌中，一个操纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5: 在细菌中，一个操纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA

35、；3）具有整体性和可遗传性。根据终产物区分。问题6: 功能未知的DNA片段实体，根据各种信 息分析推断其编码某种未知功能的分子， 其在染色体上对应的区段被注释为一个 基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题6: 功能未知的DNA片段实体，根据各种信 息分析推断其编码某种未知功能的分子， 其在染色体上对应的区段被注释为一个 基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。真假。问题7: 在一些病毒中，我们发现其遗传物质不 是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等， 蛋

36、白是遗传物质，既违背了分子生物学 的中心法则。对于这些例子中，我们的 基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题7: 在一些病毒中，我们发现其遗传物质不 是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等， 蛋白是遗传物质，既违背了分子生物学 的中心法则。对于这些例子中，我们的 基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。这些不在本课程中讲解，课程中只介绍更普遍的情况问题8: 染色体结构、DNA修饰等同样能产生 表型、可以遗传，但并非由某一DNA 实体编码。1）编码

37、具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题8: 染色体结构、DNA修饰等同样能产生 表型、可以遗传，但并非由某一DNA 实体编码。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。表观遗传学；不讨论3.人类基因、基因组3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和细菌：染色体 质粒人真核：核染色体 线粒体基因组3.人类基因、基因组（2）人类（核）基因组基本特点：1）人有_对常染色体和_条性染色体。2）人核基

38、因组大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因组大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m3）人已知的蛋白编码基因数目接近_。3）人已知的蛋白编码基因数目接近_。(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的 长度：非基因序列或未知基因序列长度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的 长度：非基因序列或未知基因序列长度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50

39、%5）人类基因组的基因或基因相关序列中，编 码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列 长度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人类基因组的基因或基因相关序列中，编 码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列 长度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人类基因组的基因或基因相关序列中，非编码的DNA序列主要包括：假基因、内含子、非翻译序列。假基因：一种畸变基因，即核苷酸序列与有功能的正常基因有很大同源性，但由于突变、缺失或者插入以致不能表达因而没有功能。7）人类基因组中，约80%的基因外区域，这部分序列是垃圾区吗？3.人类基因、

40、基因组（3）人类基因组计划（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；4）意义：疾病的基因定位（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与

41、2）1985年提出，1990年启动（2001年完成草图，提前5年）3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱4）意义：疾病的基因定位（3）人类基因组计划人类基因组计划完成的四个图谱：人类基因组计划完成的四个图谱：1）遗传图谱2）物理图谱3）转录图谱4）序列图谱遗传图（genetic map）又称连锁图（linkage map）：以具有遗传多态性的遗传标记为位标，以遗传学距离为图距的基因组图。 遗传学距离以厘摩（centi-Morgan,cM）表示。连锁的遗传标志之间的重组频率为1% 时，它们的相对距离为1cM， 相当于106 bp(1Mb)。 遗传多态性标记为：RFLP、MS/STR、SNP。

42、物理图（physical map）：以一段已知核苷酸序列的DNA片段（称为序列标签位点，sequence tagged site,STS）为位标，以bp、kb或Mb作为图距而绘制的基因组图。转录图（transcription map）：在人类基因组中鉴别出占2%长度的全部蛋白编码基因的位置、结构和功能。主要通过获得 mRNA（或cDNA）序列。表达序列标记（expressed sequence tag, EST）是cDNA的部分序列，长度为300-500bp，通过对特定组织或器官cDNA文库中的cDNA克隆进行随机测序而获得的序列。序列图（sequence map）:核苷酸序列图，即最详尽的物

43、理图。 1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国nature杂志和2001年2月16日出版的美国science杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。在20012003年之间，终于将此草图转化为一张既高度精确又相当完整的人类基因组图。人类基因组精确测序工作发表在2004年10月21日ature（2004，

44、 431：931）上。人类基因组计划（HGP）自1990年启动至2003年结束，历时共13年。基因组序列共包含285亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99以上的常染色质基因组序列；准确率为99999，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp10万个bp，比最初制订的目标精确了10倍。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，仅为2万25万个，而非原先估计的3万35万个。功能基因组转录图人类基因组多样性计划比较基因组学工业基因组学药物基因组学疾病基因组学蛋白质组学4.基因突变4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变DNA改

45、变（突变）4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变DNA改变（突变）4.基因突变物理因素紫外线/辐射诱因4.基因突变物理因素紫外线/辐射诱因化学因素羟胺/亚硝酸/碱基类似物/ 芳香族/烷化剂4.基因突变物理因素紫外线/辐射诱因化学因素羟胺/亚硝酸/碱基类似物/ 芳香族/烷化剂生物因素病毒/细菌/真菌DNA改变（突变）DNA改变（突变）（1）静态突变（世代稳定）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变碱基替换（同义、无义

46、、 终止密码、错义）（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变碱基替换（同义、无义、 终止密码、错义）移码（插入缺失）（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变（缺失重复重排）碱基替换（同义、无义、 终止密码、错义）移码（插入缺失）（世代稳定）（逐代递增）4.基因突变（2）动态突变动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。4.基因突变（2）动态突变过去一段时间，人们一直以为单基因遗传病主要是由遗传物质在分子水平上发生的点突变所引起。而且，

47、这些突变一般都会在世代传递中保持相对的稳定状态。直至20世纪80年代90年代，随着对人类基因组DNA序列组成及结构特征分析研究的不断深入，人们发现，某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起。因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，故而被称之为动态突变（dynamic mutation）。由动态突变所引起的疾病，统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotide repeat expansiondiseases,TREDs）。TRED1型：编码区三联重复TRED2型：

48、非编码区三联重复5.基因突变的效应（蛋白功能异常）（1）影响蛋白质合成（2）影响蛋白质功能（3）组织细胞表达蛋白质类型改变（4）未知原理的临床表型要点（1）基因的定义（2）人类基因组的基本特征（3）人类基因组计划的四个图谱（4）常见基因突变的诱因（5）基因突变的类型（6）基因突变的效应疾病的单基因遗传(二)Monogenic Inheritance7. Special features影响单基因遗传病分析的因素我国学者陈桢曾系统地研究了金鱼的起源和遗传。发现普通金鱼（TT）能合成酪氨酸氧化酶，使酪氨酸在细胞里合成各种色素，使金鱼呈现出绚丽的色彩。有一种突变型（tt）是酪氨酸氧化酶缺陷型，不能合

49、成色素颗粒，所以身体透明，从外面可以看到金鱼的内脏。普通金鱼和身体透明的金鱼的F1代是一种半透明鱼，也就是说单个T基因合成的色素量不能完全改变透明状态，所以杂合体呈半透明状态.（一）不完全显性/半显性 incomplete dominance杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。为什么会产生不完全显性现象呢？以紫茉莉为例，两个正常的R基因产生的酶的剂量才能产生足够的红色色素。当基因发生无效突变时，便失去功能，不能催化红色素的产生，故rr为白色。只有一个正常R基因，其产生的酶就只能产生部分的红色素，所以RR为红色，Rr 为粉红色，rr为白色。共显性遗传：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和

50、隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传（co-dominant inheritance) 人类的ABO血型系统呈共显性遗传，受控于3个等位基因复等位基因 ABO血型系统的复等位基因： IA IB i（二） 共显性 codominance复等位基因：在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。 但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因.IA 、IB对i为显性， IA 、IB为共显性ABO血型 IA IA和IAi 决定A抗原 A型血 IB IB和IBi 决定B抗原 B型血 ii 决定H物质 O型血 IA IB 决定A、B抗

51、原 AB型血根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如： B ？ O双亲血型子女可能血型子女不可能血型AAAOABAABBBBOBABABOABABOOA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB（三）不规则显性 irregular dominance 杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型，也可以不表达相应的表型，而且表现的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。 多指（趾）症A型也是一种常染色体显性遗传病，不同的杂合子（

52、Aa）患者可以表现为多指（趾）的数目不同，或多出指（趾）的长短程度不同。而这些差异既可出现在不同个体身上，也可出现在同一个体的不同部位。 以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。 外显率（penetrance）： The likelihood a given gene will result in disease. 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。 一般用百分率（%）表示。杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显comp

53、lete penetrance.低于100%的外显率，称外显不全或不全外显incomplete penetrance,外显率高的可达7080%，低者仅为2030%。对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传skipped generation现象。视网膜母细胞瘤-AD外显不全 遗传性震颤-AD外显不全不规则显性的原因之一是表现度不一致。 （四）表现度 （expressivity）多指（趾）症A型也是一种常染色体显性遗传病，不同的杂合子（Aa）患者可以表现为多指（趾）的数目不同，或多出指（趾）的长短程度不同。而这些差异既可出现在不同个体身

54、上，也可出现在同一个体的不同部位。表现度（expressivity）是在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。例如：成骨不全I型，多指症。遗传背景：基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。修饰基因（modifier gene）：是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。内外环境因素例如常染色体显性遗传的成骨不全型（MIM 166200），主要症状有多发性骨折、蓝色巩膜、传导性或混合性耳聋。由于表现度的不同，轻症患者只表现出蓝色巩膜；重症患者

55、可表现出早发、频发的骨折，耳聋和牙本质发育不全等症状。在一个家庭中即可看到受累器官的差异及严重程度的不同，称为表现度不一致。表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。 （五）延迟显性 delayed dominance 常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。 多 囊 肾 病 临床特征 许多囊肿 双侧肾肿大 血尿 高血压 腹痛 进行性肾衰竭通常在40岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在20 岁以后才能检查到

56、肾脏特征性囊肿。Huntington Disease进行性神经病变进行性不自主的舞蹈样运动可合并肌强直Huntington舞蹈病 平均发病年龄：35岁 致病基因IT15 基因定位：4p16.3 基因5端有（CAG）三核苷酸重复 正常人934次 患者37100次Huntington舞蹈病 特殊现象：若致病基因从父亲传来，发病年龄小，多在20岁之前发病且病情重。若致病基因从母亲传来，发病年龄大，多在40岁以后前发病且病情轻。（六） 遗 传 印 记Genomic imprinting The phenomenon of parent-of-origin gene expression. The ex

57、pression of a gene depends upon the parent who passed on the gene. 由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象，也称基因组印记（genomic imprinting）或亲代印记（parental imprinting）。会持续存在于个体的一生，但下一代配子形成时旧印记消除，新印记形成。（七） 早现遗传 Anticipation 遗传性脊髓小脑共济失调（AD） 临床症状： 迟发性共济失调，步态蹒跚 双手振颤，不能精细动作 喝水吃饭呛 语言含糊不清，障碍 肌张力增高，腱反射亢进 成年后发病，进行性加重小脑萎缩见家系图早现遗传 Ant

58、icipation A remarkable phenomenon in which a genetic disease appears earlier appearance and with increased from with each succeeding generation.一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为早现遗传。 Anticipation has now been proven to occur in a large number of important genetic disorders, including Hunt

59、ington disease ，myotonic dystrophy and the fragile X syndrome. In molecular terms, anticipation is due to the expansion of a trinucleotide repeat sequence in the DNA. 遗传性脊髓小脑共济失调（AD） 相关基因：SCAs，中国主要以SCA1SCA3亚型为主。 分子基础：三核苷酸动态突变 正常1736copySCA1基因5端（CAG）重复 患者43copy 发病年龄集中在3040岁 存在遗传印记 SCA1由父亲传递时出现发病率高、病情

60、重 SCA5由母亲传递时出现发病率高、病情重(八) 基因多效性 genetic pleiotropy 例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者肝脏病变 基因多效性 genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。 初级效应 次级效应(九) 遗传异质性 Genetic heterogeneity如AR遗传的先天性聋哑，两个患者婚配后子女正常 a similar clinical picture may be produced by different mutations at the s