雄激素与男性性腺功能减退症-黄宇烽课件

1、雄激素与男性性腺功能减退症黄宇烽南京军区南京总医院 雄激素分泌与调控睾酮由睾丸的间质细胞合成与分泌，日产量为6-7mg睾酮的产生受下丘脑垂体-性腺轴调控雄激素的作用途径睾酮通过特异受体直接发挥作用，肌肉、骨、睾丸睾酮通过5alfa-还原酶转变为活性更强的双氢睾酮行使生物效应经芳香化酶的作用转变为雌二醇，通过雌激素受体而发挥作用雄激素的作用刺激红细胞生成氮贮备：维持肌肉代谢和肌肉量骨钙化：增加成骨，抑制破骨抑制自身免疫性风湿病炎症反应刺激肝蛋白质的合成稳定情绪、改善抑郁、激惹和自尊增强认知功能提高性欲维持夜间勃起频率生育功能维持男性性腺功能减退症血清睾酮低于正常男性睾酮水平的下限,则称为男性性腺

2、功能减退症血清总睾酮1012 nmol/l(2.883.46 ng/ml)男性内生睾酮不足及缺乏可以引起很多临床问题，如青春期发育延缓，男性不育症、内分泌性勃起功能障碍，迟发性性腺功能减退症等Nieschlag et al. Human Reproduction Update, 2004, 10: 409419, GnRH缺如或减低 促性腺激素(LH、FSH) 无LH、FSH 睾丸不发育或继发萎缩睾酮合成酶缺陷， 间质细胞不发育或对LH无反应，无睾症，睾丸萎缩 无雄激素受体或其功能缺陷-雄激素不敏感综合症；睾酮代谢异常如5-还原酶缺陷下丘脑垂体前叶睾丸靶细胞睾酮 影响睾酮效应降低的性腺轴系和原

3、因男性性腺功能减退分类 继发性性腺功能减退 （低促性腺激素型性腺功能减低）原发性性腺功能减退（高促性腺激素型性腺功能减低）靶器官抵抗迟发性性腺功能减退视性腺情况给 予GnRH或hCG终生睾酮替代治疗睾酮替代治疗视患者社会性别给予相应措施睾酮替代治疗中老年男性的内分泌变化(MAAS)随年龄增长而升高:黄体生成素 (LH)卵泡刺激素 (FSH)性激素结合球蛋白 (SHBG)双氢睾酮 (DHT)泌乳素随年龄增长保持不变:葡萄糖苷酸雄烷二醇随年龄增长而下降:总睾酮游离睾酮白蛋白结合睾酮脱氢表雄酮 (DHEA)硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS)雌酮 (E1)Feldman et al. J Clin End

4、ocrinol Metab 2002;87:589-59802040608010050-5960-6970-7980-89总睾酮 游离T 年龄( 岁)Harman et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731不同年龄男子睾酮缺乏的百分比迟发性性腺功能减退症（LOH）与年龄增长有关的临床及生化综合征，有相关的临床症状和低于正常男性血清雄激素水平可能会明显改变生活质量，并对多种器官功能产生不良影响Wang C et al. Eur J Endocrinol. 2008 Nov;159(5):507-14中老年男性性腺功能减退的术语过时的术语:男性更年

5、期男性绝经期男性绝雄期当前通用术语:中老年男性(部分) 雄激素缺乏 (PADAM)睾酮缺乏综合征（TDS）迟发性性腺功能减退症1Werner, 1939; 2Featherstone and Hepworth, 1985; 3Vermeulen, 1997; 4Morales et al. 2000; 5Mastrogiacomo et al. 1982; 6Morales and Lunenfeld, 2002 迟发性性腺功能减退的病理生理学下丘脑-垂体-性腺轴缺陷下丘脑的分泌储存受损，造成GnRH的分泌减少和紊乱1 垂体对GnRH应答减少，导致LH脉冲频率增加但不规则，振幅减小1睾酮昼夜节

6、律消失2其他重要的方面男性随着年龄的增长，性激素结合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3。SHBG与睾酮的有力结合导致血浆生物活性睾酮水平明显下降3随年龄下降的血浆睾酮水平似乎是由遗传决定的：雄激素受体基因中短CAG重复长度与迟发性性腺功能减退有关41Veldhuis et al., 2001; 2Bremner et al. 19833Feldman et al. 2002; 4Krithivas et al. 1999Neaves et al. J Clin Endocrinol Metab 1984;55:756-763年龄 (岁)01000500P 0.00120406080 7502

7、50中老年男性间质细胞数量的减少间质细胞数量 (x 106)Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-12818765408.0012.0016.0020.0024.0004.0008.00青年男性老年男性*时间* p0.05; * p0.01 (青年 vs. 老年)中老年男性血清睾酮昼夜节律消失总睾酮 (ng/ml)Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53%50岁以上中国男性迟发性性腺功能减退的症状中老年男性血清睾酮水平和相关功能横断面研究，有64例住在疗养所的孱弱老年男性（平均年龄85岁

8、；年龄范围63-100岁）内源性睾酮显示与日常生活活动的依赖性有关联：灵活性 (p=0.055)进食 (p=0.007)如厕 (p=0.158)移动(p=0.007)日常生活依赖性指数 (p=0.03)孱弱男性中，睾酮水平低与依赖性强有明显关联Breuer et al. Maturitas 2001;39:147-159迟发性性腺功能减退（LOH）和肥胖中老年男性肥胖现象增多，并有以下特征:1身体脂肪量和百分比增加体重指数增加(kg/m2)腰围增加腰臀比增加中老年男性肥胖与心血管疾病和整体死亡率的增加有关2在中老年男性中，内脏（腹部内）脂肪的蓄积与性腺功能减退相关1,3,4 在中老年男性中，睾

9、酮水平低与瘦素水平增加有关，这会促使肥胖的发生5 血清睾酮水平低是男性内脏肥胖的一项独立预测因子4,61Couillard et al. 2000; 2Baik et al. 2000; 3Katznelson et al. 1998; 4Tsai et al. 2000; 5Van den Saffele et al. 1999; 6Khaw and Barrett-Connor, 1992中老年男性内脏肥胖增加217例白种男性 (17-64 岁)随着年龄的增长，男性体重指数、脂肪量皮下脂肪和腹部内脏脂肪增加脂肪最先在腹部蓄积脂肪量与DHEA水平(p0.05),DHT水平(p0.0005)和

10、睾酮水平(p0.0005)下降明显相关Couillard et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1026-103130252015100400300200100020015010050019 and20-2930-3940-4950 andbelowaboveFat Mass (kg)Subcutaneous()Visceral(cm)Age(years)P0.0001 作为有此趋势P0.0001 作为有此趋势P0.0001 作为有此趋势脂肪量皮下脂肪内脏脂肪Tsai et al. Int J Obesity 2000;24:485-4911.201.0

11、0.80.60.40.2000 7.5年中腹部内部脂肪变化 (cm2)-150.00-100.00-50.00.0050.00100.00150.00200.00血清睾酮水平预测了将来的内脏肥胖情况基线总睾酮对数值 (nmol/l)P=0.006Katznelson et al. Am J Rntgenol 1998;170:423-427特征 性腺功能减退男性 性腺功能正常男性 p值(N=26) (N=17)经皮褶厚度测量身体脂肪32 5 26 5 0.0004经阻抗测量身体脂肪25 6 19 6 0.001定量 CT:皮下脂肪 (cm2) 270 101 202 111 0.046肌肉脂肪

12、 (cm2) 6 3 2 1 0.001腹部内部脂肪 (cm2)198 89 155 81 n.s.内脏脂肪 (cm2) 191 87 152 81 n.s.总脂肪面积 (cm2) 474 173 359 156 0.03中老年男性肥胖和性腺功能减退相关迟发性性腺功能减退的主要症状性欲减退、阴茎勃起的次数和质量下降（夜间明显）情绪变化、抑郁和激惹状态、疲倦、智力和空间技巧活动降低睡眠障碍瘦体量降低，肌力和肌肉量减少内脏脂肪增加毛发、皮肤变化骨密度下降，易骨折记忆力减退、注意力不集中潮热、易汗LOH (PADAM)的诊断如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0 nmol /

13、l, 可以考虑使用睾酮补充治疗 ( Testosterone Supplement Therapy, TST )或者是：使用男性更年期评价表进行自我评价, 然后进行诊断性TST, 即: 3T试验诊断性的睾酮补充治疗3T试验 诊断性的睾酮补充治疗睾酮治疗前睾酮治疗期间 ( 4周后 )睾酮治疗后 ( 3月后 )治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用中老年男子雄激素缺乏（ADAM）调查表Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM)是否有性欲减退 ?是否有体能下降 ?是否有体力

14、和（或）耐力下降 ?是否有身高降低 ?是否有生活乐趣降低 ?是否有忧伤和（或）脾气不好 ?是否有勃起不坚 ?体育运动能力最近是否有下降 ?餐后是否爱打瞌睡 ?最近的工作表现是否不佳 ?评价: 对每个问题回答 “是” 或 “否” ，问题1或问题7或任何3个其他问题回答 “是”即定为阳性答卷 有效性检验: ADAM 调查表的敏感度为 88% ，特异度为 60% 老年男子症状问卷(AMS)Aging Male Symptoms (AMS)-Questionaire下列哪些症状已经发生在您的身上？请将您的答案标示在相应栏位中。如果您并没有下列所描述的症状，请将答案标示在“无症状”的栏位中。症状无症状

15、轻微 中度 严重 非常严重1 2 3 4 51. 感到总体健康状况下降(总体健康状况，主观感受) 2. 关节痛与肌肉痛 (腰痛、关节痛征，四肢痛、全背痛) 3. 多汗非预期的或突然的阵汗，非劳力性潮热 4. 睡眠障碍(入睡困难、睡眠过程障碍、早醒和感觉疲劳、睡眠不好，失眠) 5. 需要增加睡眠时间，常常感到疲劳 6. 烦躁易怒爱发脾气、为小事生气、情绪化 7. 神经质(内心压力、焦虑、烦躁不安) 8. 焦虑不安感到惊恐 9. 体力极差，缺乏活力表现总体下降、活动减少、对休闲活动缺乏兴趣、感到做事少和收获少、感到必须强迫自己参加一些活动 10. 肌肉力量減少感到无力 11. 情绪忧郁情绪低落、忧

16、伤、几乎落泪、缺乏动力、情绪波动、感到做什么事都没有意思 12. 感到个人已走了下坡路 13. 感觉到精疲力竭，人生已到了最低点 14. 胡须生长减少 15. 性活动的能力及频率減少 16. 晨间勃起次数減少 17. 性欲减退性活动失去愉悦感，缺乏性交欲望 除了上述的症状之外，您是否还有其他的症状？如果有，请描述： 是 否测量的症状项目一直如此(3分)经常(2分)有时(1分)没有(0分)总分性方面的问题我对性失去兴趣我对性感的事物无动于衷我不再有晨间勃起我的性交不再成功我在性交时不能勃起精神心理症状我健忘我注意力难以集中我会无缘无故地恐慌我易怒烦躁体能问题我对以前喜欢做的事情失去兴趣我感到全身

17、乏力我难以入睡我没有食欲我骨骼和关节疼痛血管舒缩症状我有潮热我出汗过多我心悸*伊斯坦布尔Bosphorus心理科使用，并得到中国中老年男子健康研究会（CHISAM)的认可LOH(PADAM)自我评估表“体能症状积分”+“血管舒缩症状积分”5 分，提示有 PADAM或“精神心理症状积分”4 分，提示有 PADAM 或“性功能症状积分”8 分，提示有 PADAM鉴别诊断详细病史、体检和体格检查，排除其它疾病，尤其注意与精神科病人鉴别睾酮补充治疗(TST)通过外源性补充睾酮, 使其达到正常生理浓度, 从而消除由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状。 （Testosterone Supplemen

18、tation Therapy）雄激素临床应用与前列腺疾病雄激素使用的益处雄激素使用的益处 ：改善勃起功能增加骨密度和瘦体量血糖平衡、胰岛素抵抗和身体结构（改善II型糖尿病症状）改善认知功能情绪和精神状态（抑郁症）雄激素使用的风险（不良反应与安全性）：前列腺影响(BPH、PC）?脂质代谢与心血管系统影响?血球压积增加偶见病人出现足部水肿睡眠呼吸暂停综合征病人症状加重有增加血管栓塞的趋势 资料来源发表年份例数 结果*Romanelli19776不增大Franchi197834不增大Klepsch19828有一例中度增大 Kretser198321不增大Grcic198451不增大Gooren199

19、433不增大总例数153雄激素(安特尔治疗)并不导致前列腺增大* 检查方法：直肠指检雄激素与良性前列腺增生症（BPH）Andriol与前列腺2000年后发表的一些文章雄激素与良性前列腺增生症（BPH）作者/年用药周期/例数剂量PSA其他参数Kalinchenko/20038 周/n=12080-120mg/d4ng/ml无变化Wittert/200312 月/n=7680 mg bid无变化IPSS: 无变化Park/20033 月/n=3980 mg bid无变化无变化Bebb/200012 月/n=4080 mg tid无变化无变化Pechersky/20026 月/n=20780-120

20、mg/d降低LH抑制组IPSS降低血PSA无明显升高无前列腺癌病例发生治疗组：BPH+十一酸睾酮对照组A：BPH+益肾灵对照组B：无BPH+十一酸睾酮彭玉声 等. 实用医学杂志, 2006, 22:1932在年龄匹配的睾丸功能正常男子的双盲、安慰剂对照试验中(TU 80 mg/d, 8个月），前列腺体积增幅12%，但排尿无改变，血清PSA 略有上升1.28 至1.30 g/L，无显著性差异安特尔十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月对前列腺的影响* p0.01 vs 治疗前*151722190102030安特尔安慰剂2402204203200100200300400500安特尔安慰剂Hol

21、mng et al. Prostate 1993;23:99-106雄激素对前列腺的症状缓解明显尿流量峰值 ( ml/sec)尿量 (ml)血清和前列腺组织内睾酮水平的相关性75例前列腺癌患者和51例BPH患者前列腺癌患者组织内双氢睾酮水平显著高于BPH患者 (8.9 ng/dL versus 6.4 ng/dL,)前列腺癌患者组织内睾酮水平高于BPH患者 (4.6 ng/dL versus 3.4 ng/dL)两组血清睾酮水平无差别两组患者组织内和血清睾酮及双氢睾酮无相关性前列腺组织内睾酮水平可能存在阈值，达到饱和浓度后，血清睾酮浓度升高也不会提高前列腺组织内睾酮水平Heracek J, e

22、t al. Steroids 2007;72:37580.睾酮160毫克/天治疗老年性腺功能减退男性6个月前后组织睾酮浓度Leonard et al.JAMA.2006;296:2351-2361 小结：雄激素补充治疗与良性前列腺增生无关前列腺体积、IPSS前列腺特异抗原(PSA)前列腺组织睾酮含量最大尿流量、尿量治疗前后无统计学差异雄激素与前列腺癌1、内源性T与前列腺癌的关系？雄激素致前列腺癌假说雄激素与前列腺癌无关Morgentalere A. Uropean Urology 2 0 0 6; 50: 935939 抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆转病情 1941年提出。阻断

23、雄激素治疗 手术去势药物剥夺雄激素Charles Brenton HugginsNobel Prize in Medicine, 1966T and pCAfuel for a fire and food for a hungry tumor.雄激素与前列腺癌T 摄入Huggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941;1:293 7 共有3例男性患者接受丙酸睾酮注射治疗只有2例能提供结果其中1例治疗前已去势治疗且在治疗前后ACP波动范围大再无其他临床资料提供 结论：雄激素促进前列腺癌的生长雄激素与前列腺癌前列腺癌的发病率与血清睾酮浓度曲线的背离 前列腺癌与年龄年龄 45 50 55 60 65 70 75 8